制备粒子的方法

专利名称：制备粒子的方法
技术领域：
本发明涉及制备微米尺寸粒子的新方法，其中使用超临界条件下的压缩流体。
背景技术：
几十年来，超临界条件下的流体技术已被用于许多技术领域，例如，用于食品业 中、用于颜料和聚合物的制造以及用于制药业中。在上述最后一种领域中，该技术已被广泛用于天然活性成分的提取、产品消毒以 及用于单独或与赋形剂相结合地制备活性成分粒子。M. Perrut 等人白勺文章 Particle design using supercritical fluids Literatureand patent survey, J. Sup. Fluids，2001，20，179—219 描述了为制备粒子而开 发的不同方法，其中使用超临界条件下的流体。因为基于超临界流体的方法通过适当地控制粉末的尺寸和形态，一般允许获得均 勻的微米尺寸或亚微米尺寸的粒子，此外还因为得到的粉末不含溶剂，所以尽管存在制备 小粒子的传统方法，例如研磨法，但是基于超临界流体的这些方法也已受到了相当的重视。RESS (超临界溶液的快速膨胀)方法包括在超临界流体中溶解产物，并通过适当 的喷嘴使溶液迅速减压，造成产物极快的成核，并且获得高度分散的材料。这种方法已经知 道了一段时间，并因为不存在有机溶剂而是有吸引力的。不过，它只适用于在超临界流体中 表现出适当溶解度的非极性化合物，此外，超临界溶液通过喷嘴的快速膨胀可能会导致超 临界流体冻结并阻塞所述的喷嘴。GAS或SAS (气体或超临界流体抗溶剂)方法包括降低极性液体溶剂的溶剂溶解能 力，在极性液体溶剂中底物被超临界条件下的流体，例如二氧化碳的饱和溶解，这将导致底 物的重结晶或沉淀。根据所需的粒子形态，这种GAS方法可以不同方式实现-在ASES(气溶胶溶剂萃取系统)方法中，将底物溶液或在有机溶剂中的底物喷射 到含有超临界条件下流体的容器中。通过这种方法获得微米或纳米粒子。-SEDS(超临界流体的溶液增强分散)方法包括通过适当的喷嘴进行底物溶液和 超临界流体流的组合喷射。因此获得导致形成粒子的超临界流体和溶液的紧密混合物。GAS方法的关键操作是溶液和超临界流体的混合物。为获得快速和紧密混合物，溶 液必须在超临界流体中以小液滴形式分散。现有技术中已经提出了为获得合适的混合物的 目的而用于在粒子形成容器中注射溶液和超临界流体的不同装置。在PGSS(来自气体饱和的溶液或悬浮液的粒子)方法中，超临界流体被加到底物 和熔融聚合物的混合物中，然后混合物通过喷嘴迅速减压，从而实现粒子的形成。专利申请ES-A-2170008描述了用于制备底物的细分散固体粒子的DEL0S(膨胀的 液体有机溶液的减压)方法。在所述方法中，在高温和高压下的溶剂和二氧化碳的混合物 中制备底物的均勻溶液，将其用作共溶剂。通过由于二氧化碳蒸发在大气压力下使溶液减 压并随后突然冷却溶液而形成所述的粒子，从而导致整体成核。
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已经观察到，DELOS方法不适于在进行所述方法所需的压力和温度条件下的溶剂 和超临界流体的混合物中呈现出不足溶解度的那些底物(例如，硝苯地平和聚乙烯吡咯烷 酮的组合)。还已经观察到，因为减压期间到达的低温阻碍了粒子的回收，所以产率通常是 不够的。专利申请W0-A-02/068107描述了基于GAS方法的制备微粒，尤其是蛋白质的方 法，即将超临界流体的抗溶剂性能用来引起粒子的沉淀。所述方法包括在压力为80 120bar和温度为35°C 50°C的容器中分别引入底物在溶剂中的溶液和超临界流体。专利申请W0-A-03/008082描述了 SEDS方法的改进，其包括通过分开的管道将在 溶剂中的底物溶液和经压缩的抗溶剂流体引入到压力大于74bar的粒子形成容器中。已经观察到，使用改进的SEDS方法获得的粒子强烈附聚并且呈现出不均勻的粒 径分布。此外，所述方法不适于在中等高压下液化的塑化物质，如聚乙烯吡咯烷酮。因此，有必要提供一种改进方法，其能够克服现有技术中所述方法的缺点，并能够 从活性成分和/或低无定形态玻璃转变温度的赋形剂中制备具有更均勻尺寸分布和聚集 程度减小的粒子，以及制备具有适合流动性的产物，所述的赋形剂在现有技术中所描述的 方法条件下是塑化产物。所述活性成分可以包括灰黄霉素、布洛芬、洛伐他汀和辛伐他汀 等。所述赋形剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、阿斯巴甜、麦芽糖醇、二棕榈 酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱或维生素E等。

