专利名称：一种福多司坦分子印迹聚合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种福多司坦分子印迹聚合物的制备方法，属于新材料领域。
背景技术：
福多司坦是一种新型的半胱氨酸衍生物。由日本SS制药公司和Welfide共同研制 开发。2000年，一种含有福多司坦的口服制剂组合物在日本获得发明专利。2001年，作为 一种主要用于治疗支气管炎和呼吸道充血的新药，福多司坦在日本首次上市销售。目前，福 多司坦已经在澳大利亚获准推荐使用。2003年，一种新的含有福多司坦的口服制剂组合物 已经在中国获得发明专利。但是由于福多司坦在体内不易降解，代谢时间较长，如果使用不 当会造成残留，因而对人、畜、环境造成损伤或污染。在52周的安全性评价研究中，研究者 观察了福多司坦的长期毒性。实验结果表明，持续给予毒性剂量(100，300，900mg ^kg-I), 300,900mg · kg-1剂量组雄性实验动物出现摄水量增加，900mg · k_l剂量组实验动物出现 肾脏重量增加，尿量增多，尿中Na+浓度上升等异常，以上不良反应均可在4周恢复期内缓 解或者恢复。在26周的安全性评价研究中，研究者观察了福多司坦的长期毒性。实验结果 表明，持续给予毒性剂量(100，250，625mg · kg_l)，625mg · kg-1剂量组实验动物出现部分 临床检查值异常，这些不良反应均可在4周恢复期内缓解或者恢复。目前，检测福多司坦残留方法中的分子印迹技术是一种基于分子识别基础上化学 聚合物制备技术，因其内部具有和目的分子互补的空间结构和基团，且具有“记忆”功能，所 以可特异的和模板分子发生作用，并可以通过相应的方式洗脱，从而达到纯化和富集目的 分子的作用。由于分子印迹聚合物是采用化学方法合成的，具有抵抗酸碱等恶劣环境的优 点，可重复使用，所以应用越来越广泛。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，本发明的提供一种福多司坦分子印迹聚合物的制备 方法，该聚合物可以选择性的结合福多司坦从而实现对福多司坦的浓缩，净化，同时去除药 品中杂质影响，提高现有检测方法的灵敏度。该分子的印迹聚合物可以用于固相萃取的固 定相，直接用于对福多司坦的分离和富集，同时也可以开发成色谱的填料，用于痕量福多司 坦的检测。本发明是通过以下技术方案实现，其步骤为(1)将模板分子即福多司坦，功能单体甲基丙烯酸(MAA)和交联剂乙二醇二甲基 丙烯酸酯(EGDMA)，按模板分子功能单体交联剂摩尔比=1 2 8 20，混合溶解到 致孔剂中，致孔剂的成分是甲醇和甲苯的混合溶液，比例是1 1.4。当模板分子为0.5mol， 时，致孔剂的体积为2. 5 5mL，加入引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)；(2)通入氮气5 lOmin，在氮气保护下将反应瓶封口，50 60°C水浴保温反应 24 48h，将合成的聚合物磨碎，除去细微的颗粒；(3)通过索氏萃取12 24h进一步除去模板分子，萃取剂的组成为甲醇，醋酸混合液，比例为9 1 7 3，然后继续用纯甲醇提取去除乙酸分子；(4)提取结束后，将除去模板分子的聚合物的60°C真空干燥过夜至衡重，获得福 多司坦的分子印迹聚合物。所述的制备的印迹聚合物表面具多孔结构，平均孔径均为4. 5nm.其中制备福多司坦印迹聚合物的最佳工艺条件为在上述步骤(1)和步骤(2) 中将模板分子即福多司坦，功能单体甲基丙烯酸(MAA)和交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯 (EGDMA)，按模板分子功能单体交联剂摩尔比=1 2 8 20，混合溶解到甲醇和 甲苯的混合溶液2. 5 5mL，加入引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，密封后于55°C下聚合反应 14h。