专利名称：反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种化学合成药物的方法，具体的说，是一种反式4-氨基-l-金刚烷 醇盐酸盐合成工艺。
背景技术：
反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐，英文名称trans-4-Aminoadamantan-l-olhyd rochloride。具有生物活性的金刚烷半族化合物的数量正在逐步增长。金刚烷衍生物具有 良好的抗病毒作用，能阻止流感病毒、疱疹病毒感染，具有对抗帕金森氏综合症的作用，以 及应用于老年痴呆症的治疗(例如美金刚作为首个用于治疗晚期阿尔茨海默氏病(AD)的 NMDA拮抗剂)。此外，金刚烷及其衍生物在医药、高分子、表面活性剂、催化剂、照相感光材 料等领域有着广泛应用，因而被称为"新一代精细化学品原料"。因此，金刚烷衍生物的开发 和应用研究有着重要的意义。 反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐现有合成路线
目前反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺主要为 1、专利US5395846报道以2_金刚烷胺为原料，用浓硝酸和浓硫酸的混合物进行 氧化，得到4-氨基-1-金刚烷醇，再用盐酸酸化成盐酸盐，最后在甲醇中重结晶得到反式 4_氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。该路线需用大量强氧化性酸，后又用大量碱中和，且反应收率 很低(20%左右)，不适应于大规模生产。 2、以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，与手性试剂(S)-l-苯基乙胺在铑/炭或氢氧 化钯/炭催化氢化下加成得手性氨基化合物，再在钯/炭催化下脱去1-苯基乙基，得到 4-氨基-l-金刚烷醇(专利US2007/0225280)，最后酸化成盐酸盐，甲醇重结晶得反式4-氨 基-1-金刚烷醇盐酸盐。此路线需用到价格昂贵的手性试剂，成本较高，不适合工业化生产。 3、以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，在钯/炭催化氢化下，与氨的甲醇溶液直接胺 化，得4-氨基-1-金刚烷醇(专利US2007/0225280)，再酸化得盐酸盐，甲醇重结晶得反式 4-氨基-l-金刚烷醇盐酸盐。此路线用7摩尔每升的氨甲醇溶液进行氨化，该试剂难于制 备，价格昂贵，也不适应于工业生产。 4、以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，经盐酸羟胺肟化，再用铑/三氧化二铝、钯/炭 (US2007/167622)或氢化锂铝(Tetrahedron 1968,24,5369)还原得4-氨基-1-金刚烷醇， 成盐酸盐后用甲醇重结晶得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。此类方法在肟还原时有的 使用了价格昂贵的铑金属或者氢化锂铝，有的使用触酶钯催化。 基于上述原因，找到一种操作简便、收率高、成本低廉的方法具有重要意义。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种操作简便、收率高、成本低廉的 反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺。
本发明目的是这样实现的 —种反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，其特征在于按如下步骤进行 步骤(1)、以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，经盐酸羟胺肟化制取5-羟基-2-金刚 烷酮肟； 步骤(2) 、5-羟基-2-金刚烷酮肟再经雷尼镍氢化还原得4-氨基-1-金刚烷醇； 步骤(3) 、4-氨基-1-金刚烷醇酸化成盐后甲醇重结晶三步反应得反式4-氨 基-1-金刚烷醇盐酸盐； 合成路线如下
