专利名称：样品处理装置及处理方法
背景技术：
由于人类基因计划和其它基因研究的开展，保健人员现在可以获得巨大数量的关于基因及生物标记物的信息。通过分子诊断测试，可以使保健人员得到一个可以对疾病进行快速、准确诊断的基因及生物标记物的信息资源。然而，可以用来使用这种基因信息的诊断测试系统的开发工作和提供这种信息的基因研究工作的步调很不一致，特别是在临床设备方面。现有的诊断测试系统由于获得和运转此系统的费用高昂以及所用分子诊断分析方法的复杂性，因而主要仅限于在大的医学试验中心或研究性实验室中使用。这种现有系统需要大的初次固定资产投入并在试剂、消纳、运转、维护、保养、培训等方面需要高额的费用。
按照本发明的一个实施方案，一个用来对一个样品进行处理的装置包括一个处理单元，该处理单元具有一个用来容纳样品容器的通道(opening)以及至少一个沿着该通道排列的处理位点。这些处理位点包括一个加压元件，该加压元件适于对该通道中的样品容器加压并因而使样品容器内的包含物发生位移。由于加压而发生位移的该包含物可以是例如所处理的样品、试剂、或样品及试剂的混合物。
按照本发明的另一方面的内容，所述处理位点可以包括一个用来向样品容器包含物输入能量或从包含物中转移出能量的能量传输元件，该传输元件连有一个控制系统用来对输入到包含物的能量或从包含物中转移出的能量进行控制。该能量传输元件可以是，例如，一个电加热元件、一个微波源、一个光源、一个超声源、或一个致冷元件。
按照本发明的另一个内容，该能量传输元件向样品容器内的包含物输入能量或从该包含物中转移出能量。在所述处理位点附近可以设有能量绝缘物。取决于所使用的能量传输元件的型式的不同，该能量绝缘物可以是例如一个能量屏蔽层、一个能量吸收层、一个能量反射层、或是一种绝热物。所述控制系统可以连有一个温度传感器来监测处理位点的温度。备选的是，该处理位点可以包括一个散热构造以耗散处理位点的热能。
按照本发明的另一个内容，处理位点可以包括一个在通道截面上和加压元件对置的静止元件。该加压元件运作时可以对着该静止元件方向向通道内的样品容器加压。
按照本发明的另一个内容，加压元件可以和一个驱动器相连以有选择地驱动该加压元件以对通道内的样品容器加压。该驱动器可以是，例如，一个通过凸轮和加压元件相连的电机。备选的是，该驱动器可以是一个电磁作动机构。
按照本发明的另一个内容，该处理装置可以包括一个用来检测样品容器包含物所发出的信号的传感器。可以任选一种能量源来向样品容器包含物施加能量以使该包含物发出信号。在一个实施方案中，该处理装置可以包括一个电泳系统，该电泳系统包括一对具有预定电位差的电极以及一个用来将该电极插入样品容器的电极作动器。
按照本发明的另一个内容，该处理装置可以包括一个试剂注射器盒作动器，该作动器适于容纳一个试剂注射器盒，该注射器盒上具有至少一个和试剂容器流体相通的针头。该试剂注射器盒作动器运作时可以驱动试剂注射器盒将一定数量的试剂注射进入样品容器。
按照本发明的另一个实施方案，一个用来保持样品的样品容器包括一个用来保持样品的样品保存部分和一个用来操作样品容器的操作部分。样品保存部分可以具有一个由柔性材制成的壁部构造，柔性的壁部构造使得样品保存部分的选定区段可以基本上被压平。操作部分可以和样品保存部分相连并且最好具有一个通常是刚性的构造以便于对样品容器进行操作。
按照本发明的另一个内容，该样品保存部分可以是一个细管。
按照本发明的另一个内容，样品容器可以包括至少一个压强选通门(pressure gate)，这些压强选通门排列在样品保存部分内以将样品保存部分分成多个段落。样品容器中的至少一个段落内可以具有一个过滤器，该过滤器可将样品物质中的选定组分和其它组分分离开来。此外，样品容器的至少一个段落中可以含有一种试剂。该试剂可以是，例如，一种抗凝固剂、细胞溶解剂、核苷、酶、DNA聚合酶、模板DNA、寡核苷酸、引物、抗原、抗体、染料、标记物、分子探针、缓冲剂、或检测材料。样品保存部分中还可以包括一个含有电泳凝胶的电泳段。该电泳段中可以包括一对适于在它们之间保持预定电位差的电极。此外，在一个段落上可以包括多层薄膜或微阵列生物芯片以对样品进行分析。
按照发明的另一个内容，样品保存部分可以包括一种形成在内部的自密封注射通道。该自密封注射通道在正常情况下最好基本上没有样品物质存在，并且能够和样品保存部分中的样品物质流体相通。
按照发明的另一个内容，样品容器可以包括一种用来获取样品的工具，该工具和样品容器相连。
按照发明的另一个内容，样品容器的操作部分包括一个用来接纳样品的通道。样品容器还可以包括一个封闭器来可选择地封闭该通道。该封闭器的位置最好和操作部分相贴合以使通道闭合。此外，用来获取样品的工具可以和样品容器的封闭器相连。
按照发明的另一个内容，操作部分的壁厚大于样品保存部分的壁厚。样品保存部分的壁厚最好为小于或等于0.3毫米。在一个实施方案中，操作部分可以包括一个圆柱套筒，该套筒的尺寸和形状适于和样品保存部分的一部分相适配。操作部分的纵向位置最好靠近样品保存部分。
按照发明的另一个实施方案，用来保持样品的样品容器包括一个样品保存部分，该保存部分具有至少一个压强选通门，这些压强选通门排列在样品保存部分内并将该样品保存部分分成多个段落。优选的是，该样品保存部分的至少一个段落具有一个由柔性材制成的壁部构造，该柔性的壁部构造使得样品保存部分的该段落可以基本上被压平。
按照发明的另一个内容，一个在样品容器内处理一个样品的方法包括下列步骤将样品容器导入一个装置以对该样品容器内的样品进行处理；以及对样品容器加压以使该样品容器内的样品从样品容器的第一段迁移到第二段中。
按照发明的另一个内容，该样品处理方法可以包括这样的步骤将一种试剂引导到样品容器的一个段落内的样品上。
按照发明的另一个内容，该样品处理方法可以包括这样的步骤将第一段落中的样品加热到第一温度。该方法还可以包括这样的步骤将第二段落中的样品加热到第二温度。在一个实施方案中，该第一温度可以有效地使样品变性而该第二温度是核酸退火并可以发生核酸合成的温度。该样品处理方法还可以包括这样的步骤对样品容器加压以使该样品容器内的样品从样品容器的第二段迁移到第一段中并在第一段落中将样品加热到第一温度。