所述的索氏萃取条件为，甲醇，醋酸混合溶液。比例为9 1 7 3萃取三次以上， 每次8 12个h，最后用纯甲醇萃取1 2次，除去剩余的醋酸。本发明的优点是制备的分子印迹聚合物表面具有多孔表面结构，对福多司坦有 特异性吸附。通过实验测得该聚合物的最大吸附量为每克聚合物理论上吸附20. 19毫克福 多司坦。制备的福多司坦分子印迹聚合物可以作为固相萃取的填料，有效的净化基质，高效 富集福多司坦，结合已有检测方法(如HPLC等)，显著提高福多司坦残留的检测灵敏度和检 测效率，其具有较大的推广应用价值。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。图1是实施例1制得的福多司坦分子印迹聚合物扫描电镜图。图2是实施例1制得的福多司坦分子印迹聚合物透射电镜图。
具体实施例方式下面对本发明的实施例作详细说明本实施例在以本发明技术方案为前提下进行 实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施 例。实施例1将福多司坦0. 5mmol, MAAlmmol, E⑶MAlOmmol混合，倒入甲醇，甲苯混合液2. 5ml 中，二者比例是1 1.4，室温静止半小时后，加入引发剂AIBN20mg。将以上混合液置入反应瓶中，超声脱气lOmin。将脱气的后的体系，通氮气除氧 5min。在氮气保护下迅速封口。55°C水浴保温反应14h。得到反应产物。反应结束后，将制备的分子印迹聚合物磨碎，通过样品筛分筛。通过丙酮沉降三次 后，干燥得到的聚合物，聚合物的粒径在30-60um之间。通过索氏萃取12h，除去模板分子。 萃取的试剂为ISOmL甲醇，其中含醋酸10%。用甲醇洗脱残留的醋酸。将除去模板分子的 分子印迹聚合物60°C真空干燥过夜，得到福多司坦分子印迹聚合物。所得福多司坦分子印 迹聚合物扫描电镜图见图1。聚合物表面呈多孔结构，孔径分析测得聚合物的孔径分布比较 集中于4. 5nm处。本实施例所用条件为制备福多司坦分子印迹聚合物的最佳条件。实施例2将福多司坦0. 5mmol, MAA2謹ol，E⑶MAl(tomol混合，倒入致孔剂甲醇，甲苯混合液 2.5mL中，二者比例是1 1.4，室温静止Ih后，加入引发剂AIBN20mg。将以上混合液置入反应瓶中，超声脱气5min。将脱气的后的体系，通氮气除氧5min。在氮气保护下迅速封口。 60°C水浴保温反应Mh。反应结束后，将制备的分子印迹聚合物磨碎，用标准筛分筛样品。聚合物通过丙 酮沉降3次后，干燥得到的聚合物。通过索氏抽提萃取20h除去模板分子。萃取的试剂为 ISOmL甲醇，其中含醋酸20%。残留的醋酸用甲醇洗脱1-2次。最后将除去模板分子的分 子印迹聚合物60°C真空干燥过夜，得到福多司坦分子印迹聚合物。所得到的聚合物的表面 呈现多孔结构，其孔径分布较集中，所得福多司坦分子印迹聚合物透射电镜图见图2。实施例3将福多司坦0. 5mmol,MAA 4mol，E⑶MA IOmmol混合，倒入甲醇、甲苯混合液2. 5mL 中，二者的比例为1 1.4，室温静止Ih后，加入引发剂AIBN 20mg。将以上混合液置入反 应瓶中，超声脱气lOmin。将脱气后的体系，通氮气除氧lOmin。在氮气的保护下迅速封口。 55 °C水域保温反应20h。反应结束后，将制备的分子印迹聚合物磨碎，通过样品筛分筛。通过丙酮沉降3次 后，干燥得到的聚合物。通过索式提取的方法萃取3 除去模板分子。萃取的试剂为180ml 甲醇，其中含醋酸30%。最后将除去模板分子的分子印迹聚合物60°C干燥过夜，得到福多 司坦分子印迹聚合物。电镜观察结果证明该聚合物是一种具有多孔结构的物质。实施例4将福多司坦0. 5匪ol，MAA 2mol，EGDMA IOmmol混合，倒入甲醇，甲苯混合液2. 5ml 中，二者的比例为2 3，室温静止Ih后，加入引发剂AIBN20mg。