专利名称：利用纳滤技术浓缩阿米卡星解析液的方法
技术领域：
本发明涉及纳滤膜技术在抗生素领域的应用，特别是在阿米卡星解析液浓縮中的应用。
背景技术：
阿米卡星，具有式I所示的结构,是卡那霉素A的半合成衍生物,是一种广谱抗菌素。
阿米卡星 I 现有文献和专利未见有阿米卡星解析液的浓縮方法。生产中常用的方法是薄膜蒸发 法。由于薄膜蒸发法浓縮耗能大，且加热时间较长，使热敏性的阿米卡星产品部分遭破坏， 降低了收率，影响了产品质量。因而不利于工业化生产。
随着膜技术的发展，20世纪80年代出现的纳滤膜弥补了反渗透与超滤之间的空白。 纳滤膜(nanofiltration membrane,NF)又称"疏松型"反渗透膜。通常情况下，膜的截留相对 分子质量界限为200 1000，与截留相对分子质量相对应的膜孔径为1 3 nm，故将这类 膜称为纳滤膜。纳滤膜可以截留糖类等低相对分子质量有机物和高价无机盐(MgS04等)，. 但对单价无机盐的截留率低(仅为10% 80%)，具有相当大的透过能力。由于单价盐可以 自由透过纳滤膜，使得膜两侧因离子浓度不同而造成的渗透压差远远低于反渗透膜。在相 同通量条件下，纳滤膜所要求的驱动压力比反渗透膜要低得多。 一般纳滤的操作压力为 0.5 1.5 MPa。由于纳滤膜的这种独特分离性能，确定了它在水软化和低相对分子质量有 机物纯化浓縮的地位。 技术内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种利用纳滤技术浓缩阿米卡星解析液的方法。 发明概述
本发明采用膜分离技术，对于温度25"C、 pH为12的阿米卡星解析液，在一定的压 力下进行浓縮，并发明了特定的膜清洗方法，比原工艺提高了产品收率和质量。降低了能 耗，縮短了反应时间。该方法适宜于工业化生产。
发明详述
一种浓縮阿米卡星解析液的方法，其特征在于先将阿米卡星解析液进行前过滤提纯，再将过滤提纯后的阿米卡星解析液送入料罐采用纳滤技术进行浓縮，料罐中的纳滤膜的膜通量在20 40L/ m2h，送入料罐的阿米卡星解析液的pH值为10 12、温度0 40'C，浓縮时料罐进口压力在0. 2 2 MPa。
上述方法中阿米卡星解析液的PH值范围优选12°C 。
上述方法中阿米卡星解析液的温度优选25°C。
上述方法中选择纳滤膜的膜通量优选30L/m2h。
上述方法中浓缩所用的压力优选0. 5 MPa。
优选的，上述方法中，浓縮时控制料罐出口压力与进口压力的差为0.02Mpa。上述方法中，第一遍浓縮液再送回料罐进一步浓縮，反复同样的操作，直至浓缩液旋
光度在35 40度，得到产品阿米卡星浓縮液。浓縮收率在98%以上。
将储罐中的阿米卡星解析液进行浓縮试验分析阿米卡星解析液的原始旋光度在l
4度，阿米卡星浓縮液旋光度在35 40度，分离出阿米卡星后的纳滤清液旋光度0. 1度以下。
每批生产结束后，及时进行纳滤膜的清洗，具体清洗步骤如下
(1) 在室温下先用纯化水从料罐顶部冲洗；
(2) 再于40 5(TC下用纳滤膜专用清洗剂清洗；纳滤膜专用清洗剂由纳滤膜生产厂家配套提供，在购买纳滤膜时一并购得。
(3) 最后再用纯化水冲洗至出水的pH接近中性；
(4) 测定水洗旋光度，旋光度小于O. l即合格，然后清洗结束。本发明得到的阿米卡星浓縮液，用于阿米卡星固体物的制备，可以按照现有技术进行
脱色，微滤，结晶，干燥，制备阿米卡星结晶产品。
本发明的技术特点采用的纳滤(Nanofilitration， NF)新型分离技术，l.分离过
程属于纯物理过程，不需要加热；有效成分降解和流失少，节省溶媒；2.采用前过滤装置除去了阿米卡星树脂解析液中的悬浮物等大颗粒杂质，减少了纳滤膜的污染，增大了纳滤膜的膜通量,确保膜截留性能和膜通量。3.采用纳滤膜分离技术提纯阿米卡星树脂解析液，通过测定浓缩倍数、浓縮收率、损失率、膜通量等可方便地准确控制技术效果。本发明的有益效果如下
7、采用纳滤膜分离技术提纯阿米卡星解析液,降低原料成本和治污成本；工艺简单，设备占地面积少等优点。
2、 系统回收率高，所得产品品质优良，可实现物料的高效分离、纯化及高倍数浓縮。
3、 处理过程无相变，对物料中组成成分无任何不良影响，且分离、纯化、浓縮过程中始终处于常温状态，特别适用于热敏性物质的处理，完全避免了高温对药物活性物质破坏这一弊端，有效保留原物料体系中的药物活性物质。