按照发明的另一个内容，该样品处理方法可以包括这样的步骤对样品容器一个段落中的样品发出的信号进行检测以对该样品进行分析，并对该检测信号进行分析以确定样品的状态。该分析步骤可以包括向该样品容器段落内的样品施加激发能量。此外，该分析步骤可以包括向样品容器段落内的该样品施加一个选定的电位差以对样品进行电泳分析，以及检测该样品发射出的光线并对所检测到的光线进行分析以确定该样品的状态。
备选的是，该分析步骤可以包括向样品容器一个段落内的生物阵列薄膜施加一个激发能量，并检测该生物阵列薄膜所发射出的光线并对所检测到的光线进行分析以确定该样品的状态。所用的生物阵列薄膜可以是，例如，一种多层薄膜或一种微阵列生物芯片。
按照发明的另一个内容，该样品处理方法可以包括对样品容器一个段落中的样品进行搅拌的步骤。
按照发明的另一个内容，一个对样品容器内的样品进行处理的方法可以包括这样的步骤将样品容器导入一个装置以对该样品容器内的样品进行处理；以及对样品容器的一个段落加压以使样品容器中的样品和试剂混合。优选的是，该样品容器具有多个段落，其中包括一个保存试剂的段落和一个保存样品的段落。
按照发明的另一个内容，该样品处理方法可以包括这样的步骤在将样品容器导入一个装置以对样品进行处理的步骤之后将试剂导入样品容器的一个试剂段中。
按照发明的另一个实施方案，一个热循环装置中包括一个处理单元，该处理单元包括一个容纳样品容器的通道，该样品容器中含有一种样品。该处理单元可以具有沿着该通道排列的一个第一处理位点、一个第二处理位点、以及一个第三处理位点。该第一处理位点可以包括一个适于对通道内的样品容器加压的第一加压元件，以及一个用来向第一处理位点中的样品传输能量的第一能量传输元件。该第二处理位点可以包括一个适于对通道内的样品容器加压的第二加压元件，以及一个用来向第二处理位点中的样品传输能量的第二能量传输元件。该第三处理位点可以包括一个适于对通道内的样品容器加压的第三加压元件，以及一个用来向第三处理位点中的样品传输能量的第三能量传输元件。该样品容器受到其中一个加压元件挤压时可以使样品容器内的样品在各个处理位点之间迁移。
图4所示为按照本发明的样品处理装置的另一个备选实施方案的示意图；图5所示为按照本发明的样品处理装置的一个手持式实施方案的透视图；图6所示为按照本发明的样品处理装置的一个台式实施方案的透视图；图7为图6所示装置取掉顶盖后的透视图；图8所示为按照本发明的热循环处理单元的一个实施方案的透视图；图9为图8所示处理单元的透视图；
图10为图8所示处理单元的处理位点的部分分解透视图，图中展示了该处理位点的一个热阻挡单元和一个绝缘体阻挡单元；图11为图8所示处理单元的处理位点的部分分解透视图，图中展示了多个热阻挡单元和绝缘体阻挡单元；图12为按照本发明的处理单元的一个备选实施方案的处理单元的部分分解透视图；图13A至13G为按照本发明的处理单元的侧向正视断面图，图中展示了处理单元的运作；图14为本发明的凝胶电泳分析单元的侧向正视断面图；图15A至15B为按照本发明的样品容器的几个实施方案的侧向正视断面图；图16为按照本发明的样品容器的局部侧向正视断面图，图中展示了形成在样品容器中的一个注射通道；图17为按照本发明的试剂注射器盒的侧向正视图；图18为按照本发明的样品容器的侧向正视断面图；图19A至19C展示了本发明处理单元的一个备选实施方案。
优选实施方案的详细描述本发明提供了一种对样品进行处理的装置及方法。这里所用“处理”一词一般是指对一个或多个步骤中的样品容器包含物进行制备、处置、分析、和/或实施其它测试方案或检测。典型的处理步骤包括例如将样品容器内的一种包含物(例如样品或试剂)迁出容器，其目的为，例如，调整该包含物的容积、将包含物的多个组分分离开、将样品容器内的几种包含物进行混合；通过例如将一种试剂加到样品上、搅拌样品、向样品输入热量或从样品上移出热量、在特定温度下进行样品培养、进行样品组分的扩增、对样品组分进行分离和/或隔离等途径在样品容器的一个段落内实施化学或生物学反应；或是对样品进行分析以确定样品的诸如数量、体积、质量、浓度、序列、核酸或其它分析物的大小等特征。本专业的技术人员都了解，这里对许多典型处理步骤的描述仅是为了便于说明，在本发明的范围内还可以实施其它的处理步骤。
按照本发明的样品处理装置可以根据所要求实施的过程而将一个或多个处理单元集成在一个系统中。处理单元中可以包括一个或多个处理位点，在这些位点上可以对样品容器内的样品实施一个或多个处理步骤。可以根据本发明对其进行处理的样品材料一般是生物学样品或包含生物学物质的样品，这种样品材料包括例如血液、尿液、唾液、细胞悬浮液、生物流体、组织碎片、土壤或其它样品。本发明的样品处理装置特别适用于诸如聚合物链反应(PCR)扩增或连接酶链反应(LCR)扩增等核酸扩增，并可以包括，例如用于从样品中提取核酸的样品预处理单元，用于扩增核酸或信号的热循环反应单元，并可备选地包括一个用来分析扩增后产物的分析单元或检测单元。本发明的样品处理装置还可以用于核酸的等温反应或信号扩增，诸如链位移扩增(strand displacement amplification，SDA)、滚环扩增(rolling circle amplification，RCA)、转录一介导扩增(trsnscription-mediated amplification，TMA)等。可以在样品上实施的其它典型处理可包括临床诊断、治疗监测、以及新药物研究中各种化合物的筛选。为了便于说明，下面集中对PCR扩增进行描述。但是本专业的技术人员都知道，本发明的装置及方法不限于应用在PCR扩增中，下述的装置及方法可以在其它样品处理中使用。
图1所示为一个样品处理装置的典型实施方案。图1中的处理装置10包括一个处理单元12，该单元12具有一个通道(opening)14来容纳样品容器16。通道14可以是一管状通道、一侧敞开的槽或其它构造，以将样品容器以可取下并可重新装上的方式容纳在里面。处理单元12包括一个第一处理位点18和一个第二处理位点20，两个位点沿着通道14长度方向排列。第一位点18包括一个加压元件22，该元件22适于对通道14内的样品容器16加压并使样品容器16内的包含物迁移。样品容器中的该包含物可以是，例如，待处理样品、样品容器内包含的试剂、或是样品和试剂的混合物。加压元件22和一个驱动器24相连，以可控地驱动加压元件22并对通道14内的样品容器16加压。如下面还将详细描述那样，驱动器24可以是，例如，一个电磁作动机构、一个电机、一个螺旋管线圈、或任何其它可使加压元件22运动(最好是作往复运动)的装置。
