用于制备微粒和纳米粒的方法和设备的利记博彩app

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用于制备微粒和纳米粒的方法和设备本发明涉及水溶性和水不溶性物质微粒或纳米粒的制备方法，其通过微射流反应器中受控的沉淀、共沉淀和自组织过程制备，其中将含有至少一种靶分子的溶剂和非溶剂在微射流反应器中以具有确定的压力和流速的相互射流混合，其中进行非常快速的沉淀、共沉淀或化学反应，在此过程中产生微粒或纳米粒。本发明还涉及用于制备水溶性和水不溶性物质的微粒或纳米粒的设备，所述的设备具有至少两个喷嘴，每个喷嘴具有专属的泵和输送管线，在每种情形下用于将液体介质射入被反应器壳包围的反应室中至共有的碰撞点，其中反应器壳上设有第一开口，可由此导入气体以维持反应室内特别是在两种液体射流的碰撞点的气体环境或者用于冷却所产生的产物，还设有另一个开口用以将所产生的产物和过量气体从反应器壳中除去。在许多工业部门中，特别是在医疗和药物领域，常常需要将大颗粒微米化或纳米化。特别是在药物领域，这些方法越来越经常地被用于提高活性成分的生物利用度，或者将 一种或多种活性成分靶向递送到作用位点。术语生物利用度是指活性成分在给药后能提供给靶组织的程度。已知许多因素会影响生物利用度，例如物质在水中的溶解度、其释放速率或粒度。因此，在水难溶的物质的情况下，借助微米化或纳米化通过提高溶解度或释放速率来改善生物利用度。提高生物利用度的另一种可能性是所谓的“药物靶向”或“药物递送”，它们是基于根据粒度使颗粒分布在靶组织，或者通过将颗粒构造为具有合适的表面改性使它们能实现靶向吸收或作用的位点。此类微粒和纳米粒的制备方法在各种专利申请和专利中有记载，例如US5，833，891A、US 5，534，270A、US 6，862，890B、US 6，177，103B、DE 102005053862AU US5，833，891A、US 5，534，270A、US6, 862，890B、US 6，177，103B、DE 102005017777A1 和 DE102005053 862 Al。WO 02/60275A1中描述了制备纳米粒的方法，其中使两种不可溶混的液体荷电来实现包封。在该情形中，没有排除使用毒性物质，这会导致产品质量受到相当大的影响。此夕卜，使用该方法不能控制粒径。US 2009/0214655A1也描述了使用两种不可溶混的液体，尽管其为了制备纳米粒使用了微反应器，但仅描述了乳液的制备。此外，纳米粒在充有液体的空间内制备，其中仍然不可能控制粒度或颗粒性质。而且，由于反应在微通道中进行的事实，该设备容易被堵塞。然而，已知的制备纳米粒的技术具有许多缺点。所谓“自上而下”的技术，大多数涉及机械破碎方法，例如干式或湿式研磨，其具有微生物污染、磨球磨损污染或活性成分降解的风险，特别是由于需要非常长的研磨时间将活性成分微化。此外，在干式磨的情况下，即使经过了非常长的研磨时间，也仅可获得约100微米的最小粒度。存在一系列所谓的“自下而上”的方法用于制备纳米粒，例如盐析、乳化、溶剂蒸发或超临界流体的喷雾汽化。
不论是遵照这些方法中的哪一种来制备药物纳米颗粒，在每种情况下总是会获得相比于大小超过I μ m的颗粒增加的表面积。表面积和表面相互作用的增加可积极影响释放速率，使得有可能控制药物的药物动力学性质。但是，这些方法大多数受到以下限制要求高能量投入；低成效；“规模放大”的问题(从实验室实验到工业生产的过渡)；粒度和颗粒性质难以控制；必需使用相对有毒性的有机溶剂，或者方法本身难以实施。这些因素限制了这些方法用于商业化生产纳米粒的应用。对于这些不同的方法，在US 5，118，529A中描述了纳米沉淀或溶剂交换法。这种相对简单的方法包括借助溶剂/非溶剂沉淀以一步形成纳米粒。