发明内容
本发明人发现了制备微米尺寸粒子的新方法，其能够获得改善特性的粒子，并适 于从活性成分和/或低玻璃转变温度的赋形剂中制备具有合适流动性的粒子。本发明的目的是制备粒子的方法。


图1显示了适于进行本发明方法的装置的示意图，它包括以下技术元件-(1)含有液态压缩流体的容器。-(2)用于冷却压缩流体的热交换器。-(3)高压泵。-(4)用于加热压缩流体的热交换器。-(5)在其中放置溶质溶液的容器。-(6)与HPLC中所用相同类型的注射泵。-(7)粒子形成容器。图2显示了在实施例1中根据本发明方法所制备的对乙酰氨基酚粒子的扫描电子 显微镜(SEM)图像。图3显示了在实施例2中根据本发明方法所制备的对乙酰氨基酚粒子的SEM图像。图4显示了根据专利申请W0-A-03/008082所述的方法，在对比实施例1中所制备 的对乙酰氨基酚粒子的SEM图像。图5显示了根据本发明所述的方法，在实施例3中得到的硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮粒子的SEM图像。
具体实施例方式本发明制备粒子的方法包括通过分开的管道在粒子形成容器中引入1)超临界条件下的压缩流体流，以及2)在溶剂中的溶质溶液流，并且收集形成的粒子，其中i.压缩流体进入粒子形成容器中的进入压力是其以bar表示的临界压力的 1. 01 9倍，ii.压缩流体进入粒子形成容器中的进入温度是其以开尔文表示的临界温度的 1. 01 4倍，iii.各流体的轴形成的角度在0° 180°之间，iv.溶质溶液的进入在压缩流体射流的中心线内发生，v.所述粒子形成容器中的温度是所述压缩流体以开尔文表示的的临界温度的 0. 8 1. 25 倍，其特征在于，所述粒子形成容器处于大气压力至15bar之间的压力下。在本发明的方法中，将在溶剂中的溶质溶液和超临界条件下的压缩流体通过分开 的管道引入处于适于获得溶质粒子的中等压力和操作条件下的容器中。压缩流体在本发明的方法中，压缩流体在进入粒子形成容器的进入点处于超临界条件下。N. Foster 等人的文章 Processing Pharmaceutical Compounds UsingDense Gas Technology, Ind. Eng. Chem. Res.，2003，42，6476-6493 描述了物质一般以三种相之一存在 固相、液相或气相。在纯物质的压力-温度图中，每一相被明确界定并通过相边界划定。对 于所有分子，几种相可以并存，直到达到临界点。由于压力和温度从临界点增加，液相和气 相是无法区分的。在该点之后的物质作为超临界流体存在。在超临界区域，只有一种均勻介质，它具有液体和气体的性质密度值类似于液 体，而流动性是气体的特性，它们因此被称为流体。在本发明的方法中，压缩流体例如可以选自二氧化碳、氮气、氮氧化物、丙烷、戊 烷、丙酮、乙醚、三氟甲烷、氯二氟甲烷、水、氨和乙醇。压缩流体优选是二氧化碳。在本发明的方法中，压缩流体进入粒子形成容器中的压力大于其临界压力，并且 进入压力是其以bar表示的临界压力的1. 01 9倍，优选1. 1 7倍，更优选1. 3 5倍， 甚至更优选1.5 2. 5倍。使用本发明方法制备的呈现出粒子特性的粒子也可以在近临界条件下制备。在本发明上下文中，在近临界条件下的流体是指例如温度高于其临界温度并且压 力稍低于其临界压力(例如，压力为其临界压力的0.9倍)的流体，或者压力高于其临界压 力但温度稍低于其临界温度(例如，以开尔文表示的温度为其临界温度的0.9倍)的流体。在本发明的方法中，压缩流体进入粒子形成容器中的温度大于所述流体的临界温度，进入温度是其以开尔文表示的临界温度的1. 01 4倍，优选1. 05 2. 5倍，更优选 1. 