HO 其中步骤(2)中，5-羟基-2-金刚烷酮肟在醇类溶剂中，同时加入5-羟基-2-金 刚烷酮肟重量5 50%的雷尼镍催化剂，通入氢气在氢气压1 5MPa下，温度0 8(TC进 行氢化还原反应制得4-氨基-1-金刚烷醇。该步骤使用雷尼镍为催化剂，用量少、价格低 廉，也不需要使用价格昂贵的手性试剂；反应后处理操作简便，产品质量和收率高，便于工 业化实施。 整个合成路线中也没有什么重金属，操作生产环境无毒，产品也更具竞争力；合成 路线中原料容易得到，大大降低了整个生产成本。 上述步骤(2)中醇类溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇其中一种或一种 以上，优选为甲醇或/和乙醇。 上述步骤(2)中氢气压优选为1. 5 2. 5MPa。 上述步骤(2)优选在温度50 75t:下进行反应。该步骤中一般反应时间为1 48h，优选20 36h。 有益效果本发明工艺中原料易得，5-羟基-2-金刚烷酮肟再经雷尼镍氢化还原 得4_氨基-l-金刚烷醇中，使用雷尼镍为催化剂，用量少、价格低廉；整个合成工艺中没有 使用重金属等有毒物质，生产操作环境无毒，产品也更具竞争力；反应后处理操作简便，产 品质量和收率高，便于工业化实施。
具体实施例方式
下面结合实施例进一步对本发明进行说明。
实施例1
本发明合成路线如下
HO
NHOH.HCI
NOH
raney Ni
H2, 2扁Pa
TMSCI
CH3OH
如
NH2 . HCI 5-羟基-2-金刚烷酮肟的制备 5-羟基-2-金刚烷酮(15g，90. 2mmo1)溶于100ml乙醇中，加入盐酸羟胺(10g， 143.9mmol)的IN氢氧化钠溶液80ml，升温至10(TC反应2小时。蒸除乙醇，加入水和二氯 甲烷，搅拌10分钟，过滤，收集固体，滤液分液，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相并 蒸出溶剂，所得固体与滤饼合并，乙酸乙酯重结晶，得5-羟基-2-金刚烷酮肟(12g，质量收 率80% )。 4-氨基-1金刚烷醇的制备 在高压釜中加入5-羟基-2-金刚烷酮肟(10g，55mmol)、100ml乙醇，2g雷尼镍，氮 气置换后，将氢气压力调整至2. 0MPa，加热到65t:左右反应24小时。过滤，滤液减压浓縮 至干，干燥，得类白色固体产品4-氨基-1金刚烷醇9. lg，质量收率91X，未提纯直接进入
下一步。 反式4-氨基-1金刚烷醇盐酸盐的制备 4-氨基-l金刚烷醇(7. 57g，45. 29mmol)溶于60ml甲醇中，冰浴冷至0°C ，控制温 度低于7。C以下滴加三甲基氯硅烷(6. 08ml，47. 55mmol)，冰浴下搅拌反应1小时，然后升温 回流反应6小时，再冷至室温搅拌13小时。过滤收集固体，真空6(TC烘干，得白色固体产 品反式4-氨基-l-金刚烷醇盐酸盐3.4g，质量收率45X， GC纯度^ 99%。 1H-NMR(D20): 3. 41 (s， 1H) ， 2. 15 (s， 2H) ， 2. 08 (s， 1H) ， 1. 68—1. 74 (m， 6H) ， 1. 52 (s， 2H) ， 1. 49 (s， 2H)。
实施例2 5-羟基-2-金刚烷酮肟的制备5-羟基-2-金刚烷酮(15g，90. 2mmo1)溶于100ml乙醇中，加入盐酸羟胺(10g， 143.9mmo1)的1N氢氧化钠溶液80ml，升温至10(TC反应2小时。蒸除乙醇，加入水和二氯 甲烷，搅拌10分钟，过滤，收集固体，滤液分液，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相并 蒸出溶剂，所得固体与滤饼合并，乙酸乙酯重结晶，得5-羟基-2-金刚烷酮肟(12g，质量收 率80% )。
4-氨基-1金刚烷醇的制备 在高压釜中加入5-羟基-2-金刚烷酮肟(10g， 55mmol)、 100ml醇类溶齐U，选择乙 醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇其中一种或一种以上，0. 5g雷尼镍，氮气置换后，将氢气压 力调整至1.0MPa，加热到8(TC左右反应24小时。过滤，滤液减压浓縮至干，干燥，得类白色 固体产品4-氨基-1金刚烷醇7. 6g，质量收率76%，未提纯直接进入下一步。
反式4-氨基-1金刚烷醇盐酸盐的制备 4-氨基-l金刚烷醇(7. 57g，45. 29mmol)溶于60ml甲醇中，冰浴冷至0°C ，控制温 度低于7。C以下滴加三甲基氯硅烷(6. 08ml，47. 55mmol)，冰浴下搅拌反应1小时，然后升温 回流反应6小时，再冷至室温搅拌13小时。过滤收集固体，真空6(TC烘干，得白色固体产 品反式4-氨基-l-金刚烷醇盐酸盐3.4g，质量收率45X， GC纯度^ 99%。 1H-NMR(D20): 3. 41 (s， 1H) ， 2. 15 (s， 2H) ， 2. 08 (s， 1H) ， 1. 68—1. 74 (m， 6H) ， 1. 52 (s， 2H) ， 1. 49 (s， 2H)。