理想的是，聚合物和活性成分溶解于相同的溶剂中，以便接着在与非溶剂(通常为水)接触时沉淀为纳米粒。·纳米粒的快速形成是由Maragoni效应引起的，该效应是溶剂与非溶剂碰撞点的涡旋和溶剂在非溶剂中的扩散的结果。在使用不同聚合物的情况下,沉淀导致产生量级为100至300nm的纳米粒,并具有相对窄的粒度分布。表面改性剂并非在所有情况中都需要。通常情况下，仅使用非毒性的溶剂作为溶剂。所述的现有技术，特别是在制药工业中，公开了需要新方法来避免与上述常规方法相关的所有缺点。DE 102009008478A1描述了一种方法，其中溶剂/抗溶剂-沉淀在表面活性分子存在下通过原位喷雾干燥而进行，其中使用了根据EP 1165224B1的微射流反应器类型。这样的微射流反应器具有至少两个喷嘴，每个喷嘴具有专属的泵和输送管线，在每种情形下用于将液体介质射入被反应器壳包围的反应室中至共有的碰撞点，反应器壳上设有第一开口，由此可导入气体、蒸发液体、冷却液体或冷却气体以维持反应器内部特别是在液体射流的碰撞点的气体环境或者用于冷却所产生的产物，还设有另一个开口用以将所产生的产物和过量气体从反应器壳中除去。还将气体、蒸发液体或冷却气体经开口导入反应室，以维持反应器内部特别是在液体射流的碰撞点的气体环境或者用于冷却所产生的产物，通过对气体入口侧施加的超压或对产物和气体出口侧施加的负压，将所产生的产物和过量气体经开口从反应器壳中除去。在DE 10 2009 008 478 Al中，活性成分和表面活性分子一起溶解于与水可溶混的有机相。该有机溶液和作为非溶剂的水借助两个泵分别通过以恒定流速和压力泵送流过专用的不锈钢毛细管(被称为“微射流反应器”)并在微反应器中以“冲击的射流”互相碰撞。在反应器内，溶剂和非溶剂快速混合，其中活性成分以纳米颗粒析出，并且如此产生的纳米粒混悬液用高度加热的压缩空气或惰性气体从微射流反应器中排出。在此，用气体蒸发有机溶剂和水，其中在两种液体相被蒸发后活性成分纳米粒用表面改性分子包覆。在该过程结束时，纳米颗粒呈粉末形式。因此，DE 10 2009 008 478 Al的要素是与表面改性剂一起采用加热的空气或惰性气体，使得活性成分沉淀期间，溶剂和非溶剂蒸发而表面改性剂包裹纳米粒，从而防止颗粒的进一步聚集和奥斯特瓦尔德(Oswald)生长。尽管用DE 10 2009 008 478 Al中描述的方法可以有效控制粒度，但是必须使用表面改性剂对该技术用于不同微粒或纳米粒的生产策略构成了约束。
因此，本发明的目的是提供一种根据前序部分的方法，其中可以有目的地地控制所得微粒或纳米粒的粒度。在此所述微粒或纳米粒应具有窄的粒度分布，以及使得可能制备用于药物递送和药物靶向的表面改性的配制剂。根据本发明，该目的通过如下实现，通过溶剂与非溶剂碰撞时的温度、溶剂与非溶剂的流速和/或气体的量来控制粒度，其中在较低温度、较高溶剂和非溶剂流速和/或完全不存在气体时得到较小的粒度。在此，可能的是，粒度既可单独通过温度、单独通过流速或单独通过气体量或通过这两个参数的任意组合来控制。在本发明范围内的是靶分子选自生物可利用物质、成像物质、化妆品物质、染料、颜料、食品、食品添加剂、营养补充剂、杀生物剂、杀虫剂、杀真菌剂、农药、除草剂、可药用物质，特别是人用药物或兽用药物。