1 1. 5 倍。二氧化碳的临界压力为73. 7bar，其临界温度为304. 1K。因此，在使用二氧化碳作为本发明的方法中的压缩流体的情况下，所述流体的 压力为74. 4 663. 3bar,优选81 515. 9bar,更优选95. 8 368. 5bar,甚至更优选在 110. 5 184. 2bar之间，并且温度为307 1216K，优选319 760K，更优选在334. 5 456K之间。压缩流体与具有溶液或悬浮液中溶质的流体在这两种流体接触时一般是混溶或 基本上混溶的。应理解，混溶是指这两种流体以任何比例混溶，而基本上混溶是指在所用操 作条件下流体可以充分混合并且能够实现流体相互溶解和溶质沉淀的情况。压缩流体也可以含有一种或多种改性剂，如水、甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。改性剂是当被加到压缩流体中时，改变压缩流体的主要是有关溶解能力性质的化 学物质。改性剂在使用时其量通常占压缩流体的低于40摩尔％，优选低于20摩尔％，更优 选低于10摩尔％，甚至更优选含量在1摩尔％ 9摩尔％之间。溶质溶液引入粒子形成容器中的溶液的溶质形成部分可以是生产粒子所需的任何物质。例 如，其可以是药物活性成分；药学上可接受的赋形剂，着色剂或颜料；化妆品；食品；植物保 健产品；建筑业产品；陶瓷业产品；或涂料业产品。所述溶质的性质可以是有机或无机的，并且它可以具有低分子量，或者可以是具 有高分子量的产物，例如聚合物或共聚物。所述溶质也可以是物质的组合，例如，活性物质和成膜物质，或者活性物质和能够 形成底物的物质。在优选的实施方案中，所述溶质是一种药物活性成分、药学上可接受的赋形剂、活 性成分的组合、赋形剂的组合或其混合物。所述的溶质溶于或基本上溶于溶剂，使得可以制备含有至少0. 1重量/体积％溶 质的溶液，优选至少1重量/体积％的溶质。本领域技术人员可以通过常规试验选择合适的一种或多种溶剂以制备优选含有 最大量溶质的溶液，从而在制备粒子中获得更高的生产能力。所述溶剂可以由一种或多种流体组分形成，也就是说，它也可以由两种或两种以 上的溶剂的混合物形成。所述溶质溶液还可以包含在与压缩液体接触的时刻或就在该时刻之前混合在一 起的两种或两种以上的流体。所述流体可以是一种或多种溶质的载体，使得在本发明的方 法中，在形成粒子时其可以固体形式组合。例如，可以获得分散在基体中的活性成分或者由 成膜物质涂布的活性成分。在本发明的方法中，所述溶剂可以是有机溶剂。可提及如下的有机溶剂甲醇、乙 醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。溶剂也可以是水性的，使得它可以仅含有水或者水与可混溶的有机溶剂(如甲 醇、乙醇、异丙醇或丙酮等)的混合物。
流体讲入在本发明的方法中，在溶剂中的溶质溶液流和超临界条件下的压缩流体流通过分 开的管道引入粒子形成容器中。此外，溶质溶液的进入在压缩流体射流的中心线内发生。在溶质溶液遇到压缩流体的位置，由各流体的轴形成的角度为0° 180°，优选 0° 100°，优选0° 95°，甚至更优选85° 95°。当角度为0°时，这意味着两种流体在同一方向流动，90°的角度意味着两种流体 在垂直方向流动，而180°的角度表示两种流体在相反方向流动。压缩流体的流速一般大于溶质溶液的流速。压缩流体的流速与溶质溶液的流速之 比通常小于500，优选为5 100，更优选10 80。当两种流体在粒子形成容器中接触时，一般选择压缩流体的流速相对于溶剂过 量。例如，溶剂可以占两种流体接触时形成的混合物的1摩尔％ 80摩尔％，优选1摩 尔％ 50摩尔％，更优选1摩尔％ 20摩尔％，甚至更优选1摩尔％ 5摩尔％。用于将溶质溶液引入粒子形成容器中的管道例如可以由内径为0. 005 2. 5mm, 优选0. 05 0. 75mm的不锈钢制成，其端部可以呈锥形，并包括喷嘴。用于将压缩流体弓I入粒子形成容器中的管道可以由内径为0. 1 3mm，优选0. 2 2mm,更优选0. 4 0. 8mm的不锈钢制成。流体进口之间的距离是短距离，例如为压缩流体管道出口直径的0 50倍，优选 10 40倍，更优选15 25倍的距离。