血液处理用中空纤维膜、血液净化器及其制造方法
【专利摘要】本发明涉及血液处理用中空纤维膜、血液净化器及其制造方法，其课题在于，得到在高温保存等的严酷环境下能够保持抗氧化能力、且由是否存在脂溶性维生素导致的性能变化少的血液处理用中空纤维膜。其解决手段是一种血液处理用中空纤维膜，其包含下述A～D，该血液处理用中空纤维膜的表面以膜面积换算含有10mg/m2以上且300mg/m2以下的范围的脂溶性维生素，前述血液处理用中空纤维膜表面的脂溶性维生素的含量为血液处理用中空纤维膜整体的脂溶性维生素含量的50质量%以上，A：聚醚砜系树脂、B：亲水性高分子、C：脂溶性维生素、D：碳原子数4以下的酮和/或醇。
【专利说明】血液处理用中空纤维膜、血液净化器及其制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及血液处理用中空纤维膜，尤其是涉及聚醚砜系血液处理用中空纤维膜、具备该血液处理用中空纤维膜的血液净化器、以及该血液净化器的制造方法。
【背景技术】
[0002]—直以来，在肾衰竭治疗等的血液净化疗法中，为了去除血液中的尿毒素、废产物，广泛使用血液透析器、血液过滤器或血液透析过滤器等各种中空纤维膜型的血液净化器，所述血液净化器具备使用了纤维素、纤维素二醋酸酯、纤维素三醋酸酯、聚砜、聚醚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈等高分子的血液处理用中空纤维膜作为分离材料。
[0003]这些中空纤维膜型的血液净化器在体外循环血液量的降低、血中的尿毒物质去除效率的高低、进而组件生产时的高生产率等方面是优异的。它们逐渐被改良，尤其是具备固定有脂溶性维生素的中空纤维膜的血液净化器备受瞩目，所述脂溶性维生素减轻对长期的血液相容性造成影响的氧化应激。
[0004]若以血液透析为例来进行说明，则对于长期透析患者而言，可观察到透析淀粉样变性(amyloidosis)、动脉硬化性疾病、恶性肿瘤、贫血等症状，作为其原因之一，可列举出氧化应激的亢进。
[0005]前述氧化应激是指“生物体内的氧化反应与抗氧化反应的平衡失衡，生物体内的氧化反应占优势的状态”。
[0006]已知，对于透析患者而言，由通过血液与透析膜的接触而被活化的白细胞生成自由基、由单核细胞/巨噬细胞诱导炎性细胞因子，但是会引起血液中、红细胞膜中存在的作为抗氧化性物质之一的维生素E的浓度降低。即，透析患者处于受到强的氧化应激的状态，已指出:通过抑制该情况，改善患者的Q0L(Quality of Life,生活质量)、预后的可能性高。
[0007]关于减轻透析患者所受到的氧化应激的方法，以往提出了各种技术。
[0008]作为其中之一，提出了使用具有抗氧化能力的血液透析膜(血液透析器)的血液透析方法，报告有多个临床例子。
[0009]作为前述血液透析膜的主要原材料，从作为树脂的通用性、耐热/耐辐射特性、生物体相容性等原因出发，近年来聚砜系高分子等疏水性合成高分子成为主流。
[0010]另一方面，由于血液透析膜的血液接触面的疏水性过强时会发生血液凝固，通常使用通过其与亲水性高分子的聚合物共混物、亲水性高分子而实施了表面改性的血液透析膜(例如，参照专利文献I和2。)。进而，提出了通过向这种血液透析膜的内表面、膜整体进行亲水化而成的疏水性高分子膜固定脂溶性维生素，从而兼具高血液相容性和抗氧化性的中空纤维膜(例如,参照专利文献3?5。)。
[0011]近年来，血液净化疗法在全世界范围内逐渐推广，不仅在目前主要的使用现场即日本、欧美国家使用，而且在中国、印度、俄罗斯、中东国家、中南美国家、东南亚等各种地区也逐渐开始使用。这种在各种各样的国家中使用的血液净化器作为医疗器械的管理状态也多种多样，目前仅能保证作为通常的保存形态而被认知的常温常湿环境下的3年的保存稳定性是不充分的。例如存在如下可能性:容纳有血液净化器的货物集装箱在集装箱堆场中承受直射日光时，内部温度上升到60°C乃至更高，或者，由于在美国等大面积国土内的长时间的卡车运输、在热带(赤道)航行的船舶运输等，从而经长时间暴露在常温以上的高温环境下。
[0012]上述那样的固定有脂溶性维生素的中空纤维膜暴露于这种严酷环境下时，有可能产生各种特性的劣化、尤其是抗氧化性能的劣化。