优选的是，加压元件22用诸如刚强的塑料和金属等刚性材料制造。加压元件可以具有能将压力充分地施加给样品容器的任何形状。例如，加压元件22可以是一个如图1所示的以一个平坦表面来和样品容器16相配的矩形方块。备选的是，加压元件22可以具有一个弯曲的、带有角度的、或是非平坦的表面来和样品容器16相配。
并且，备选的是，加压元件22还可以是一个可膨胀的薄膜，该薄膜可以通过一种诸如空气、氮气、盐水、或水等流体来使其膨胀以向样品容器加压。在这样的实施方案中，样品容器的加压程度可以通过调整薄膜的膨胀压强来控制。
第一处理位点18可以任选为包括一个静止元件26，该静止元件26在通道截面14上和加压元件22对置。这样，加压元件22便可朝着静止元件26的方向如图2所示那样仅仅对通道14内的部分样品容器16加压。本专业的技术人员都能看出，可以用一个第二加压元件来替代静止元件26，这样，该处理位点包括两个加压元件，这两个加压元件一起动作以对中间的样品容器加压。此外，只要将通道14内的样品容器16在加压元件的任何一侧上固定起来便可省去第二加压元件或静止元件。
在图示的实施方案中，样品容器16是一个用来保持样品的封闭管状流腔。优选的是，样品容器16的一个或多个段落用柔软的可压缩材料例如聚乙烯或聚氨酯构成。这使得样品容器能够受到可控的压缩并被完全压平，以使样品容器内的样品或其它包含物迁移，而样品容器16则最好仍留在装置10内。在一个优选实施方案中，样品容器16包括多个段落，这些段落如下面还要详细描述那样由诸如微型的流体压强选通门那样的内部构造分隔开，该内部构造和样品容器是整体的。备选的是，样品容器16可以不用内部的整体构造来分隔形成多个段落而是利用装置10来对其选定部位加压以形成段落。本专业的技术人员都能看出，装置10中还可以使用其它类型的适于保存样品的样品容器而仍不脱离本发明的范围。
第二个处理位点20可以包括一个传感器28，传感器28的用途为检测来自样品容器16中所包含的例如样品或试剂等包含物的信号。作为例子，该传感器28可以是一个用来测量诸如由样品或样品中的荧光探针发射出的荧光的光学传感器。此外，如果需要检测多波长光线，则可采用多个传感器或使用光谱传感器。检测信号可以送到CPU30中以对其进行分析来确定样品的特征。
装置使用时，可以如下面还将更详细描述那样将样品以注射的方法透过样品容器16的壁导入样品容器16的第一段A内，也可以通过形成在样品容器16上的一个通道将样品导入样品容器16的第一段A内。在图1及图2所示的典型实施方案中，样品容器16中包括一个压强选通门32，该压强选通门32将样品容器16分隔成第一段A及第二段B两个段落。样品容器16可以插入到装置10的通道14中，于是样品容器16的第一段A便对准第一处理位点18而第二段B便对准第二处理位点20，如图1所示。
驱动器24可以驱使加压元件22运动并和样品容器16相接触。这样，通道14内的样品容器16的第一段A便在加压元件22和静止元件26之间受到压缩。当样品容器16的第一段A受压时，若干样品便从第一段A通过压强选通门32而迁移到第二段B。所迁移的样品容积与加压元件22向第一段A作用的压缩力的大小成比例。因此，第一处理位点上的加压元件22可以用来使一定数量的样品进入样品容器16的第二段内以在第二处理位点20上进行分析。样品容器16的第一段A可以如图2所示那样完全压平，从而其中的所有样品都可以从样品容器16的第一段A中迁移出。样品可以在样品容器16的位于第二处理位点20处的第二段B内进行分析。
图3中展示了一个样品处理装置的备选实施方案。装置38包括一个处理单元40，该处理单元40具有三个沿着通道14排列的处理位点，亦即一个第一处理位点42，一个和第一处理位点42相邻的第二处理位点44，以及一个和第二处理位点44相邻的第三处理位点46。
第一处理位点42包括一个连有驱动器24的加压元件22，该加压元件22适于对着静止元件26方向向通道14内的样品容器16的一个段落加压。第一处理位点42的运转可以将选定数量的样品从样品容器的第一段A迁移到样品容器的其它段落中。
第二处理位点44包括一个连有驱动器24的加压元件22，该加压元件22适于对着静止元件26方向向通道14内的样品容器16的第二段落B加压。第二处理位点44还包括一个用来向样品容器16内的包含物输入能量或从该包含物转移出能量的能量传输元件48。该能量传输元件48可以是例如，一个电加热元件、一个微波源、一个光源、一个超声源、一个致冷元件、或任何其它传输能量的装置。在一个实施方案中，该能量传输元件48向样品容器16内的样品输入热量或从该样品转移出热量。该能量传输元件48可以如图3那样埋在加压元件22中或连接在加压元件22上。备选的是，该能量传输元件48可以连接在静止元件26上或可以独立于加压元件和静止元件而设置在处理位点内。该能量传输元件48可以和一个控制系统相连，该控制系统对能量传输元件48传输给样品容器16的能量或从中转移出的能量进行控制。该控制系统可以是CPU30的一个部件或是一个独立的系统。该控制系统还可包括一个温度传感器50，以监测能量传输元件的温度。
第二处理位点44也可包括一个用来检测来自样品容器内包含物的信号的传感器52，特别是当该包含物在第二处理位点中进行处理时。作为例子，传感器52可以是一个测量例如由样品或样品中的荧光探针发出的荧光的光学传感器。传感器52可以和CPU30相连，以对检测信号进行分析来确定样品的特征。
第三处理位点46可以包括一个用来检测来自样品容器16内的诸如样品或试剂等包含物的信号的传感器28。作为例子，传感器28可以是一个测量例如由样品或样品中的荧光探针发出的荧光的光学传感器。此外，如果需要检测多波长光线，可以采用多个传感器或使用光谱传感器。检测信号可以送到CPU30中以对其进行分析来确定样品的特征。
