专利名称：一种制备r－2－羟基羧酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备R-2-羟基羧酸酯的方法，具体的说是一种从2-羰基羧酸酯经过不对称催化氢化制得R-2-羟基羧酸酯的方法。
背景技术：
R-2-羟基羧酸酯是一种重要的医药中间体，包括R-乳酸乙酯，R-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯等，目前被广泛应用在医药和新材料领域。其中R-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯是制备抗高血压药物—普利类药物的重要中间体。普利类药物是血管紧张素转化酶(ACE)的抑制剂，是一类目前用量非常大的抗高血压药物，约占整个抗高血压药物市场的五分之一。其中，贝那普利，西拉普利和依那普利是使用R-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯为原料的主要代表药物，都居世界最畅销药品前列。
目前制备R-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯的方法很多，有使用S-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯经过重氮化反应，然后水解得到R-2-羟基4-苯基-丁酸乙酯的工艺(Heterocycles，10，1978，111；Tetrahedron 35，1979，1601)，而大部分方法是使用2-羰基-4-苯基-丁酸乙酯还原得到2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯，然后使用拆分剂或使用生物拆分，得到R-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯(J.Org.Chem.55，1990，812；Tetrahedron Asymmetry 15，2004，3961；J.Am.Chem.Soc.126，2004，12827)。由于很多方法不是步骤繁多，原材料价格昂贵，就是使用昂贵的贵金属钯催化，因此成本很高，不适合工业化生产。
目前工业上制备R-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯的方法是2-羰基-4-苯基-丁酸乙酯还原得到2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯，然后使用拆分剂拆分，得到R-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯。
此工艺法虽然可以进行大规模工业生产，但由于该方法需要拆分，所用拆分催化剂需要事先制备，且回收率不高，增加了反应步骤，从而导致至少一半的产物没有用处，增加了成本。所以寻找一种温和，高效，方便的，适于精细化工生产的R-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯制备方法仍是人们探求的课题。
发明内容
本发明的要解决的问题是提供一种简便易行的制备R-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯的方法，即从2-羰基-4-苯基-丁酸乙酯出发，使用新型，高效的不对称催化剂，经过加氢还原反应来合成R-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯的方法。
本发明的方法是在有机溶液中，分子式为R1-C(O)COOR2的2-羰基羧酸酯在脯氨醇类不对称催化剂和金属镍催化剂的共同存在下，高压氢化制备分子式为R1-CH(OH)COOR2的R-2-羟基羧酸酯；其中R1＝烷基或芳基，R2＝烷基。其反应温度推荐在0℃-回流的温度；反应摩尔比推荐为2-羰基羧酸酯∶脯氨醇类不对称催化剂∶金属镍催化剂为1∶0.12∶0.001-2。
所述的2-羰基羧酸酯R1-C(O)COOR2可以是2-羰基-4-苯基-丁酸乙酯，或者是丙酮酸乙酯。
用反应式例如 反应式中所述的催化剂是脯氨醇类不对称催化剂和金属镍的混合催化剂。
所述的含脯氨醇类不对称催化剂推荐为 式中Rf＝C1～C8的全氟烷基或全氟芳基。
所述的脯氨醇类不对称催化剂可以是N-含氟链取代的磺酰基脯氨醇。所述的长氟链取代的磺酰基推荐为C6-8F13-17SO2-。
所述的金属镍催化剂为高纯度催化用单质镍金属。
本发明的方法是在有机溶液中，分子式为R1-C(O)COOR2的2-羰基羧酸酯在脯氨醇类不对称催化剂和金属镍催化剂的共同存在下，高压氢化制备分子式为R1-CH(OH)COOR2的R-2-羟基羧酸酯；其中R1＝烷基或芳基，R2＝烷基。其反应温度推荐在0℃-回流的温度；反应摩尔比推荐为2-羰基羧酸酯∶脯氨醇类不对称催化剂∶金属镍催化剂为1∶0.1-2∶0.001-2。进一步推荐为2-羰基羧酸酯∶脯氨醇类不对称催化剂∶金属镍催化剂为1∶0.2-1∶0.01-0.5。
将2-羰基羧酸酯，脯氨醇类不对称催化剂和金属镍催化剂置于高压釜中，然后压入氢气，氢气的压力在1个大气压-50个大气压，推荐压力在1大气压-20大气压，进一步推荐压力为5大气压-10大气压。保持氢气的压力，继续反应。当反应结束后，首先可以过滤去除金属镍催化剂，然后蒸馏回收溶剂，脯氨醇类不对称催化剂通过水析过滤得到，可以继续回收套用。产品可以通过精馏或重结晶的方法提纯。
本发明的重要之处在于提供了新型高效的脯氨醇类不对称催化剂。这种脯氨醇类不对称催化剂是不同于传统的不对称催化剂或者拆分剂，是一种具有N-含氟链取代的脯氨醇类催化剂。这种脯氨醇类不对称催化剂具有高效，易于制备等优点。
