专利名称：催化活性可调的双官能团l－脯氨酸衍生物及制备的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种可调的双官能团L-脯氨酸衍生物制备，以及它作为有机催化剂在不对称直接羟醛反应中的应用。
背景技术：
1974年，Wiechert、Hajos和Parrish最先报道了具对应选择性的有机催化反应。但是在次后的近三十年中，金属催化在不对称催化领域一直占主导地位。直到最近，不对称有催化才逐渐引起人们的兴趣，成为研究热点。有机催化操作简单、反应条件温和且容易制备，具有明显的工业应用前景。
不对称羟醛反应是构建复杂多羟基化合物的重要方法之一。自List和Barbas首次报道了L-脯氨酸催化的直接羟醛反应以来，各种L-脯氨酸衍生物催化的羟醛反应相继被报道。但大多数催化体系只对较活泼的羟醛给体如丙酮有较好催化活性；而对于其他活性较低的给体如环己酮、环戊酮等则选择性一般。因此，研究对于羟醛反应具有更广泛底物范围的有机催化剂制备及其在不对称直接羟醛反应中的应用具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于探索具有更广底物范围、更好催化效果的一类有机催化剂，并把这类催化剂应用于不对称直接羟醛反应制备多羟基化合物。
本发明提出了一类L-脯氨酸衍生物I 式中R1表示甲基、乙基、一氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、三氯甲基、一溴甲基、三溴甲基、叔丁基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基或者3，5-二(三氟甲基)苯基。
本发明提供的上述式I的化合物对直接羟醛反应具有良好的催化活性，因而可作为该类反应的有机催化剂。
以通式I所表示的L-脯氨酸衍生物的制备，是使通式II所表示的化合物
与(1R，2R)-二氨基环己烷III反应，得到的酰胺中间体IV；再将酰胺中间体IV与Boc保护的L-脯氨酸V在N，N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)存在下进行反应。得到中间体VI；然后，中间体VI在三氟乙酸存在下脱去Boc保护基，即得到通式I所表示L-脯氨酸衍生物， 式II、IV和VI中R1与通式I中的定义相同。
在上述反应中，使1当量的酰氯与3当量的(1R，2R)-二氨基环己烷在室温下反应≥12小时，反应以无水二氯甲烷为溶剂，反应完后脱去溶剂，上硅胶柱，以乙酸乙酯/甲醇进行柱层析分离，其乙酸乙酯与甲醇的体积比为3∶1，减压脱去层析液得到酰胺；所得到的酰胺再与等摩尔的Boc保护的L-脯氨酸，在N，N’-二环己基碳酰亚胺存在下，室温10～30℃，搅拌反应≥12小时，反应以无水二氯甲烷为溶剂，N，N’-二环己基碳酰亚胺的摩尔用量为1当量，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂后，上硅胶柱，以正己烷/乙酸乙酯进行柱层析分离，正己烷与乙酸乙酯的体积比为3∶1；减压脱去层析液后得到中间体；得到的中间体在三氟乙酸作用下脱去保护基Boc，反应以二氯甲烷为溶剂，反应完成后，上硅胶柱，以乙酸乙酯/甲醇进行柱层析分离，其乙酸乙酯与甲醇的体积比为3∶1，减压脱去层析液即得到通式I所表示L-脯氨酸衍生物产物。
具体实施例方式
下面通过实施例来更具体地说明本发明的I式中化合物的制备和应用效果。实施例中柱层析分离所用的柱子直径3cm，长25cm；柱中填装200-300目硅胶粉。