装置使用时，样品可以导入样品容器16的第一段A内，而样品容器16可以插入到装置10的通道14中。在图3所示的实施方案中，样品容器16包括两个压强选通门32，这两个压强选通门32把样品容器16分隔成三个段落，亦即第一段A、第二段B、及第三段C。当第一段A工作时，选定数量的样品便迁移到样品容器16的第二段中以在第二处理位点44上进行处理。
在第二处理位点44上，能量将传向第二段B中的样品或从该样品中转移出。这样，样品便可以在第二段B内进行生物反应或化学反应。而传感器52便用来监测该反应过程。
当反应完成时，可以对通道14内的样品容器16的位于第二处理位点44的那一段加压，以将样品驱入样品容器16的第三段C中。优选的是，第一位点42的加压元件22要将样品容器16的第一段A基本上压平，以免样品进入第一段A。样品可以在第三位点46处在样品容器16的第三段C内进行分析。
图4所示为样品处理装置的又一个实施方案。图中，装置56包括一个处理单元58，该处理单元58具有一个沿着通道14延伸的处理位点60。处理位点60包括一个连有驱动器24的加压元件22，该加压元件22适于对着静止元件26方向向通道14内的样品容器16的一个段落加压。在图4所示的实施方案中，样品容器16包括一个压强选通门32，该压强选通门32将样品容器16分隔成两个段落，亦即第一段A、第二段B。当处理位点60工作时，选定数量的样品便从样品容器16的第二段B迁移到第一段A中。作为例子，样品容器16的第二段B中可以装有一种试剂。这时，若干试剂可以从样品容器16的第二段B迁移到第一段A中并和第一段A内的样品混合。备选的是，样品容器16的第一段A内可以装有试剂，而若干数量的样品被处理位点60从第二段B迁移到第一段A中。于是，样品容器16的第一段A便可起到样品和试剂的反应混合室的作用。试剂可以是预先包装在样品容器16中的，也可以是在样品导入样品容器16以后再装入样品容器16的。作为例子，装置中可以包括一个如下面将要描述的试剂注射器盒，其用途为导入试剂。
图5所示为样品处理装置的另一个实施方案。图中，装置100是一个手持系统，其用途为处理一个核酸样品。该系统优选为一种“插入一测试”型的装置，亦即装有核酸样品的样品容器插入装置100中后便产生处理结果，这将使人为的干扰减至最小。装置100可以包括一个壳体112，壳体112上设有一个通道114，装有待处理样品的样品容器116便从该通道114插入装置100内。通道114可以是一个如图5所示的管形通道，或是一个一侧敞开的槽或其它构造，以将样品容器以可取下并可重新装上的方式容纳在里面。控制面板118位于壳体112的顶部，其用途为向装置100输入信息，装置100还设有监示器120来显示诸如处理结果等运转信息。壳体上可以设有一个对外通讯接口121来和诸如计算机网络等远距离系统相连，以用来接受或输出如处理结果、系统的远距离诊断等信息。壳体内还可以设有电池123(见图7)用来向装置100的各个部件供电。
图6所示为一个用来处理多个样品的装置200。装置200是一个最多可同时处理96个核酸样品的台式热循环系统。除了多样品装置200具有更大的容量和生产率外，样品处理装置200的工作原理和图5中的样品处理装置100相同。多样品装置200可以包括一个壳体202。壳体202上设有多个孔或通道204，每个孔中可以装入一个含有样品的样品容器206以供装置处理。图6所示的典型多样品装置200具有96个孔，最多可同时处理96个样品。本专业的技术人员都能看出，按照本发明的范围，只要待试样品及所使用的处理数量需要，本发明的多样品处理装置可以设计成具有任何数目的孔。在壳体的顶部设有向多样品处理装置200输入信息的控制面板208以及显示诸如测试结果等运转信息的监视器210。
图7展示了图5所示的样品处理装置100的通用部件。图示的装置100包括了三个用来对样品容器中的样品进行处理的主要处理单元，亦即一个对样品进行预处理的预处理单元122、一个对样品中的某些组元进行增强的反应单元124、以及一个对样品进行分析的分析单元126。样品容器可以通过通道114装填到装置100内。装置的各个处理单元最好沿着通道114轴线的延长线排列。这样的排列使得样品将如下面详细描述的那样在样品容器内的各个处理单元之间运动。优选的是，各个处理单元如图7那样排列成一直线，但也可以采取其它排列方式只要样品容器可以接近装置100的一个或多个处理单元即可。
由图7可见，在样品容器通道114的进口130处设有一对样品容器装填轮128。该通道进口130优选为漏斗形的，以便于将样品容器装填进入装置100的通道114。装填轮128则对样品容器的进入通道114起导引作用，并使样品容器的装填工作进一步简化。在靠近通道114进口130处可以设置一个样品收集单元132以使选定体积的样品可以分配进入样品容器内的下一个或几个处理单元。该样品收集单元132可以包括一个在通道114的横切面上与静止元件26对置的加压元件22。加压元件22在直线电机138的驱动下可以朝着静止元件26前进或后退以可控地打开或闭上二者之间的通道114。当样品容器位于通道114中时，可以开动直线电机138来压缩位于加压元件22和静止元件26之间的样品容器。结果，选定体积的样品便可进入样品容器内的下一个处理单元。优选的是，当样品在别的处理单元中进行处理时，样品收集单元132的加压元件22和静止元件26之间的样品容器仍应保留其受压状态，以防样品从处理单元区域逸出。
紧接在样品收集单元132之后的是预处理单元122。取决于所使用的处理的不同，样品在进行后续的处理步骤之前可能需要进行预处理或准备处理。预处理可以包括，例如，将一种试剂或其它物质加入样品并将该混合物培养若干时间。装置100的预处理单元122可以实现任何这类预处理步骤。对PCR测试来说，样品的预处理单元122可以用来从诸如血液等生物样品中提取核酸。在预处理单元中可以实施任何已知的核酸提取方法，包括使用细胞溶解试剂、煮沸核酸样品、GITC、或以甲酰胺来增溶溶解。备选的是，样品容器内可以设置过滤器来将核酸从不需要的细胞碎屑中分离出来。