推荐的脯氨醇类不对称催化剂的分子结构如下 式中Rf＝C1～C8的全氟烷基或全氟芳基；所述的全氟烷基为C1～C8的全氟烷基，全氟芳基为全氟苯基或全氟萘基。此种脯氨醇类不对称催化剂由于含有不对称的醇羟基，易于和生成的2-羟基羧酸酯发生分子间作用力，能诱导2-羰基羧酸酯在被加氢还原后，所生成的2-羟基羧酸酯为R构型的。
另外，由于本发明中所涉及的脯氨醇类不对称催化剂含有全氟烷基或全氟芳基磺酰基，大大增强了该催化剂的稳定性以及酯溶性，大大降低了该催化剂的水溶性，从而使该催化剂的回收率大大提高，并且使回收后处理的步骤简便了很多。
本发明的方法不仅简单，经济，而且是一种适于工业化生产的方法。
具体实施例方式
通过下述的实施例将有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例11.不对称催化剂的合成 Rf＝C8F17SO2-在500毫升的三口烧瓶中，将14.2克脯氨酸乙酯和10.1克三乙胺溶解于100毫升乙醇中，在冰水浴条件下，缓慢地将50.1克全氟辛基磺酰氟滴加到反应瓶中，滴加完毕后，继续搅拌2小时后，通过GC跟踪，当全氟辛基磺酰氟的含量小于1％，停止反应。将溶剂蒸掉后，用50毫升水洗涤产品，烘干后，得到白色固体60克，产率96％。
将所得固体6.24克溶解于60毫升THF中，然后在0度时，将苯基格氏试剂2.74克(折百计算)缓慢地滴加到反应瓶中。滴加完毕后，将反应温度升高至回流温度，继续反应8-10小时，HPLC跟踪，反应结束后，将温度冷却到室温，加到120毫升冰水中，将所得固体过滤后烘干，得到白色固体4.35克，手性纯度99％，产率61.7％。
元素分析理论值碳40.83％，氢2.47％，氮1.90％；实测值碳40.83％，氢2.77％，氮1.86％；实施例22.R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的合成 在5升的不锈钢高压釜中，加入250克雷尼镍催化剂(水封)，然后加入四氢呋喃1500毫升。密闭高压釜，开启搅拌，搅拌30分钟后，将412克2-羰基-4-苯基丁酸乙酯以及80克催化剂溶于1000毫升THF中，加入到高压釜中。
然后，向高压釜中压入5公斤氢气，保持氢气压力一直在5公斤，继续搅拌反应。开始，反应釜内温度会有所上升，等到温度不再上升后，将高压釜升温至40度，并保持这个温度继续反应2小时，通过HPLC跟踪，确定反应终点。
反应完毕后，通过沉降，将镍催化剂沉淀下来，然后溶液过滤去少量镍催化剂。滤液蒸馏去大约三分之一的溶剂后，加入1500毫升水，过滤，滤去含氟不对称催化剂后，加入250毫升*3次甲苯萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。通过蒸馏回收溶剂，所剩下的产品，减压蒸馏，收集132-135度/2mmHg馏分，收集到大约288克无色透明液体，产率69％，纯度98.5％，手性纯度96.5％。
元素分析理论值碳69.21％，氢7.74％；实测值碳68.98％，氢7.97％；实施例33.R-2-羟基丙酸甲酯的合成 在2升的不锈钢高压釜中，加入50克雷尼镍催化剂(水封)，四氢呋喃500毫升。密闭高压釜，开启搅拌，搅拌30分钟后，将138克丙酮酸甲酯以及25克催化剂溶于600毫升THF中，加入到高压釜中。
然后，向高压釜中压入5公斤氢气，保持氢气压力一直在5公斤，继续搅拌反应。开始，反应釜内温度会有所上升，等到温度不再上升后，将高压釜升温至40度，并保持这个温度继续反应2小时，通过GC跟踪，确定反应终点。
反应完毕后，通过沉降，将镍催化剂沉淀下来，然后溶液过滤去少量镍催化剂。滤液蒸馏去大约二分之一的溶剂后，加入150毫升水，过滤，滤去含氟不对称催化剂后，加入50毫升*3次二氯乙烷萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。通过蒸馏回收溶剂，所剩下的产品，减压蒸馏，收集142-144度馏分，收集到大约99克无色透明液体，产率72％，纯度99％，手性纯度95.2％。
质谱104，89，87，73。
权利要求
1.一种制备R-2-羟基羧酸酯的方法，其特征是在有机液态醇或醚溶剂中，分子式为R1-C(O)COOR2的2-羰基羧酸酯在脯氨醇类不对称催化剂和金属镍催化剂的共同存在下，高压氢化制备分子式为R1-CH(OH)COOR2的R-2-羟基羧酸酯；其中R1＝烷基或芳基，R2＝烷基，所述的脯氨醇类不对称催化剂如下所示 式中Rf＝C1～C8的全氟烷基或全氟芳基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是反应在0℃-回流的温度时进行，所述的2-羰基羧酸酯、脯氨醇类不对称催化剂、金属镍催化剂的摩尔比为1∶0.2-2∶0.1-2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的芳基为苯基、萘基、取代苯基或取代萘基；取代苯基或取代萘基的取代基团为C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基；所述的烷基为C1～C6的直链或有支链的烷基或取代烷基；取代烷基的取代基团为C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基，羟基，氨基，巯基等。
4.一种脯氨醇类不对称催化剂，其分子结构式如下 式中Rf＝C1～C8的全氟烷基或全氟芳基。
5.如权利要求4所述的脯氨醇类不对称催化剂，其特征是所述的全氟烷基为C1～C8的全氟取代的直链或有支链的烷基；全氟芳基为全氟取代的苯基或萘基。
全文摘要
本发明涉及一种制备R－2－羟基羧酸酯的方法，系由分子式为R
文档编号B01J31/16GK1958556SQ200610118568
公开日2007年5月9日 申请日期2006年11月21日 优先权日2006年11月21日
发明者庄贤韩, 赵经纬, 韩小兵, 鲍宏 申请人:上海先导化学有限公司