实施例1 的制备在室温及干燥氮气保护下，将3.42g(30mmol)(1R，2R)-二氨基环己烷溶解于20mL二氯甲烷溶液中，冷却至0℃强烈搅拌。将10mmol 4-甲基苯甲酰氯溶于10mL二氯甲烷并逐滴加入到反应体系中；滴加完毕升至室温反应12小时；反应完后，蒸去溶剂，残余物滴加到硅胶柱中，并以乙酸乙酯/甲醇进行柱层析分离，其乙酸乙酯与甲醇体积比为3∶1，减压脱去层析液即得酰胺中间体。
将2.15g(10mmol)Boc保护的L-脯氨酸和2.07g(10mmol)N，N’-二环己基碳酰亚胺溶解在20mL二氯甲烷中并在0℃强烈搅拌30分钟，溶有1.86g(8mmol)酰胺中间体的二氯甲烷溶液10mL逐滴加入到反应体系中；滴加完毕升至室温反应12小时；反应完后，蒸去溶剂，残余物滴加到硅胶柱中，并以正己烷/乙酸乙酯进行柱层析分离，其正己烷与乙酸乙酯体积比为3∶1，减压脱去层析液即得酰胺中间体；将2.58g(6mmol)酰胺的中间体溶解于20mL三氟乙酸与二氯甲烷混合溶液中室温下反应2小时，混合溶液中的三氟乙酸与二氯甲烷体积比为1∶4。再用25wt％-28wt％氨水出去多余的三氟乙酸，二氯甲烷萃取干燥脱溶，残余物以在减压下蒸去溶剂，滴加到硅胶柱中，并以乙酸乙酯/甲醇进行柱层析分离，其乙酸乙酯与甲醇体积比为3∶1，减压脱去层析液即得1.38g白色晶体，产率70％。
元素分析实测值C％69.29H％ 8.20N％12.67计算值C％69.27H％ 8.26N％12.76IR(cm-1)3332，2933，2857，1629，1516，1449，1327，1162，1044，833，7561H NMR(δ，ppm)1.24-1.63(m，7H)，1.75-2.24(m，5H)，2.37(s，3H)，2.78-2.95(m，2H)，3.72-3.82(m，3H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(s，1H)MS(ESI)Calcd.for MNa+352，found 352实施例2
的制备在室温及干燥氮气保护下，将3.42g(30mmol)(1R，2R)-二氨基环己烷III溶解于20mL二氯甲烷溶液中，冷却至0℃强烈搅拌。将10mmol 4-氯苯甲酰氯溶于10mL二氯甲烷并逐滴加入到反应体系中；滴加完毕升至室温反应12小时；反应完后，蒸去溶剂，残余物以乙酸乙酯/甲醇进行柱层析分离(方法同实施例1)，即得酰胺中间体。
将2.15g(10mmol)Boc保护的L-脯氨酸和2.07g(10mmol)N，N’-二环己基碳酰亚胺溶解在20mL二氯甲烷中并在0℃强烈搅拌30分钟，溶有2.02g(8mmol)酰胺中间体的二氯甲烷溶液10mL逐滴加入到反应体系中。滴加完毕升至室温反应12小时；反应完后，蒸去溶剂，残余物以正己烷/乙酸乙酯进行柱层析分离(方法同实施例1)，即得酰胺中间体；将2.70g(6mmol)酰胺中间体溶解于20mL三氟乙酸与二氯甲烷混合溶液中室温下反应2小时，混合溶液中的三氟乙酸与二氯甲烷体积比为1∶4；再用25wt％-28wt％浓氨水出去多余的三氟乙酸，二氯甲烷萃取干燥脱溶，残余物以在减压下蒸去溶剂以乙酸乙酯/甲醇进行柱层析(方法同实施例1)即得1.57g白色晶体，产率75％。
元素分析实测值C％61.68H％6.82N％12.14计算值C％61.79H％6.91N％12.01IR(cm-1)3330，2936，2858，1674，1632，1516，1203，1140，1095，843，7591H NMR(δ，ppm)1.24-2.27(m，13H)2.76-2.94(m，2H)，3.69-3.80(m，3H)，7.29(d，J＝4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.85(d，J＝6.8Hz，1H)MS(ESI)Calcd.for MNa+372，found 372实施例3 的制备在室温及干燥氮气保护下，将3.42g(30mmol)(1R，2R)-二氨基环己烷溶解于20mL二氯甲烷溶液中，冷却至0℃强烈搅拌。将10mmol三氟乙酰氯溶于10mL二氯甲烷并逐滴加入到反应体系中。滴加完毕升至室温反应12小时。反应完后，蒸去溶剂，残余物以乙酸乙酯/甲醇进行柱层析(方法同实施例1)，即得酰胺中间体。