本发明的改进方案在于非溶剂包含至少一种辅助添加剂。但是非溶剂也可仅由水组成。与此相关的，已被证明有利的是靶分子与辅助添加剂的重量比为至少1:100。在本发明的一个优选实施方式中设计为，将溶剂和非溶剂随后从所得混悬液中蒸发掉。在本发明范围内还包括用于制备水溶性和水不溶性物质的微粒或纳米粒的设备，所述的设备设有至少两个喷嘴，每个喷嘴设有专属的泵和输送管线，在每种情形下用于将液体介质射入被反应器壳包围的反应室中至共有的碰撞点，其中反应器壳上设有第一开口，由此可导入气体以维持反应器内特别是在液体射流的碰撞点的气体环境或者用于冷却所产生的产物，还设有另一个开口用以将所产生的产物和过量气体从反应器壳中除去，其中设有用于控制反应室内液体温度、液体流速的机构和/或用于控制气体量的机构。在本发明范围内，令人惊讶地证明了通过液体发生碰撞时的温度可决定性地有目的地控制粒度。减小的粒度通过较低的温度获得。减小的粒度还可通过将反应室内的气体量减少，直至反应室内完全不存在气体，来获得。本发明还基于如下令人惊讶的发现，随空气量的增加可如此影响正形成的扩散层之间的相互作用，使得可在许多应用情况下最终产生较大的纳米粒，并相应地可在某些情况下导致不希望的晶体生长。相反，令人惊讶地发现，完全不含空气或惰性气体导致较小颗粒的形成。对于不使用气流的情况，只要液体流到达因液体流以冲击射流碰撞形成的液体盘的外缘时，颗粒的快速沉淀就明显结束。这可能会导致颗粒生长的提前终止以及导致具有均匀粒度分布的较小颗粒。气流和用于蒸发溶剂的加热情况对粒径的影响可暂且解释如下在较低温度下，溶解度减小并且亚稳态区这样变窄，使得如果将溶剂注入抗溶剂中，就可容易地出现过饱和。成核过程是失去自由能并释热的过程，由此,低温有利于高成核速率。较低温度会抑制颗粒生长。因此，由于在低温下的高成核速率和慢生长速率，因此形成较小的颗粒。粒度和聚集程度也随温度增加而增加的发现可由如下情形推导出来，即随温度升高，物质或辅料接近其玻璃化转变温度。
粒度还可以通过溶剂和非溶剂的流速来控制；其中在高流速时获得小颗粒，而低流速时获得大颗粒。术语“沉淀反应器”或“微射流反应器”包括EP I 165 224 BI和DE 10 2009 008478 Al中描述的所有几何形状。关于这点，重要的是要提及，如由EP I 165 224 BI已知的无空气地操作的“微射流反应器”，对于所述的目的而言，不可能通过传统的微反应器代替，因为用传统微反应器的混合，例如设计为T-混合器，由于这些反应器有规律地在层流范围内操作，会导致实质上更长的混合时间。为了实施本发明的方法，还可将微射流反应器设计为使得液体射流以偏离180°的角度碰撞，或者射流在共有的冲击表面混合。但是，在这些情形中，可得到的粒度增大。此外还发现，微射流反应器是唯一可在充气室中自由进行沉淀反应或其它类型反应的反应器类型。这使得可能通过改变工艺参数例如温度、压力或流速来确定粒度。由于 反应在自由空间中发生的事实，不可能的是产物或副产物堵塞反应器，并因此使整个系统停滞。根据本发明，纳米粒或微粒配制剂还可用于制备药物靶向或药物递送系统。为此，必须使用合适的辅助添加剂将水溶性物质配制成纳米和微米颗粒系统。但是，在以往的方法中，只可能配制水不溶性活性成分，其制备完全是基于在使用加热的惰性气体或空气的情况下，由于这种颗粒在高温下的溶解度差而沉淀。在本发明的试验装置中，优选在操作周期中不使用气流，相比之下，还可能的是，制备水溶性分子的纳米粒，在降低用作非溶剂的液体的温度、微射流反应器的温度和/或含所述物质的溶剂的温度的同时，使得所讨论物质在溶剂/非溶剂混合物中的溶解度同样低至足以让所述物质作为纳米粒沉淀出来，然后，可在使用第二微射流反应器的情况下，可用合适的辅料将纳米粒沉淀包覆，所述第二微射流反应器在两步法中与第一微射流反应器直接耦合。可用辅助添加剂或生物活性物质通过吸收或整合的方式将产生的纳米粒对表面进行涂覆，例如配制为粘膜粘附性或抗胃液的。沉淀过程中产生的颗粒优选可在于第二级联微射流反应器中沉淀后立即(例如在O. I至5s内)，或者稍后进行机械处理。这种机械处理可通过超声、使分散体在压力压迫下通过喷嘴、或通过剧烈搅拌，例如用Ultra-Turrax或作为冲击射流(互相射流)，通过一次或多次处理来进行。通过这种方式，颗粒能以连续过程被稳定化。还可能的是用本发明的方法制备磁性颗粒。