[0013]作为上述那样的固定有脂溶性维生素的中空纤维膜的制造方法，提出了以下各种方法:在中空纤维的纺丝时向纺丝原液中添加脂溶性维生素，使中空纤维膜整体含有脂溶性维生素的方法；向中空内液中添加脂溶性维生素和表面活性剂，使中空纤维膜内表面含有脂溶性维生素的方法(例如，参照专利文献2、6);组装中空纤维膜型血液净化器后，将包含脂溶性维生素和脂溶性维生素的溶剂的脂溶性维生素溶液流入到中空纤维膜的中空部，从而使脂溶性维生素附着于中空纤维膜的内表面的方法(涂覆法)(例如，参照专利文献7。)等。其中，前述涂覆法从能够利用现有设备、产品线(product line-up)实现具有各种透过性能的、固定有脂溶性维生素的中空纤维膜的生产方面来看是优异的。
[0014]现有技术文献
[0015]专利文献
[0016]专利文献1:日本特开平6-238139号公报
[0017]专利文献2:国际公开第98/52683号
[0018]专利文献3:日本特开平9-66225号公报
[0019]专利文献4:日本特开平10-244000号公报
[0020]专利文献5:日本特开平11-347117号公报
[0021]专利文献6:日本特许第4038583号说明书
[0022]专利文献7:日本特开2006-296931号公报
【发明内容】
[0023]发明要解决的问题
[0024]然而，在基于上述涂覆法的中空纤维膜的制造方法中，具有以下问题:向基质中空纤维膜固定脂溶性维生素的过程中发生大的性能降低(例如透过性能的降低)、且其性能降低比率的变动大。
[0025]因此，存在如下问题:为了获得具有均匀的透过性能的产品，需要将检查工序中的多个性能规格偏离品作为产品损耗而排除，工业生产上的收率(生产率)变低。为了抑制最终产品的性能偏差，抑制脂溶性维生素的固定化过程中产生的性能降低是有效的，但其手段尚属未知。
[0026]因而，本发明鉴于上述现有技术的问题点，其课题在于，提供尤其是在高温保存等的严酷环境下保持抗氧化能力、且由脂溶性维生素的固定化导致的性能变化少、工业生产时的产品的品质管理容易的血液处理用中空纤维膜、具备该血液处理用中空纤维膜的血液净化器、及该血液净化器的制造方法。
[0027]用于解决问题的方案
[0028]本发明人等为了解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现:通过在含有疏水性高分子、亲水性高分子以及脂溶性维生素的血液处理用中空纤维型膜中，使用聚醚砜系树脂作为疏水性高分子，且进一步含有碳原子数4以下的酮和/或醇，会解决上述课题，从而完成了本发明。
[0029]SP，本发明如下所示。
[0030]〔I〕一种血液处理用中空纤维膜,其包含下述A?D,
[0031]该血液处理用中空纤维膜的表面以膜面积换算含有10mg/m2以上且300mg/m2以下的范围的脂溶性维生素，
[0032]前述血液处理用中空纤维膜表面的脂溶性维生素的含量为血液处理用中空纤维膜整体的脂溶性维生素含量的50质量％以上，
[0033]A:聚醚砜系树脂、
[0034]B:亲水性高分子、
[0035]C:脂溶性维生素、
[0036]D:碳原子数4以下的酮和/或醇。
[0037]〔 2〕根据前述〔I〕所述的血液处理用中空纤维膜，其中，Ig血液处理用中空纤维膜中包含的前述D:碳原子数4以下的酮和/或醇的存在量为2?3000 μ g0
[0038]〔3〕根据前述〔I〕或〔2〕所述的血液处理用中空纤维膜，其中，存在于前述血液处理用中空纤维膜的内表面的亲水性高分子的质量相对于前述聚醚砜系树脂与前述亲水性高分子的总质量为25?34质量％。
[0039]〔4〕根据前述〔I〕?〔3〕中任一项所述的血液处理用中空纤维膜，其中，前述脂溶性维生素为维生素E。
[0040]〔5〕一种血液净化器，其具备:
[0041]前述〔I〕?〔4〕中任一项所述的血液处理用中空纤维膜、以及
[0042]将该血液处理用中空纤维膜容纳在内部的筒状容器。
[0043]〔6〕一种血液净化器的制造方法，该血液净化器包含由下述A?D构成的血液处理用中空纤维膜，
[0044]A:聚醚砜系树脂、
[0045]B:亲水性高分子、
[0046]C:脂溶性维生素、
[0047]D:碳原子数4以下的酮和/或醇，
[0048]所述血液净化器的制造方法具备如下工序:
[0049]将包含前述A、B的血液处理用中空纤维膜容纳在筒状容器中组装血液净化器的
工序；
[0050]向前述血液处理用中空纤维膜的内侧通入含有前述C:脂溶性维生素的有机溶剂溶液，其后，去除该有机溶剂，将前述C:脂溶性维生素固定化的工序；以及