将以上混合液置入反应瓶中，超声振动脱气lOmin。将脱气后的体系，通氮气除氧 IOmin0在氮气的保护下迅速封口。60°C水域保温反应Mh。反应结束后，将制备的分子印迹聚合物磨碎，通过样品筛分筛。通过丙酮沉淀3次 后，干燥得到的聚合物。最后通过索式提取的方法除去模板分子。萃取的试剂为ISOmL的 甲醇，其中含醋酸30%，萃取的时间为20h。最后将除去模板分子的分子印迹聚合物60°C真 空干燥过夜，得到福多司坦分子印迹聚合物。实施例5将福多司坦0. 5mmol, MAA 2mol, E⑶MA IOmmol混合，倒入甲醇，甲苯混合液5mL 中，二者的比例为1 1.4，室温静止Ih后，加入引发剂AIBN 20mg。将以上混合液置入反应瓶中，超声振动脱气lOmin。将脱气后的体系，通氮气除氧 IOmin0在氮气的保护下迅速封口。55°C保温反应12h。反应结束后，将制备的分子印迹聚合物磨碎，通过样品筛分筛。通过丙酮沉淀3次 后，干燥得到的聚合物。最后通过索式提取的方法除去模板分子。萃取的试剂为ISOmL的 甲醇，其中含醋酸10%，萃取时间为15h。最后用甲醇洗脱残留的醋酸。将得到的分子印迹 聚合物60°C真空干燥过夜。所得到的聚合物的表面多孔，且孔径均一，具有实际意义。
权利要求
1.一种福多司坦分子印迹聚合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将模板分子即福多司坦，功能单体甲基丙烯酸和交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯，按 模板分子功能单体交联剂摩尔比=1 3-4 10，混合溶解到致孔剂中，加入引发剂 AIBN (偶氮二异丁腈)；(2)在氮气保护下将反应瓶封口，50-60°C水浴保温反应10-20h得到反应产物；(3)将合成的聚合物磨碎后，通过索氏萃取，进一步除去模板分子，然后继续用纯甲醇 提取去除乙酸分子；(4)提取结束后，将聚合物置于60°C真空干燥至衡重，最后获得福多司坦的分子印迹 聚合物。
2.根据权利要求1所述的福多司坦分子印迹聚合物的制备方法，其特征是，当模板分 子为0. 5mol时，致孔剂的体积为2. 5-5ml。
3.根据权利要求1或者2所述的福多司坦分子印迹聚合物的制备方法，其特征是，所述 的致孔剂的成分为甲醇和甲苯的混合溶液，比例为1 1.4。
4.根据权利要求1所述的福多司坦分子印迹聚合物的制备方法，其特征是，所述的索 氏萃取，其条件为萃取三次以上，每次8-12h，最后用纯甲醇萃取1-2次，除去剩余的醋酸。
5.根据权利要求1所述的福多司坦分子印迹聚合物的制备方法，其特征是，所述的索 氏萃取萃取剂的组成为甲醇，醋酸混合液，二者比例为10 1至6 3。
6.根据权利要求1所述的福多司坦分子印迹聚合物的制备方法，其特征是，所述的制 备的印迹聚合物，表面具多孔结构，平均孔径约为4. 5nm。
全文摘要
本发明提供一种福多司坦分子印迹聚合物的制备方法，属于化学工程技术领域。具体为将模板分子福多司坦，功能单体甲基丙烯酸和交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯按照摩尔比为1∶3-4∶10溶解，致孔剂为甲醇和甲苯的混合液，二者的比例为1∶1-3。加入引发剂AIBN(偶氮二异丁腈)后；50-60℃聚合反应为10-20h。将产物磨碎，用甲醇醋酸溶液抽提数次除去模板分子，60℃真空干燥，得到福多司坦分子印迹聚合物。本发明制得的福多司坦聚合物可应用于环境中或药品中福多司坦残留检测及痕量福多司坦的富集，具有快速、灵敏、准确、回收率高，重现性好，灵敏度高的优点，较大的应用价值和市场前景。
文档编号B01J20/28GK102060958SQ20101054049
公开日2011年5月18日 申请日期2010年11月11日 优先权日2010年11月11日
发明者代林枫, 刘冬青, 李爱梅, 董娇娇, 颜范勇 申请人:天津工业大学