预处理单元122可以包括一个加压元件22和一个静止元件26，二者对置于通道114的两边。加压元件22和/或静止元件26可以任选地包括一个能量传输元件来将诸如热能等能量传输给样品容器内的样品。能量传输元件可以是，例如，一种电加热元件(诸如Kapton加热器、Nomex加热器、Mica加热器、或硅橡胶加热器)、一种微波发生器、一种光源、一种电致冷元件(诸如Peltier元件)、一种超声换能元件、或任何其它适于传输热能的装置。加压元件22和驱动器24相连，驱动器24可以是，例如，诸如直线步进作动器、替续作动器、或螺线管作动器等电磁作动器。当预处理单元122工作时，驱动器24拉动加压元件22以打开位于预处理单元122的加压元件22和静止元件26之间的通道114以接纳样品容器。当样品容器进入之后，驱动器24推动加压元件22朝静止元件26前进，使得样品容器和加压元件及静止元件之间具有良好的表面接触以改善预处理过程。一旦预处理步骤完成，驱动器24进一步推动预处理单元122的加压元件22对样品容器的预处理段进一步加压，以将样品容器中的选定数量的经过预处理的样品迁移到下一个处理单元中。
反应单元124可以包括多个处理位点150A到150C并优选设置在靠近预处理单元122的地方。反应单元124可以通过使样品和样品容器一起在处理位点150A-150C之间可控地迁移的方法来实施样品的热循环。这里所用“热循环”一词是指以一个或多个步骤对样品进行的加热和/或致冷过程，并且其中各个步骤发生时的温度范围最好和上一个步骤发生时的温度范围不同。各个处理位点150A-150C的温度可以通过温度控制系统152和CPU174保持在预定的温度范围内。尽管该典型实施方案中包括三个处理位点150A-150C，但反应单元124可以包括任何数量的处理位点150，这取决于所使用的热循环的不同。备选的是，反应单元124可以在同一个选定温度下对样品进行培养以实施诸如TMA或SDA过程那样的等温反应。
在PCR试验中，热循环可以用来对核酸样品进行变性、退火、伸长(elongate)并借此增强该核酸样品。PCR热循环的各个步骤各发生在特定的温度范围内。变性发生在92℃-96℃；伸长发生在70℃-76℃；退火发生在48℃-68℃。PCR热循环的每个步骤可以独立地在反应单元124的一个独立的处理位点中实施，这时，各个处理位点要维持在要求的温度范围内以有效地实施PCR热循环的各个步骤。例如，变性步骤可以在150A处理位点中进行，伸长步骤在150B处理位点中进行，而退火步骤在150C处理位点中进行。备选的是，PCR热循环中的一个或多个步骤可以组合在同一个处理位点中进行以减少处理位点的需求。例如，变性步骤可以在150A处理位点中进行，而伸长和退火步骤在150B处理位点中进行，这样便可不需要第三处理位点。
此外，反应单元124中可以设有一个处理位点，该处理位点采用如Peltier热电元件那样的热能元件来从该处理位点中转移走热能，从而对样品进行致冷。例如，在PCR处理中可以设置一个处理位点，通过将样品冷却到冰箱温度，例如4℃，来保存各个处理步骤之间的核酸样品。此外，还可任选地设置一个处理位点来冷却几个热循环步骤之间的样品，以减少相继两个热循环步骤之间的降温时间。例如，如果变性步骤一般要在92℃-96℃范围内发生，退火步骤一般发生在明显低于此温度的范围内，例如48℃-68℃范围内，因此可以在变性以后将样品放在冷却处理位点中最好在低于退火温度下进行冷却，以使样品温度更快地到达退火温度范围。一个热循环处理位点可以任选地包括一个散热构造166，该散热构造166可以连在加压元件22或静止元件26上以将热量从位点上传出并辐射到周围环境中去。
反应单元124的每个图示处理位点都包括一个加压元件22和一个静止元件26。每个热循环处理位点的加压元件22都可以和一个驱动器24相连以使加压元件22可以可控地朝着静止元件26前进或后退。如上所述，驱动器24可以是任何一种能使加压元件运动(最好是往复运动)的器件。驱动器24和控制系统160相连，以控制驱动器24的运转。在图7所示的优选实施方案中，驱动器24是一个电磁作动器，该驱动器24和驱动器控制系统160相连，该控制系统160可以是，例如，一个控制作动器的往复运动的控制系统。下面将结合图8-12来描述备选的驱动器、加压元件以及静止元件。驱动器控制系统160和CPU174相连，因此样品的培养时间、压强、及样品在样品容器内的运动速度都由CPU174来控制和协调以获得最佳的反应结果。
每个热循环位点150A-150C可以任选地包括一个能量传输元件来向样品容器内的样品传输诸如热能等能量。该能量传输元件可以是，例如，一个电加热元件、一个微波发生器、一个光源、一个电致冷元件，或任何其它适于传输热能的器件。每个能量传输元件都和温度控制系统152相连，以将相关处理位点保持在选定温度范围内。在处理位点150A-150C附近可以设置一个或多个温度传感器，这些温度传感器和温度控制系统152相连以监测这些位点的温度。
在两个相邻的处理单元或两个相邻的处理位点之间可以任选地设置至少一层能量绝缘物146以将该处理单元或处理位点和相邻的单元或位点隔离开。也可在处理位点的边界上形成一个能量绝缘层以阻止位点和环境之间发生的能量交换。能量绝缘物146可以是，例如，一个能量屏蔽层、一个能量吸收层、一个能量反射层、或是一个绝热体，这取决于所使用的能量传输元件的类型。绝热体可以用低导热系数材料诸如陶瓷或塑料制造。在一个实施方案中，绝热体可以附着在加压元件及静止元件上。备选的是，该绝热体可以和加压元件及静止元件分离开，并可独立地受驱动器的控制以打开或闭上通道114。在该实施方案中，所有的加压元件和绝缘层起初都是打开的以便装填样品容器，而随后，绝热体可以向通道内的样品容器加压以使容器封闭并在样品容器内形成几个独立的段落。此外，可以任选地采用一个弹簧或其它偏置机构来偏置各个绝热体。一个与绝热体相关的驱动器可以通过弹簧元件来向该绝热体施加足够的压力来使培养期间相邻两个处理位点间的连接处的样品的残留量减至最少，而同时，只要对相邻处理位点内的样品施加更大的压力则样品仍能流过该绝热体。这种设计使多绝热体装置的工作更为简单。
在一个备选实施方案中，各个处理位点可以是间隔开的，以免相邻处理位点之间产生热传导，而各位点之间不用再设置绝热体。