￥、整个系统能耗低，生产周期短，与传统工艺相比，简化了工艺流程,设备运行费用低，能有效降低生产成本，提高企业经济效益。
5、整个工艺设计先进，集成化程度高，结构紧凑，占地面积少，操作与维护简便，工人劳动强度低。
46、 整个系统全封闭管道式运行，现场清洁卫生，满足GMP或FDA生产规范要求。
7、 控制系统可根据用户具体使用要求可以进行个性化设计，避免人工误操作，多方位确保系统长期稳定运行。
具体实施例方式
实施例中采用的是厦门三达膜科技有限公司产售的suntar膜。实施例l:
本实施例中所用的料液是阿米卡星解析液，pH 11.5-12。一种浓縮阿米卡星解析液的方法，步骤如下
1、 前过滤提纯
在室温条件下，控制前过滤系统进口 lMPa、出口压力为0.8MPa，将料液(阿米卡星解析液)经转料泵加压输送入前过滤系统，过滤后的阿米卡星进入清液储罐，而悬浮颗粒被截留，然后进行下一步纳滤浓縮。
2、 纳膜浓缩
将上步储罐中的阿米卡星提纯液转回料罐，用纳滤膜来进行浓縮。控制料液温度为25。C，进口压力为0.4MPa，出口压力为0.38MPa，料罐中的料液经泵加压输送入纳滤系统，水透过膜流进清液储罐，而阿米卡星被截留，经热交换器冷却后送回料罐供进一步浓縮，直至浓缩液旋光度达到35 40左右，排出浓縮液，用少量的水顶洗。取料液、透过液、浓缩液以及顶洗液用生物法分别测定旋光度，计算浓缩收率及损失率。纳滤浓縮实验结果如表1:
表1纳滤浓縮实验结果
料液透过液浓縮液浓縮 收率浓縮 倍数损失率
批次体积 (L)旋光度体积 (L)旋光度体积 (L)旋光度%%
11003.887. 50. 087. 839.598. 2812.80.3
21004.0860. 096. 540.299. 4815.40.41
31003.988.20. 0756.838. 798. 1714. 70.51
平均值98. 6414. 30.41
3、纳滤膜的清洗
每批生产后及时进行纳滤膜的清洗(1)在室温下用纯化水顶洗；(2)于40 5(TC下用厦门三达膜科技有限公司产售的suntar膜专用清洗剂再清洗；(3)然后用纯化水冲洗至pH接近中性；(4)测定水洗旋光度小于O.l，合格，然后清洗结束。
权利要求
1. 一种浓缩阿米卡星解析液的方法，其特征在于先将阿米卡星解析液进行前过滤提纯，再将过滤提纯后的阿米卡星解析液送入料罐采用纳滤技术进行浓缩，料罐中的纳滤膜的膜通量在20～40L/m2h，送入料罐的阿米卡星解析液的pH值为10～12、温度0～40℃，浓缩时料罐进口压力在0.2～2MPa。
2. 根据权利要求1所述的浓縮阿米卡星解析液的方法，其特征在于其中阿米卡星解 析液的pH值范围为12。
3. 根据权利要求1所述的浓縮阿米卡星解析液的方法，其特征在于其中阿米卡星解 析液的温度优选25°C。
4. 根据权利要求1所述的浓縮阿米卡星解析液的方法，其特征在于其中选择纳滤膜 的膜通量30L/m2h。
5. 根据权利要求1所述的浓縮阿米卡星解析液的方法，其特征在于其中浓縮时料罐 进口压力在O. 5MPa。
6. 根据权利要求1所述的浓縮阿米卡星解析液的方法，其特征在于其中控制料罐出 口压力与进口压力的差为0. 02Mpa。
7. 根据权利要求1所述的浓縮阿米卡星解析液的方法，其特征在于第一遍浓縮液再 送回料罐进一步浓縮，反复同样的操作，直至浓縮液旋光度在35 40度。
全文摘要
本发明涉及一种利用纳滤技术浓缩阿米卡星解析液的方法。先将阿米卡星解析液进行前过滤提纯，再送入料罐采用纳滤技术进行浓缩，纳滤膜的膜通量在20～40L/m<sup>2</sup>h，阿米卡星解析液的pH值为10～12、温度0～40℃，浓缩时料罐进口压力在0.2～2MPa。运用纳滤法浓缩阿米卡星解析液，解决了以往工艺中产品降解、质量和收率下降的缺陷，使浓使浓缩收率达到98％以上，产品结晶后外观好，质量有了明显改善，同时缩短了生产周期。
文档编号B01D61/14GK101455941SQ20081023847
公开日2009年6月17日 申请日期2008年12月19日 优先权日2008年12月19日
发明者孙政军, 宿乾贞, 李保勇, 樊长莹, 蔡成伟, 饶光辉 申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司