进口之间的适合距离为0 16mm，优选2 10mm，更优选4 6_。这意味着溶质溶液管道进口可以位于压缩流体管道进口下方0 16mm。流体喷射器可以是同轴的，特别是允许将附加的液体引入粒子形成容器中。流体进口的尺寸取决于进行本发明方法的设备的规模。例如，对于工业规模生产 而言，其尺寸可以是10倍以上。在使用二氧化碳作为超临界流体的情况下，下列条件是特别优选的-当压缩流体喷射器的直径为0.5 2. 5mm时，温度为373K 388K，压力为85 105bar,-当压缩流体喷射器的直径为350 450微米时，温度为393K 403K，压力为 125 135bar，和-当压缩流体喷射器的直径为250 349微米时，温度为408K 420K，压力为 195 204bar。粒子形成容器中的条件在本发明的方法中，粒子形成容器中的温度为压缩流体以开尔文表示的临界温度 的0. 8 1. 25倍，优选0. 96 1. 12倍，更优选1. 0 1. 09倍。粒子形成容器中的压力相对较低，其在大气压力至15bar之间，优选大气压力至 IObar之间，更优选大气压力至5bar之间。在压缩流体是二氧化碳的情况下，粒子形成容器中的温度为243K 380K，优选 292K 340K，更优选 304K 331K。使用本发明的方法，获得了溶剂中的溶质溶液与压缩流体的快速和紧密混合物， 并允许制备小直径的粒子和获得高粉末生产性。
设备说明本发明的方法可以在如图1示意性所示的设备中进行。在实验室设施的情况下， 所述设备包括下列元件-压缩流体供应从瓶子(1)供应液体形式的压缩流体。所述液体通过内腔为40 微米的不锈钢过滤器，以除去其中可能存在的固体残渣。压缩流体通过维持在258K的槽室 (2)，以确保压缩流体保持在液体状态，直到它到达泵(3)。在压缩流体是二氧化碳的情况 下，所述泵能够在5 689bar的压力下驱动3 18kg/h的液体二氧化碳。在通过泵之后， 压缩流体再次通过内腔为40微米的不锈钢过滤器，以除去其中可能存在的固体残渣，并进 入热交换器(4)。热交换器中存在的热液体可以被电加热至303K 453K的温度。热交换 器的出口与将压缩流体导向粒子形成容器(7)的管道连接。-溶液供应通过具有由不锈钢制成的10微米过滤器的特氟隆管将含有产物(5) 的溶液供应至HPLC泵(6)，以捕获溶液中存在的任何固体残渣。该泵能够在1 500bar的 压力下提供0. 05 IOml/分钟的流速。泵的出口通过不锈钢管将溶液导向粒子形成容器。_粒子形成容器粒子形成容器是由不锈钢制成的圆柱形容器，其内部容积为 2000ml，能够承受高达400bar压力和高达473K的温度。容器的盖子通过夹具与容器连接， 其具有四个开口。中央开口用于压缩流体进入。其余开口在中央开口周围以T形式排列。 其中两个用于产物溶液进入，而余下开口包括热电偶以测量容器内部的温度。在所述容器 内部，设有圆柱形袜状特氟隆网过滤器，用于捕获形成的粒子。-喷射器组件压缩流体喷射器的组件要求使用具有直径为0.1 3mm的喷嘴的 高压不锈钢。活性成分的溶液通过压缩流体喷嘴外部的喷射器注入压缩流体流。溶质溶液 喷嘴由不锈钢制成，直径可以为0. 005 2. 5mm。产物溶液的注射在压缩流体射流的中心线 内发生，使得可以调整产物溶液出口孔的垂直位置为距压缩流体出口孔的0 16mm。-出口阀门粒子形成容器出口通过阀门连接到外部。在离开容器之后，压缩流体 和溶剂蒸气的混合物，与未收集的粒子一起，通过附加的粒子过滤器，然后离开设备。令人惊讶的是，已经观察到，在压力在大气压力至15bar之间的容器中形成粒子 的本发明方法中，得到具有适合特性的粒子平均直径小于5微米的小粒子，通常小于2微 米，粒子呈现出有限的粒径分布，并且这些粒子附聚程度低。令人惊讶的是，还已经观察到，所述方法允许从活性成分和/或低玻璃转变温度 的赋形剂制备具有合适流动性的产物，所述赋形剂在现有技术中描述的方法条件下是塑化产物。本发明方法的另一优点是在粒子形成容器中使用相对较低的压力，从而便于该方 法的工业实施。已经使用本发明方法、使用专利申请W0-A-03/008082中记载的方法和使用前述 被称作DELOS方法的方法制备了粒子。实施例部分中完整描述了所述试验。在制备对乙酰氨基酚粒子的情况下，通过在粒子形成容器中以不同的压力使用 本发明的方法，在实施例1和实施例2中分别获得平均尺寸为1.6微米和2. 2微米的 非附聚粒子，粒径分布宽度尺寸为1. 7微米(参见图2和图3)。已经观察到，通过使用 W0-A-03/008082的方法得到强烈附聚的粒子，其具有13. 6微米的粒子大小以及3. 9微米的 粒径分布宽度(参见图4)。