此外，同样可能的是，通过自组织过程将高水溶性的物质以纳米粒沉淀出来，其方式是，在微射流反应器中发生反应的例如中和或盐析反应后得到的不溶性衍生物被沉淀出来。通过例如与一种或多种辅助添加剂反应，可将活性靶分子沉淀出来，从而产生不溶于溶剂/非溶剂混合物的颗粒。同样有可能，将活性靶分子与两种或更多种辅助添加剂的不溶性反应产物共沉淀。无加热气体提供的另外的优点是还可以配制敏感分子，而不会破坏它们的生物活性，所述敏感分子包括但不限于蛋白质、肽、生物标记物和生物药物。根据本发明，还可能将难溶的物质与药物辅料无表面活性剂地共沉淀，以及用生物活性分子对这样的纳米粒进行表面改性，用于药物递送和药物靶向。
因此，本发明的目的是提供一种方法和设备，该目的通过如下实现，允许由水溶性和水不溶性物质以高产率制备呈混悬液的稳定纳米粒或微粒，其是基于在使用微射流反应器的情况下溶剂/非溶剂沉淀。本发明的特征在于所述纳米粒或微粒具有窄的粒度分布，并且还使得可以制备表面改性的配制 剂用于药物递送和药物靶向系统。该设备构造使得可以通过使用统计学研究计划以及自动参数化结合在线粒度测定，实现工艺优化的制备。 该方法是可靠的、可调整比例的，并且可用于宽范围的水溶性和水不溶性物质，包括生物物质。本发明详述如下。图I显示了制备微粒和纳米粒的装置，具有空气输入口 ；图2显示了制备微粒和纳米粒的装置，无空气输入口 ；图3显示了流速关系对粒度的影响；图4是温度对粒度影响的示意图,其中X轴表示温度(°C), y轴表示粒度(nm)；图5是气体压力对粒度影响的示意图,其中X轴表示压力(巴)，y轴表示粒度(nm);图6显示了用微射流反应器制备的纳米粒的TEM照片；图7是显示气体和温度对粒度影响的三维图，其中X轴表示温度(°C )，y轴表示粒度(nm)，且z轴表示压力(巴)。本发明通过利用受控的溶剂/非溶剂沉淀，使得溶剂和非溶剂流作为冲击射流(相互射流)以超过O. lml/min的流速碰撞,速度优选大于lm/s,更优选大于50m/s,且雷诺数大于100，优选大于500。溶剂和非溶剂在喷嘴中形成射流，优选小于1，000 μ m，特别优选小于500 μ m,然而最优选小于300 μ m,并且通常压力为I巴，优选超过10巴，特别优选超过50巴，本方法中的压力通过压力调节器调节。这两种“冲击射流”通过这样在微射流反应器中碰撞，使得射流的相遇点进行沉淀，在反应器中，取决于反应器的几何形状，由快速移动液体流形成双圆盘状结构，在圆盘的边缘区域发生快速混合，混合速度通常小于I毫秒，经常小于O. 5ms，大多小于O. Ims0在本发明中，术语“溶剂”是指具有包含有一种或多种其中包含的活性靶物质与一种或多种辅助添加剂一起的溶剂，辅助添加剂包括但不限于药物辅料、表面活性剂分子、聚合物、共聚物或嵌段聚合物。术语“非溶剂”也指含有一种或多种活性靶物质或用于制备纳米粒或微粒的辅助添加剂的溶剂。可对这些液体进行加热或冷却，即通过外部加热装置或直接在泵中，以实现溶解活性靶物质和/或辅助添加剂，或使得可能形成具有希望的粒度和表面性质的纳米粒，或者稳定所产生的分子。本发明包括借助微射流反应器制备水溶性和水不溶性物质颗粒的方法，同时用一种或多种辅助添加剂或表面改性剂稳定这些物质，获得最高达2，OOOnm的粒度，优选小于1，OOOnm,特别优选小于500nm，最好小于200nm，其多分散性指数通常低于2. O,优选低于1.0，特别优选低于O. 4。作为替代方式，本发明的另一个实施方式包括一种使得自组织过程成为可能的方法和设备，其中，一种或多种活性靶分子与溶于非溶剂中的一种或多种合适的辅助添加剂发生化学反应，得到不溶于溶剂/非溶剂混合物的产物，从而使得可以，取决于包括但不限于流速或物质浓度的参数，形成具有不同大小的微粒或纳米粒，。还可能将一种或多种活性靶物质用一种或多种辅助添加剂的水不溶性产物进行共沉淀。本发明进一步包括将一种或多种活性靶物质与一种或多种合适辅助添加剂共沉淀的方法，其中所述物质以分子级别如此溶解，使得形成颗粒系统，并且用包括但不限于抗体的合适靶分子对该系统进行表面包覆。上述的活性靶物质包括生物可利用的物质、成像物质、可药用物质、可用于化妆品的物质、来自食品或膳食补充剂领域的物质，特别是人用和兽用药物。溶剂和非溶剂是作为液体组分的溶液和混合物，其可含有溶液或混悬形式的质量份。