将2.15g(10mmol)Boc保护的L-脯氨酸和2.07g(10mmol)N，N’-二环己基碳酰亚胺溶解在20mL二氯甲烷中并在0℃强烈搅拌30分钟，溶有1.68g(8mmol)酰胺中间体的二氯甲烷溶液10mL逐滴加入到反应体系中。滴加完毕升至室温反应12小时。反应完后，蒸去溶剂，残余物以正己烷/乙酸乙酯进行柱层析(方法同实施例1)，即得酰胺中间体。将2.44g(6mmol)酰胺中间体溶解于20mL三氟乙酸与二氯甲烷混合溶液中室温下反应2小时，混合溶液中的三氟乙酸与二氯甲烷体积比为1∶4；再用25wt％-28wt％浓氨水出去多余的三氟乙酸，二氯甲烷萃取干燥脱溶，残余物以在减压下蒸去溶剂以乙酸乙酯/甲醇进行柱层析(方法同实施例1)即得1.48g白色晶体，产率85％。
元素分析实测值C％50.48H％6.56N％13.47计算值C％50.81H％6.56N％13.67IR(cm-1)3235，2936，2863，1709，1656，1528，1194，1149，1102，7221H NMR(δ，ppm) 1.29-1.38(m，4H)，1.57-2.18(m，9H)，2.79-2.99(m，2H)，3.56-3.78(m，3H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝5.2Hz，1H)MS(ESI)Calcd.For 330，found 330实施例4 的制备在室温及干燥氮气保护下，将3.42g(30mmol)(1R，2R)-二氨基环己烷溶解于20mL二氯甲烷溶液中，冷却至0℃强烈搅拌。将10mmol氟乙酰氯溶于10mL二氯甲烷并逐滴加入到反应体系中。滴加完毕升至室温反应12小时。反应完后，蒸去溶剂，残余物以乙酸乙酯/甲醇柱层析(方法同实施例1)，即得酰胺中间体。
将2.15g(10mmol)Boc保护的L-脯氨酸和2.07g(10mmol)N，N’-二环己基碳酰亚胺溶解在20mL二氯甲烷中并在0℃强烈搅拌30分钟，溶有1.68g(8mmol)酰胺中间体(IV)的二氯甲烷溶液10mL逐滴加入到反应体系中。滴加完毕升至室温反应12小时。反应完后，蒸去溶剂，残余物以正己烷/乙酸乙酯进行柱层析(方法同实施例1)，即得酰胺中间体。将2.23g(6mmol)酰胺中间体溶解于20mL三氟乙酸与二氯甲烷混合溶液中室温下反应2小时，混合溶液中的三氟乙酸与二氯甲烷体积比为1∶4；再用25wt％-28wt％浓氨水出去多余的三氟乙酸，二氯甲烷萃取干燥脱溶，残余物以在减压下蒸去溶剂以乙酸乙酯/甲醇进行柱层析(方法同实施例1)即得1.30g白色晶体，产率80％。
元素分析实测值C％57.66H％8.08N％15.38计算值C％57.55H％8.17N％15.49IR(cm-1)3235，2936，2863，1709，1656，1528，1194，1149，1102，7221H NMR(δ，ppm) 1.12-1.22(m，4H)，1.46-2.02(m，8H)，2.32(s，1H)，2.73-2.89(m，2H)3.58-3.64(m，3H)，4.45-4.70(m，2H)，6.92(d，J＝5.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)MS(ESI)Calcd.For 294，found 294采用上述类似方法同样可以制备其它化合物。表1中所列的为本发明合成的通式I的部分化合物。