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当使用高度塑化的溶质，如标称为IOK(分子量小于2500)的聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)时，使用本发明的方法可以制备具有合适流动性的含有PVP和活性成分如硝苯地平 的粒子(实施例3)。PVP和硝苯地平粒子不能使用专利申请W0-A-03/008082中记载的方法制备，因为 PVP是高度塑化产物，其在约20bar的温和压力下液化。使用西班牙专利申请ES-A-2170008中记载的DELOS方法也不能制备粒子，因为硝 苯地平在根据所述方法规定的摩尔分数范围内改性的二氧化碳中过于不溶。下面的实施例用于说明本发明，但不限制本发明。实施例已将以下的分析方法用来表征实施例中获得的粒子1)扫描电子显微镜法在JEOL JSM6300仪器中对这些样品进行分析，出于此目的，使用放大率X2000 xlOOOOo激发电压为15 20kV，工作距离为8 10_。通过将少量粉末放置在具有灯黑粘合层的铝片中制备样品。然后，使用EMITECH K550X涂布机用金涂布样品。2) X-射线粉末衍射在X-射线粉末衍射分析中使用由配备有PW3020测角仪的X，PERTMPD PHILIPS PANALYTICAL 2. 1仪器提供的Cu-Κα射线。在2 30度的2 θ角范围对这些样品进行分析，间距0. 03°，间隔时间Is。在测量中使所有样品旋转，并使得信噪比最大。3)差示扫描量热法根据制造商的说明在METTLER TOLEDO DSC 823e仪器中进行差示扫描量热(DSC) 分析。4)干粉的粒径分布在与Sciroco干粉分散仪器连接的MALVERN MASTERSIZER 2000设备中测定干粉 的粒径。使用40%的供应流，分散压力为2. Obar0使用该设备的计算机程序分析粒径曲线。粒径被测定作为粒子的体积平均直径。根据其定义使用其它参数如D9(i、D5(i或Dltl， D9tl代表90%粒子的粒径，Dltl代表10%粒子的粒径，以及D5tl代表50%粒子的粒径。从比值 (D90-D10)/D50计算出粒径分布宽度。5)悬浮液中的粒径分布在MALVERN ZETASIZER ΝΑΝΟ ZS设备中测量悬浮液中的粒径。在超声搅拌下将样 品悬浮在合适的分散剂中，例如由UNIQEMA公司制造的商用名MCT ESTASAN的中链甘油三 酯。将悬浮液制备成1重量/体积％，随后将其稀释至0.03重量/体积％以进行测定。使 用聚苯乙烯试管，获取时间为10秒。所有测定在293Κ下进行。使用该设备的计算机程序 分析粒径曲线。实施例1.-制备对乙酰氨基酚粒子将18g对乙酰氨基酚溶解在300ml丙酮中，得到6重量/体积％的对乙酰氨基酚 的丙酮溶液。
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将冷却浴调整到258K以保证压缩流体(在这种情况下是二氧化碳)以液态到达 HPLC 泵。将二氧化碳循环通过的热交换器的温度设置为408K，以在粒子形成容器内部获得 313K的温度。二氧化碳流速设置为12kg/h，相当于200ml/分钟，并且将对乙酰氨基酚溶液流量 设置为4ml/min。二氧化碳出口孔和对乙酰氨基酚溶液出口孔的直径分别为400微米和250微米， 所述两个开口之间的距离为4mm。两种流体相互垂直(90° )。在粒子形成容器进口处的二氧化碳压力为140bar，并且所述容器内部的压力为 lbar，温度为 313K。对乙酰氨基酚溶液的计量加入在75分钟后结束。然后，二氧化碳再维持通过5分 钟，以去除痕量的残留丙酮。