本发明中使用的溶剂和非溶剂可以是水相或有机相或者溶液、混合物、乳液或混悬液，或其组合。这类有机溶剂可以是可与水溶混的或不可与水溶混的。合适的有机溶剂包括但不限于易于与水溶混的物质，例如乙醇、甲醇、四氢呋喃、二甲亚砜、丙酮和2-异丙醇，以及难以溶混的物质，例如甲苯、己烷、庚烷、戊烷和二氯甲烷。合适的药用靶分子可选自宽范围的已知药物类别，包括但不限于止痛药、抗炎物质、驱虫剂、抗心律失常药物、抗生素(包括青霉素类)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药物、抗癫痫药、抗组织胺药、抗高血压药物、抗毒蕈碱物质、抗分枝杆菌药物、抗肿瘤药物、免疫抑制剂、抗甲状腺物质、抗病毒物质、抗焦虑镇静剂(催眠药和神经松弛剂)、收敛药、β_肾上腺素能受体阻断物质、血液制品和血液替代品、用于心脏的正性肌力物质、造影剂、糖皮质激素、抑制咳嗽的物质(祛痰和粘液溶解剂)、诊断物质、诊断成像物质、利尿剂、多巴胺能物质(对抗帕金森氏症的物质)、止血剂、免疫物质、调节脂肪的物质、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和二膦酸酯类、前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏物质、兴奋剂和减食欲剂、拟交感神经药、甲状腺物质、血管扩张剂和黄嘌呤。活性成分可市售获得和/或使用所属领域的技术人员已知的技术制造。在适用范围内，上面提及的活性成分可作为游离碱或作为一种或多种它们已知的盐使用。上面提及的活性成分可如此进行加工，使它们能用于许多不同的药物组合物和配制剂，例如用于口服给药作为片齐IJ、胶囊或混悬液，用于肺或鼻给药，局部给药作为乳齐 、软膏或乳膏，或者胃肠外给药作为混悬液、微乳或贮库配制剂。可加入合适的辅助添加剂，例如惰性稀释剂，增溶性物质，助悬剂，佐剂，润湿性物质，甜味物质，加香物质或调味物质，等渗物质，胶体分散剂和表面活性剂，包括但不限于带电的磷脂，例如二肉豆蘧酰磷脂酰甘油；海藻酸；海藻酸盐；金合欢树脂；阿拉伯树胶；1，3-丁二醇；苯扎氯铵；胶体二氧化娃；十六十八醇；聚乙二醇单鲸腊醚(Cetomacrogol)乳化蜡；酪蛋白；硬脂酸钙；氯化十六烷基吡啶；鲸蜡醇；胆留醇；碳酸钙；CR0DESTASF-110，其是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda公司)；粘土；高岭土 ；和膨润土；纤维素衍生物及其盐，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素及其盐、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酷；非结晶纤维素；憐酸_·Ι丐；十_■烧基二甲基漠化按；匍聚糖；横基玻拍酸纳的_.