表中省略符号的含义Me-甲基，Et-乙基，t-Bu-叔丁基，4-Cl-Ph-4-氯苯基，4-Me-Ph-4-甲基苯基，4-Et-Ph-4-乙基苯基，4-Br-Ph-4-溴苯基，4-NO2-Ph-4-硝基苯基，4-F-Ph-4-氟苯基，4-CF3-Ph-4-三氟甲基苯基。
表1
从下面的实验可以看出，本发明的式I所表示的化合物对不对称直接羟醛反应具有良好的催化活性。其中以化合物I-11效果最好。并且对各类底物都具有很好的催化效果。
实施例5不对称直接羟醛反应
0.1mmol的催化剂和0.1mmol冰乙酸溶于2mL三氯甲烷与环己酮混合溶液(三氯甲烷与环己酮体积比为1∶1)中并在-25℃强烈搅拌20分钟。再向体系中加入0.5mmol相应的醛继续搅拌反应，直至反应完全。用10mL饱和氯化铵溶液终止反应后，用乙酸乙酯萃取、干燥脱溶。残余物滴加到硅胶柱中，并以正己烷/乙酸乙酯进行柱层析分离，其正己烷与乙酸乙酯体积比为3∶1，减压脱去层析液即得羟醛反应产物。表2为部分底物在催化剂I-11催化下的结果。
表2
本发明的化合物作为不对称直接羟醛反应催化剂，可直接用来制备各种具有手性的羟醛产物和多羟基分子模块。
权利要求
1.一类L-脯氨酸衍生物，其特征在于具有通式I表达的结构 式中R1表示甲基、乙基、一氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、三氯甲基、一溴甲基、三溴甲基、叔丁基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基或者3，5-二(三氟甲基)苯基。
2.权利要求1所述的通式I所表示的L-脯氨酸衍生物的制备方法，其特征是使通式II所表示的化合物与式III所表示的化合物反应，得到式IV表示的中间体；再将式IV表示的中间体与Boc保护的式V所表示的化合物在N，N’-二环己基碳酰亚胺存在下进行反应，得到式VI所表示的中间体；然后式VI所表示的中间体在三氟乙酸存在下脱去Boc保护基，即得到通式I所表示L-脯氨酸衍生物， 式II、IV、VI中R1与通式I中的定义相同。
3.如权利要求2所述的通式I所表示的L-脯氨酸衍生物的制备方法，其特征是使1当量的酰氯与3当量的(1R，2R)-二氨基环己烷在室温下反应≥12小时，反应以无水二氯甲烷为溶剂，反应完后脱去溶剂，上硅胶柱，以乙酸乙酯/甲醇进行柱层析分离，其乙酸乙酯与甲醇的体积比为3∶1，减压脱去层析液得到酰胺；所得到的酰胺再与等摩尔的Boc保护的L-脯氨酸，在N，N’-二环己基碳酰亚胺存在下，室温10～30℃，搅拌反应≥12小时，反应以无水二氯甲烷为溶剂，N，N’-二环己基碳酰亚胺的摩尔用量为1当量，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂后，上硅胶柱，以正己烷/乙酸乙酯进行柱层析分离，正己烷与乙酸乙酯的体积比为3∶1；减压脱去层析液后得到中间体；得到的中间体在三氟乙酸作用下脱去保护基Boc，反应以二氯甲烷为溶剂，反应完成后，上硅胶柱，以乙酸乙酯/甲醇进行柱层析分离，其乙酸乙酯与甲醇的体积比为3∶1，减压脱去层析液即得到通式I所表示L-脯氨酸衍生物产物。
4.权利要求1所述的通式I所表示的L-脯氨酸衍生物的应用，其特征是作为不对称直接羟醛反应的有机催化剂。
全文摘要
一类具有催化活性可调的双官能团L－脯氨酸衍生物及制备方法。该类L－脯氨酸衍生物的通式为下式，式中R
文档编号B01J31/02GK1740152SQ200510019450
公开日2006年3月1日 申请日期2005年9月19日 优先权日2005年9月19日
发明者肖文精, 陈加荣, 陆海华, 李新勇 申请人:华中师范大学