下面结合图13A-13G来对热循环反应单元124的工作进行总的的描述。热循环过程从打开各个处理位点(例如第一处理位点150A、第二处理位点150B、第三处理位点150C)准备接纳通道114中的样品容器时开始，如图13A所示。在样品容器内充满了经过预处理的样品或是经预处理的样品从预处理单元递送进入反应单元124以后，两个加压元件22B及22C便各对着相应的静止元件26B及26C前进并使第二处理位点150B及第三处理位点150C闭合，如图13B所示。在第二处理位点150B和第三处理位点150C闭合时，样品容器便在加压元件和静止元件之间受压，样品容器内的样品便迁移进入样品容器的邻接第一处理位点150A的一段中。
下一步为加压元件22A及绝热体146A可以对样品容器加压以调整位于第一处理位点150A的一段样品容器内的样品的体积及表面积/体积的比值。绝热体146A此后便可闭合起来以将样品密封在第一处理位点150A中，如图13C所示。备选的是，如果装置100设有样品预处理单元，该预处理单元便可用来将样品容器封闭在第一处理位点150A中。其它可供选择的方案如下面将要讨论那样包括在样品容器装入样品后对其进行预密封，或是在样品容器的相邻反应区域之间设置压强选通门。一旦样品被密封在第一处理位点150A中，便可在该处理位点中对其进行加热或冷却。在PCR热循环中，样品可以被加热到使核酸样品有效地发生变性的温度。优选的是，样品容器受到加压元件22A的压缩而与加压元件22A及静止元件16A相接触，其目的为压平该样品容器并保证样品容器和加压元件22A及静止元件26A之间有良好的热接触。备选的是，在反应期间，加压元件22A还可周期性地挤压样品容器以对样品进行搅拌并使其在样品容器的这一段内流动，以加快反应速度。
经过一段预定的时间后，可以打开第二处理位点150B以允许样品迁移进入该处理位点，如图13D所示。接着，第一处理位点150A闭合并挤压样品容器以将容器内的样品整个地迁移进入位于第二处理位点150B的那一段样品容器内，如图13E所示。接着，第三处理位点150C打开以允许样品迁移进入该处理位点，如图13F所示。随后，第二处理位点150B闭合并挤压样品容器以将容器内的样品整个地迁移进入位于第三处理位点150C的那一段样品容器内，如图13G所示。随后，样品便可在第三处理位点150C中加热或冷却一段设定的时间。举例来说，在PCR热循环中，样品可以在第三处理位点150C中加热到核酸样品能够有效地进行退火的温度。散热构造166可以通过将过多的热量耗散到周围环境中去的途径而有助于使温度更快地从第一处理位点150A处的变性温度下降到第三处理位点150C处的退火温度。于是，样品可以从第一处理位点处的变性阶段迁移进入第三处理位点处的退火阶段。
经过一段预定的时间后，第二处理位点150B打开以允许样品迁移进入该处理位点，如图13F所示。然后，第三处理位点150C闭合并挤压样品容器16以将容器内的样品整个地迁移进入邻接第二处理位点150B的那一段样品容器内，如图13E所示。随后，样品便可在第二处理位点150B中加热或冷却一段设定的时间。举例来说，在PCR热循环中，样品可以加热到核酸样品能够有效地进行伸长的温度。当伸长阶段结束后，样品可以回到位于第一处理位点150A处的那一段样品容器中以重复此循环，亦即变性、退火、及伸长。如果PCR热循环已经完成，样品便可迁移到位于样品检测单元126处的那一段样品容器中。
在图示的热循环反应单元124中，样品可以在该反应单元124的第一处理位点150A处进行变性，在第三处理位点150C处进行退火，在第二处理位点150B处进行伸长。这样的排列，其热力学效率相信是较高的。但是，本专业的技术人员都会知道，PCR热循环可以在任何处理位点中发生，而这仍不脱离本发明的范围。
使用本发明反应单元124所实现的样品热循环和采用常规热循环装置相比，其热循环速度更快，其能耗更低。样品容器在反应单元124的作用下的变形，亦即被压平，使得样品容器的表面积/体积的比值明显提高，样品容器和反应单元的各个元件的接触面积也明显提高。这就使得反应单元124的各个处理位点能更直接地对样品进行加热，提高了样品温度的爬升速率，避免了各个元件的不必要的温度爬升从而减少了能量消耗。同样重要的是，样品容器的改变形使得热能可以更均匀地传输给样品，这使反应混合物的温度梯度大大减小。该反应单元124还使得样品在从一个处理位点迁移到另一个处理位点过程中由于流体的流动而得到更进一步的混合。
另外，反应单元124允许使用一次性的样品容器，这便将样品的污染、反应单元的污染、以及操作人员遭受的生物危害降至最小。此外，由于样品在处理过程中是在样品容器内迁移的，因此反应单元上便不需再设置流体传递系统。
在图7中，反应单元124可以任选地包括一个反应传感器168，其用途为通过对样品(包括与样品进行反应所生成的任何反应产物)进行分析来实时地监测反应单元124内的反应。该反应传感器168可以包括一个集成在该传感器中的光源169，其用途为将激发能量施加到样品容器内的样品上。备选的是，可以设置一个独立于反应传感器168之外的光源或其它激发能量源。反应传感器168可以是一个例如测量样品或样品中的荧光探针所发出的荧光的光学传感器。在PCR的情况下，任何已知的实时PCR检测系统都可以使用，包括例如将诸如溴化3，8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓那样的荧光染料插入到DNA分子内；使用一种用报告染料(reporteddye)和淬熄染料(quenching dye)标记的双标记探针；或使用杂交探针，仅当两个探针杂交并非常接近时其才会导致荧光谐振能量转移(FRET)。在所有这些途径中，荧光信号实质上都和增强后的特定DNA产物的数量成正比。用来检测样品发出的荧光的反应检测传感器168最好设置在退火处理位点或反应单元的其它处理位点处，这取决于所选用的化验类型。当要求检测多个波长的光线时，可以使用多个传感器或一个光谱传感器。检测信号发送给CPU174以进一步的分析生成物的数量。