烧基酯(例如AEROSEL OT !American Cyanamid公司)；明胶；甘油；甘油单硬脂酸酯；葡萄糖；对异壬基苯氧基聚合物(缩水甘油)，也被称为OlinlO-G或表面活性剂IO-GR (OlinChemicals, Stamford, Conn.);葡糖酰胺，例如辛酰基-N-甲基葡糖酰胺、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺和庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；乳糖；卵磷脂(磷脂)；麦芽糖苷，例如正十二烷基-β-D-麦芽糖苷；甘露糖醇；硬脂酸镁；硅酸镁铝；油，例如棉籽油、种子油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油；石蜡；马铃薯淀粉；聚乙二醇(例如CARB0WAX 3350、CARBOffAX 1450和CARB0P0L 9340 (Union Carbide公司))；聚氧乙烯烷基酯(例如聚乙二醇单鲸蜡基醚；如CET0MACR0G0L 1000);聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯(例如吐温；ICI特种化学品)；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙烯醇(PVA);聚乙烯吡咯烷酮(PVP);磷酸酯(盐);4-(1, I, 3，3-四甲基丁基)苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也被称为泰洛沙泊(ASTYL0XAP0L) ；SUPERIONE 和 TRITON);泊洛沙姆和泊洛沙明(例如 PLURONICS F68LF、F87、F108 和 TETR0NIC 908 ;由 BASFCorporation 提供；Mount Olive, N.J.);吡喃糖苷，例如正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷；季铵化合物；硅酸；柠檬酸钠；淀粉；山梨糖醇酯；碳酸钠；固体聚乙二醇；十二烷基硫酸钠；月桂基硫酸钠(例如DUP0NAL P ;DuPont);硬脂酸；鹿糖；木薯淀粉；滑石；硫代葡糖苷，例如正庚基-β -D-硫代葡糖苷；黄蓍胶；三乙醇胺；TRIT0N X-200 (Rohm和Haas)等。 惰性稀释剂、增溶性物质、乳化剂、佐剂、润湿性物质、等渗物质、胶体清洁剂和表面活性剂可市售获得或可通过所属领域的技术人员已知的方法制备。本发明中使用的辅料还可潜在地具有其自身活性，包括抗氧化分子，但其中这些辅料不限于抗氧化分子组。
实施例实施例I通过使用硝苯地平作为模型物质和Eudragit S 100作为模型辅助添加剂来制备纳米粒。将Eudragit S 100以10mg/ml的浓度和硝苯地平以lmg/ml的浓度一起溶于丙酮。使用水作为非溶剂。将溶剂、非溶剂和微射流反应器的温度设置为40°C。通过改变溶剂和非溶剂的流速制备具有不同粒度的颗粒。图3的表中显示了获得的粒度。实施例2如实施例I所述制备纳米粒，但是其中在不同的温度下将溶剂和非溶剂的流速固定设置在10ml/min，以能够观察温度对粒度的影响。图4的图表中显示了获得的粒度。x轴表示粒度，y轴是所对应的温度。随着温度的升高可以观察到粒度增加。实施例3如实施例I所述制备纳米粒，但是其中在不同的气体压力下将溶剂和非溶剂的流速固定设置在10ml/min,以可观察气体压力对粒度的影响。对于该实验，在图I所示的试验装置中增加了额外的气体输送管线可通过它导入惰性氮气。使用该试验装置，可显示粒度随气体压力的升高而增加。图5的图表显示了该实施例的实验结果。X轴表示粒度[nm]，且y轴为气体压力[bar]。该实施例表明，随气体压力升高，可观察到粒度增加。图I和2显示了根据本发明的设备的示例构造。