得到15. 7g结晶对乙酰氨基酚粒子，表示其回收率为87%。对乙酰氨基酚平均粒径为1. 6微米，其标准偏差为0. 04微米。粒径分布宽度为1. 7士0. 1。从比值(D9tl-Dici)/D5tl获得该值。从图2中可以观察到，得到的粒子呈现出高尺寸均勻性，并具有低附聚程度。当粒子在低压力(例如0. 2bar)下分散，而不是标准压力2bar时，平均粒径仅增 大到5. 4微米，这表明粒子的容易分散和低附聚。实施例2.-制备对乙酰氨基酚粒子按实施例1中所述过程制备对乙酰氨基酚粒子，但对压力和温度参数进行以下修 改-容器进口的二氧化碳压力135bar-容器进口的二氧化碳温度398K-容器内部的压力10bar-容器内部的温度308K。两种流体相互垂直(90° )。得到15. 6g结晶对乙酰氨基酚粒子，表示其回收率为87%。平均粒径为2. 2微米，并根据实施例1的公式计算，粒径分布宽度为1. 7士0. 1。从图3中可以观察到，粒子呈现出粒径均勻性，并具有低附聚程度。比较例1.-制备对乙酰氨基酚粒子在该实施例中，根据专利申请W0-A-03/008082中记载的方法制备对乙酰氨基酚粒子。将18g对乙酰氨基酚溶解在300ml丙酮中，得到6重量/体积％的对乙酰氨基酚 的丙酮溶液。将冷却浴调整到258K以保证二氧化碳以液态到达HPLC泵。将二氧化碳循环通过的热交换器的温度设置为322K，以在粒子形成容器内部获得 313K的温度。二氧化碳流速设置为12kg/h，相当于200ml/分钟，将对乙酰氨基酚溶液流速设置 为 4ml/min。
二氧化碳出口孔和对乙酰氨基酚溶液出口孔的直径分别为400微米和250微米， 所述两个开口之间的距离为4mm。两种流体相互垂直(90° )。在粒子形成容器入口处的二氧化碳压力为121bar，并且所述容器内部的压力为 95bar，温度为 313K。对乙酰氨基酚溶液的计量加入在75分钟后结束。然后，将二氧化碳再维持通过20 分钟，以去除痕量的残留丙酮。得到16. Og对乙酰氨基酚，表示其回收率为89%。对乙酰氨基酚平均粒径为13. 6微米，其标准偏差为1. 4微米。按与实施例1中相同方式计算，粒径分布宽度为3.9士0. 1。从图4中可以观察到，与实施例1中使用本发明方法得到的粒子相比，得到的粒子 是更为附聚的，并且呈现出较低的尺寸均勻性。因为产物中存在附聚物，所以当粒子在低压力(例如0. 2bar)下分散时，平均粒径 增大到大于30微米的值。实施例3.-制备硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮粒子将5. Og硝苯地平和5. Og聚乙烯吡咯烷酮(IOK)溶解在72ml的丙酮和甲醇混合 物(体积比2 1)中。将冷却浴调整到258K以保证二氧化碳以液态到达HPLC泵。将二氧化碳循环通过的的热交换器的温度设置为398K，以在粒子形成容器内部获 得293K的温度。将二氧化碳流速设置为12kg/h，相当于200ml/分钟，将对乙酰氨基酚溶液流速设 置为 4ml/min。二氧化碳出口孔和对乙酰氨基酚溶液出口孔的直径分别为400微米和250微米， 所述两个开口之间的距离为4mm。两种流体相互垂直(90° )。在粒子形成容器进口处的二氧化碳压力为128bar，并且所述容器内部的压力为 lbar，温度为 293K。对乙酰氨基酚溶液的计量加入在18分钟后结束。然后，将二氧化碳再维持通过5 分钟，以消除痕量的残留丙酮。得到8. 5g硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，表示其回收率为85%。所得平均粒径为2. 7微米。得到的硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮组合物是具有类似于滑石粉的流动粉末外观 的固体。从图5中可以观察到，得到的粒子呈现出高尺寸均勻性并且是非附聚的。比较例2.-制备硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮粒子因为聚乙烯吡咯烷酮是高度塑化产品，在约20bar的温和高压下液化，所以硝苯 地平和聚乙烯吡咯烷酮粒子不能根据专利申请W0-A-03/008082中记载的方法制备。比较例3.-制备硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮粒子根据西班牙专利申请ES-A-2170008中记载的DELOS方法不能制备硝苯地平和聚 乙烯吡咯烷酮粒子，因为硝苯地平在根据所述方法规定的摩尔分数范围内改性的二氧化碳 中过于不溶。