图7中，装置100设有样品检测或分析单元126以对经过反应单元124处理的样品进行分析。分析单元126最好设置在靠近反应单元124的地方。在本发明的一个实施方案中，设有一个诸如光源那样的激发能量源，该能量源可以将激发能量施加到样品上。该实施方案中还设有一个如光学传感器那样的信号检测器，该检测器可以检测样品响应激发光的照射而发射出来的光线。特殊的具有说明性的实施方案包括检测透过样品的光线、检测样品的反射光、检测样品的散射光、以及检测样品发射的光。所检测到的光线作为传感器的信号输出可以由设置在装置内的CPU174通过已知的信号处理算法进行分析。适用的使用光源及一个或多个光学传感器的样品分析系统所检测的信号包括指定波长光线的强度、光线的相位或光谱、以及信号的位置。作为例子，美国专利申请No.09/339,056所述的流动诱导测试系统及美国专利申请No.09/339,055所述的多层测试系统二者都描述了适用的样品分析系统。这里并入这两项专利申请以作参考。
在以PCR为基础的化验中，可以如图7和图14所示那样利用凝胶电泳和毛细管电泳来分析核酸样品。适用的核酸尺寸凝胶(sizing gels)包括琼脂糖和聚丙烯酰胺。凝胶184可以在进行处理时导入样品容器16，最好是如下面将更详细描述那样预先充填在样品容器的分析段210中。典型的分析单元126包括一个对核酸样品进行照明的光源170、凝胶、以及一个单排的电荷耦合器件(CCD)形式的光学传感器172。电极作动器176将正电极180及负电极182插入样品容器16内。正电极180和负电极182连到一个电压源上以在二者之间形成一个电位差。由于核酸产物是带负电荷的，因此样品内的核酸将透过凝胶184而运动到正电极180上。凝胶通过其筛分作用而将样品的各个组分分离开，诸如核酸产物等小尺寸组分将比大尺寸组分移动得更快、更远。凝胶中可以导入一种适用的染料或荧光标记物以识别核酸产物。从光源170发出的光线可以照明凝胶中带有染料或荧光标记物的核酸产物，而光学传感器172则可识别出被照明的核酸产物。光学传感器172的输出信号可以通过CPU174按照已知的信号处理方法来进行分析以确定核酸样品的存在、不存在、数量、或其它情况。
备选的是，核酸样品可以用常规的核酸分析方法进行分析，例如化学发光法、荧光标记引物法、抗体捕获法、DNA芯片法、和/或磁珠检测法等。
本专业的技术人员都会知道，本发明的样品处理装置的上述典型实施方案的处理单元和处理位点可以按任何次序来排列，这取决于所要处理的样品及所用的处理方法而定。本发明的样品处理装置可以包括上面已经描述过的各种处理单元及处理位点的任何组合以及除此以外的处理单元及处理位点。这类处理单元及处理位点是正在阅读本专利公开的本专业的技术人员所公知的。此外，该样品处理装置可以仅包括单个处理单元，诸如一个用来对样品进行热循环处理的反应单元等等；或是可以仅仅包括单个处理位点，诸如一个用来迁移一定体积的试剂或样品的处理位点等等。
图8-12所示为按照本发明的对样品进行热循环处理的反应单元250的几个备选实施方案。反应单元250可以包括一个或多个用来容纳一个或多个样品容器16的通道252。图8-12所示的实施方案具有三个通道252，该装置最多可同时对三个样品进行热循环处理。反应单元250包括三个处理位点一个第一处理位点254、一个第二处理位点256、一个第三处理位点258。在各个处理位点之间和第一处理位点254的顶部及第三处理位点158的底部设有绝热体160A一260D。
由图8及图10可见，第一处理位点254、第二处理位点256、及第三处理位点258中各埋入了一个加热元件262用来对进入通道252的样品容器内的样品进行加热。该加热元件可以是一个Kapton加热器、一个Nomex加热器、一个Mica加热器、一个硅橡胶加热器、或任何其它适于递送热能的热能传输元件。加热元件262可以安装在处理位点254内的一个凹槽264内并以粘结剂或其它附着手段固定在处理位点中。每个处理位点中的加热元件262最好和一个温度控制器266相连以对加热元件的温度进行控制。处理位点254内可以设置一个或多个温度传感器168以测量处理位点254的温度。温度传感器268可以和温度控制器266相连，因此温度控制器266可以以反馈控制的方式监测并调节处理位点的温度。
在图10和11中，每个处理位点包括一个静止元件270和一个加压元件272。该加压元件272及静止元件270适于可控地对一个或多个通道252内的样品容器加压以使该样品容器内的样品产生位移。加压元件272的形状最好能和静止元件270互补并包括多个指状的闭合元件或闸板274，这些闭合元件或闸板274的尺寸和形状设计得使其可在通道252内滑动。在加压元件的两侧设有导轨276。导轨276的尺寸及形状最好设计得和静止元件170侧壁上的沟槽278相适配。导轨276和沟槽278合在一起使得加压元件272可作相对于静止元件270的往复运动以可控地开启并闭合通道252。
每个绝热体260可以用和处理位点相似的方式来成形。例如，绝热体160B包括一个绝热体静止元件280和一个绝热体加压元件282，该加压元件282及静止元件280适于对一个或多个通道252内的样品容器加压。加压元件282包括多个指状的闭合元件或闸板284，这些元件或闸板284的尺寸和形状设计得使其可在通道252内滑动，以可控地开启并闭合通道252。
每个加压元件272及绝热体加压元件282都连有一个如上所述的诸如电磁驱动机构那样的驱动器或是任何其它类型的机构，以驱动加压元件(最好是使其作往复运动)。每个加压元件上可以连有一个臂286以作加压元件和驱动器之间的连接件，如图9-11所示。在图10所示的实施方案中，臂186是一个空心的管件，该管件中装有螺旋弹簧288及销290。弹簧288将加压元件272、282分别朝着远离静止元件270及绝热体静止元件280的方向偏置。这里所使用的诸如螺旋弹簧那样的弹性元件是一个简单的构造，但这样简单的构造却能协助驱动器来调节施加到样品容器上的压力。驱动器可以是一个如图8所示的驱动一个旋转轴的电机292。每个加压元件272、282都配置了一个凸轮294。所述旋转轴的旋转运动可以通过凸轮294而转变成往复运动。凸轮294和臂286相连。凸轮294可以按照常规的凸轮设计方法设计成可以可控地使加压元件272及282打开和闭合。
在反应单元的一个备选实施方案中，每个处理位点及绝热体的加压元件272及282都包括用来安装一个凸轮294和一个园柱弹簧元件298的孔296。每个弹簧元件298都将一个相应的加压元件朝着远离对应静止元件的方向偏置。凸轮294和弹簧元件298的联合作用，使得作动器作往复运动并可调节作用在样品容器上的压力。