实施例3 5-羟基-2-金刚烷酮肟的制备 5-羟基-2-金刚烷酮(15g，90. 2mmo1)溶于100ml乙醇中，加入盐酸羟胺(10g， 143.9mmo1)的1N氢氧化钠溶液80ml，升温至10(TC反应2小时。蒸除乙醇，加入水和二氯 甲烷，搅拌10分钟，过滤，收集固体，滤液分液，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相并 蒸出溶剂，所得固体与滤饼合并，乙酸乙酯重结晶，得5-羟基-2-金刚烷酮肟(12g，质量收 率80% )。 4-氨基-1金刚烷醇的制备在高压釜中加入5-羟基-2-金刚烷酮肟(10g，55mmol)、100ml甲醇，5g雷尼镍，氮 气置换后，将氢气压力调整至5.0MPa，(TC左右反应48小时。过滤，滤液减压浓縮至干，干 燥，得类白色固体产品4-氨基-1金刚烷醇8. 3g，质量收率83% ，未提纯直接进入下一步。
反式4-氨基-1金刚烷醇盐酸盐的制备 4-氨基-l金刚烷醇(7. 57g，45. 29mmol)溶于60ml甲醇中，冰浴冷至0°C ，控制温 度低于7。C以下滴加三甲基氯硅烷(6. 08ml，47. 55mmol)，冰浴下搅拌反应1小时，然后升温 回流反应6小时，再冷至室温搅拌13小时。过滤收集固体，真空6(TC烘干，得白色固体产 品反式4-氨基-l-金刚烷醇盐酸盐3.4g，质量收率45X， GC纯度^ 99%。 1H-NMR(D20): 3. 41 (s， 1H) ， 2. 15 (s， 2H) ， 2. 08 (s， 1H) ， 1. 68—1. 74 (m， 6H) ， 1. 52 (s， 2H) ， 1. 49 (s， 2H)。
权利要求
一种反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，其特征在于按如下步骤进行步骤(1)、以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，经盐酸羟胺肟化制取5-羟基-2-金刚烷酮肟；步骤(2)、5-羟基-2-金刚烷酮肟再经雷尼镍氢化还原得4-氨基-1-金刚烷醇；步骤(3)、4-氨基-1-金刚烷醇酸化成盐后甲醇重结晶三步反应得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐；合成路线如下其中步骤(2)中，5-羟基-2-金刚烷酮肟在醇类溶剂中，同时加入5-羟基-2-金刚烷酮肟重量5～50％的雷尼镍催化剂，通入氢气在氢气压1～5MPa下，温度0～80℃进行氢化还原反应制得4-氨基-1-金刚烷醇。F2009101920005C00011.tif
2. 根据权利要求1所述反式4-氨基-l-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，其特征在于所述 步骤(2)中醇类溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇其中一种或一种以上。
3. 根据权利要求2所述反式4-氨基-l-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，其特征在于所述 步骤(2)中醇类溶剂为甲醇或/和乙醇。
4. 根据权利要求2所述反式4-氨基-l-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，其特征在于所述 步骤(2)中氢气压为1. 5 2. 5MPa。
5. 根据权利要求2所述反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，其特征在于所述 步骤(2)在温度50 75t:下进行反应。
全文摘要
本发明公开了一种反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，经盐酸羟胺肟化、雷尼镍氢化还原得4-氨基-1-金刚烷醇、酸化成盐后甲醇重结晶三步反应得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。相对现有文献专利报道，具有操作简便、原料易得、成本低廉、收率高等优越性。
文档编号B01J25/00GK101735080SQ200910192000
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月18日 优先权日2009年12月18日
发明者刘玥, 张孝琴, 李朝亮 申请人:重庆浩康医药化工有限公司