权利要求
制备粒子的方法，其包括通过分开的管道在粒子形成容器中引入1)超临界条件下的压缩流体流，以及2)在溶剂中的溶质溶液流，并且收集所形成的粒子，其中i.压缩流体进入粒子形成容器中的进入压力是其以bar表示的临界压力的1.01～9倍，ii.压缩流体进入粒子形成容器中的进入温度是其以开尔文表示的临界温度的1.01～4倍，iii.各流体的轴形成的角度在0°～180°之间，iv.溶质溶液的进入在压缩流体射流的中心线内发生，v.所述粒子形成容器中的温度是所述压缩流体以开尔文表示的的临界温度的0.8～1.25倍，其特征在于所述粒子形成容器处于大气压力至15bar之间的压力下。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述压缩流体选自二氧化碳、氮气、氮氧化 物、丙烷、戊烷、丙酮、乙醚、三氟甲烷、氯二氟甲烷、水、氨和乙醇。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述压缩流体是二氧化碳。
4.如权利要求1 3中任一项所述的方法，其特征在于压缩流体进入粒子形成容器中 的进入压力是其以bar表示的临界压力的1. 1 7倍。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述压力是其以bar表示的临界压力的 1. 3 5倍。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述压力是其以bar表示的临界压力的 1. 5 2. 5 倍。
7.如权利要求1 6中任一项所述的方法，其特征在于压缩流体进入粒子形成容器中 的进入温度是其以开尔文表示的临界温度的1. 05 2. 5倍。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述温度是其以开尔文表示的临界温度的 1. 1 1. 5 倍。
9.如权利要求1 8中任一项所述的方法，其特征在于所述溶质是药学活性成分、药学 上可接受的赋形剂、活性成分的组合、赋形剂的组合、或它们的混合物。
10.如权利要求1 9中任一项所述的方法，其特征在于各流体的轴形成的角度在 0° 100°之间。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于所述角度在85° 95°之间。
12.如权利要求1 11中任一项所述的方法，其特征在于粒子形成容器中的温度是所 述压缩流体以开尔文表示的临界温度的0. 96 1. 12倍。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于所述温度是所述压缩流体以开尔文表示的 临界温度的1. 0 1. 09倍。
14.如权利要求1 13中任一项所述的方法，其特征在于，粒子形成容器中的压力在大 气压力至IObar之间。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述压力在大气压力至5bar之间。全文摘要
本发明涉及一种制备微米尺寸粒子的新方法，其包括在粒子形成容器中引入在溶剂中的溶质溶液和超临界条件下的压缩流体，其中形成粒子的容器处于大气压力至15bar之间的压力下。得到的粒子呈现出小尺寸、有限的粒径分布和低附聚。此外，从例如活性成分和/或低玻璃转变温度的赋形剂的产物可以制备具有合适流动性的粒子。
文档编号B01J2/04GK101896258SQ200880120760
公开日2010年11月24日 申请日期2008年10月16日 优先权日2007年10月17日
发明者A·科尔迪科斯基, C·赛斯穆尼奥斯 申请人:阿克蒂韦里生物技术公司