[0051]使前述血液处理用中空纤维膜含有前述D:碳原子数4以下的酮和/或醇的工序。
[0052]〔7〕一种血液净化器，其是通过前述〔6〕所述的制造方法而制造的。
[0053]发明的效果
[0054]根据本发明，可以得到在高温保存等的严酷环境下能够保持抗氧化能力、且由是否存在脂溶性维生素导致的性能变化少的血液处理用中空纤维膜、以及具备该血液处理用中空纤维膜的血液净化器。
【具体实施方式】
[0055]以下，针对用于实施本发明的方式(以下称为“本实施方式”)进行详细说明。本发明不限定于以下的记载，可在其要旨的范围内进行各种变形来实施。
[0056]〔血液处理用中空纤维膜〕
[0057]本实施方式的血液处理用中空纤维型膜(以下，有时简称为中空纤维膜。)包含下述A~D,
[0058]该血液处理用中空纤维型膜的表面以膜面积换算含有10mg/m2以上且300mg/m2以下的范围的脂溶性维生素，
[0059]前述血液处理用中空纤维质膜表面的脂溶性维生素的含量为血液处理用中空纤维膜整体的脂溶性维生素含量的50质量％以上，
[0060]A:聚醚砜系树脂、
[0061]B:亲水性高分子、
[0062]C:脂溶性维生素、
[0063]D:碳原子数4以下的酮和/或醇。
[0064]本实施方式的血液处理用中空纤维膜为血液透析器、血液过滤透析器、血液过滤器、持续式血液过滤(透析)器、血浆分离器、血浆成分分离器、腹水过滤器、腹水浓缩器、人工肺等中使用的中空纤维膜，具有适合各用途的孔径。
[0065]考虑到患者所承受的氧化应激会因体外循环治疗的反复、长期化而累积，在高频率且长期实施的血液透析或血液过滤透析中，具备本实施方式的血液处理用中空纤维膜的血液净化器是适合的。
[0066]需要说明的是，以下的说明均是假设如血液透析器那样地在中空纤维膜的内腔部流通血液的情况而记载的，但本实施方式不限定于以下记载，关于不在中空纤维膜的内腔部流通血液的情况、即在中空纤维膜的外侧流通血液的情况，可反向阅读中空纤维膜的内外。
[0067](A:聚醚砜系树脂)
[0068]本实施方式的中空纤维膜中，作为用于形成该中空纤维膜的疏水性高分子，使用聚醚砜系树脂(以下，有时记为PES。)。
[0069]作为PES，可列举出以下通式(I)所示的聚合物。
[0070]
【权利要求】
1.一种血液处理用中空纤维膜,其包含下述A?D, 该血液处理用中空纤维膜的表面以膜面积换算含有10mg/m2以上且300mg/m2以下的范围的脂溶性维生素， 所述血液处理用中空纤维膜表面的脂溶性维生素的含量为血液处理用中空纤维膜整体的脂溶性维生素含量的50质量％以上， A:聚酿讽系树脂、 B:亲水性高分子、 C:脂溶性维生素、 D:碳原子数4以下的酮和/或醇。
2.根据权利要求1所述的血液处理用中空纤维膜，其中，Ig血液处理用中空纤维膜中包含的所述D:碳原子数4以下的酮和/或醇的存在量为2?3000 μ g0
3.根据权利要求1或2所述的血液处理用中空纤维膜，其中，存在于所述血液处理用中空纤维膜的内表面的亲水性高分子的质量相对于所述聚醚砜系树脂与所述亲水性高分子的总质量为25?34质量％。
4.根据权利要求1?3中任一项所述的血液处理用中空纤维膜，其中，所述脂溶性维生素为维生素E。
5.—种血液净化器,其具备: 权利要求1?4中任一项所述的血液处理用中空纤维膜、以及 将该血液处理用中空纤维膜容纳在内部的筒状容器。
6.—种血液净化器的制造方法，该血液净化器包含由下述A?D构成的血液处理用中空纤维膜， A:聚酿讽系树脂、 B:亲水性高分子、 C:脂溶性维生素、 D:碳原子数4以下的酮和/或醇， 所述血液净化器的制造方法具备如下工序: 将包含所述A、B的血液处理用中空纤维膜容纳在筒状容器中组装血液净化器的工序；向所述血液处理用中空纤维膜的内侧通入含有所述C:脂溶性维生素的有机溶剂溶液，其后，去除该有机溶剂，将所述C:脂溶性维生素固定化的工序；以及 使所述血液处理用中空纤维膜含有所述D:碳原子数4以下的酮和/或醇的工序。
7.一种血液净化器，其是通过权利要求6所述的制造方法而制造的。
【文档编号】B01D71/68GK104001427SQ201410058840
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年2月20日 优先权日:2013年2月27日
【发明者】鸟田美和子, 川上淳也 申请人:旭化成医疗株式会社