该设备包括运算和控制单元(I)、空气和气体输入口(2)、用于空气压力控制的压力传感器(3)、用于反应物输入口压力控制的压力传感器(3，21)、过滤器(5，20)、泵(6，19)、非溶剂反应物容器(7，8，9)和溶剂反应物容器(16，17，18，24，25)、温度控制装置(10，15，23)、具有调温容器的加热/冷却单元(11，14)、微射流反应器(12)、产物排出级分收集器(13)和在线粒度测量装置(22)。实施例4使用非诺贝特作为模型物质和Pluronic F68作为模型辅助添加剂制备纳米粒。将Fluronic 68以10mg/ml的浓度和非诺贝特以10mg/ml的浓度一起溶于乙醇中。水用作非溶剂。将溶剂、非溶剂和微射流反应器的温度设置为40°C。通过改变溶剂和非溶剂的流速，将粒度调整到320nm。其中，由于奥斯特瓦尔德熟化，如果没有额外的稳定化，沉淀的纳米粒在最短的时间形成聚集物。聚集物的粒度超过1，OOOnm。在级联微射流反应器中或是在相同的微射流反应器重新进行多次处理，将颗粒稳定化。粒度可保持在320nm，并且随着时间的推移不再变化。·
权利要求
1.用于制备水溶性和水不溶性物质微粒或纳米粒的方法，其通过在微射流反应器中受控的沉淀、共沉淀和自组织过程制备，其中在微射流反应器中将含有至少一种靶分子的溶剂和非溶剂以确定的压力和流速相互射流而混合，其中进行非常快的沉淀、共沉淀或化学反应，在此过程中产生微粒或纳米粒，其特征在于所产生的微粒或纳米粒的粒度通过在微射流反应器的反应室中溶剂和非溶剂碰撞时的温度、溶剂和非溶剂的流速和/或气体的量来控制，其中在较低温度、高的溶剂和非溶剂流速或完全不存在气体时得到较小粒度。
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于靶分子选自可生物利用的物质、成像物质、化妆品物质、染料、颜料、食物、食品添加剂、膳食补充剂、杀生物剂、杀虫剂、杀真菌剂、农药、除草剂、可药用物质，特别是人药或兽药。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于非溶剂包含至少一种辅助添加剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于靶分子与辅助添加剂的重量比至少为1:100。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于将溶剂和非溶剂随后从所得混悬液中蒸发掉。
6.用于制备水溶性和水不溶性物质微粒或纳米粒的设备，所述的设备具有至少两个喷嘴，每个喷嘴有专属的泵和输送管线，在每种情形下用于将液体介质射入被反应器壳包围的反应室中至共有的碰撞点，其中，反应器壳上设有第一开口，气体可由此被导入以维持反应室内特别是在液体射流的碰撞点的气体环境，或者用于冷却所产生的产物，并且还设有另一个开口，以将所产生的产物和过量气体从反应器壳中除去，其特征在于在反应室内设有用于控制液体温度、液体流速的机构和/或用于控制气体量的机构。
全文摘要
本发明涉及用于制备水溶性和水不溶性物质的微粒或纳米粒的方法，其通过微射流反应器中受控的沉淀、共沉淀和自组织过程制备，其中将含有至少一种靶分子的溶剂和非溶剂以确定的压力和流速的相互射流混合，在微射流反应器中进行非常快的沉淀、共沉淀或化学反应，在此过程中产生微粒或纳米粒。为了实现该方法，使得能有目的地控制所得微粒或纳米粒的粒度，在本发明的范围内建议粒度可通过溶剂和非溶剂碰撞时的温度、溶剂和非溶剂的流速和/或气体的量控制，其中在较低温度、高的溶剂和非溶剂流速和/或完全不存在气体时得到较小粒度。
文档编号B01J2/06GK102883798SQ201180020602
公开日2013年1月16日 申请日期2011年3月21日 优先权日2010年3月22日
发明者B·鲍姆斯图梅勒, B·彭特, F·彭特, A·E·蒂雷利 申请人:Mjr喷气医药有限公司