图19A-19C所示为本发明的反应单元的另一个实施方案。图中，反应单元350包括九个通道352以最多同时容纳九个样品容器。反应单元350包括三个处理位点一个第一处理位点354、一个第二处理位点356、及一个第三处理位点358。在紧靠每个处理位点处和第一处理位点的顶部处及第三处理位点底部处都设有绝热体360A-360D。顶部绝热体360A及底部绝热体360D是可以独立于对应的第一处理位点354及第三处理位点358而运动的。中间绝热体360B及360C则对应地和第一处理位点354及第二处理位点356相连。
每个处理位点包括一个静止元件370和一个互补的加压元件372，这两个元件适于对一个或多个通道352内的样品容器可控地加压，从而使得样品容器内的样品产生位移。每个静止元件370上具有一个凸出物374，每个凸出物374对准反应单元中的一个通道352。每个加压元件372上也具有一个凸出物376，该凸出物376位于通道352的相反一侧上。当一个加压元件372在对应的静止元件370上滑动时，凸出物374及376协同起作用而将位于二者之间的通道352闭合。
每个加压元件372以及中间绝热体360B、360C都包括一个臂380，臂380通过凸轮384和转轴382相连。每个静止元件370上连有一个静止的绝热元件362，每个绝热元件362对准一个通道352的一个边缘。每个静止的绝热元件362都插入到一个活动的绝热体加压元件360的一个通道中，以提供反作用力来打开或闭合该通道。转轴382由一个步进电机或伺服电机386来驱动旋转。凸轮384将转轴382的转动转变成直线的往复运动，该往复运动施加到臂380上以可控地打开和闭上通道352并对其中的样品容器加压。
每个臂380包括一个内轴390，该内轴390安装在外套筒392内。在内轴390和相应的加压元件或绝热体之间设有一个弹簧394。在相应加压元件或绝热体的和弹簧394相对的一侧还设有一个第二弹簧396。两个弹簧394及396协同起作用，使得相应加压元件或绝热体沿着臂380的轴线方向“浮动”起来。通过这种方式，臂380可以将足够的力作用到加压元件或绝热体上以对通道352内的样品容器加压，从而使几乎所有的样品从样品容器的加压部位上迁移开。当样品容器内的压强由于，例如，样品容器的相邻部位的挤压而增加时，由于两个弹簧394、396允许加压元件或绝热体沿着弹簧轴向有微小的位移，样品容器内的样品便可通过样品容器的加压部位而在其中迁移。
每个静止元件370和加压元件372中可以为每个通道352埋入一个热能传输装置398以对通道352中的样品容器进行加热。此外，静止元件370和加压元件372中可以包括和每个热能传输装置398相关的温度传感器399以监测样品容器的温度。
图15A和15B所示为按照本发明的样品容器16的几个实施方案。图中的样品容器16是一个封闭的细管组合件，该组合件为样品提供了一个可消纳的一次性使用的容器及反应罐。样品容器16可以由弹性的可压缩、可弯曲并且具有超高强度的材料诸如聚乙烯、或聚氨酯制成。样品容器16的构造特点可以是无缝、薄壁、具有可压平的横断面形状。这种构造在快速而均匀地传热、与样品的接触表面大、以及能承受高压等方面是最佳的。优选的是，样品容器的壁面形状在垂直于其纵轴的加压方向上是收敛的，这样，当加压时样品容器的加压部分的容积会减少而表面积和容积的比值则是增加的，于是，样品容器就不会破坏。在一个图示的优选实施方案中，样品容器16的壁厚为约0.01毫米到0.5毫米。实验结果表明，壁厚在该优选范围之间的样品容器对样品的加热效率明显加大。在一个备选实施方案中，可以使用双层壁的构造，其中内壁使用诸如聚乙烯或聚氨酯等生物相容性材料，而外壁则使用诸如高密度聚乙烯或铝箔等低可透性材料。此外，样品容器的部分壁面(例如样品容器16的检测段)所用的材料可以选用对选定波长范围的光线是透明的，以便对样品容器内的样品进行光学分析。
样品容器16可以由一个或多个压强选通门32分隔为多个段落。例如，在PCR测试的情况下，样品容器可以分隔为一个样品收集段205、一个样品预处理段206、一个样品反应段208、以及一个样品分析段210。图示的压强选通门32是管形的样品容器16的内部构造。在正常的工作条件下，该压强选通门32在样品容器16的各段落之间对于流体来说是一个严密的密封件。优选的是，当作用的压强大于某个值时(例如，约3个大气压时)压强选通门32便打开。当对样品容器中的一个段落施加外压时，压强选通门32便可打开，并且允许样品从高压隔段流动到低压隔段内。
样品容器16可以包括一个把手部分，该把手部分具有基本上是刚性的构造以便于握住样品容器。把手部分可以和一个或多个用来保存样品的样品容器段落相连。作为例子，把手部分可以是一个用诸如塑料或金属等基本刚性的材料制成的圆柱形套筒构造，其尺寸和形状设计成可以和样品容器的一个或多个段落相适配。在一个实施方案中，该圆柱形套筒可以是活动的、可更换的。备选的是，把手部分可以是一个诸如刚性环那样的刚性段落，该刚性段落位于样品容器的末端或两个段落之间。在图15A和15B所示的两个实施方案中，把手部分属于样品容器的一个段落，该段落具有较厚的壁厚。作为例子，样品收集段205和样品预处理段206的壁厚大于反应段208。壁厚的加大使得样品收集段205和样品预处理段206具有足够的刚性而便于握住样品容器16。在一个实施方案中，把手部分的壁厚为大于0.3毫米。
样品容器16可以如图15A所示那样包括一个诸如取样管或针头107那样的工具，其用途为直接将待处理分析的样品采集进入样品容器16内。针头207可以位于样品容器16的一个端头上，并且可以通过一个形成在样品容器16壁上的导管209连接在样品收集段205上。针头207在使用前或使用后可以套上一个针头套211。针头套211可以是，例如，一个透明的橡胶套或可拆卸的塑料套。
在另一个如图15B所示的实施方案中，可以在盖子212上连接一个取样工具214，该工具214可以是诸如一个滴管、一个细杆、或一个镊子。盖子212可以有选择地将形成在样品容器上的一个导管或通道209封闭上。盖子212中可以包括一个容腔216。该容腔216在取样过程中可以用来保存试剂和样品。取样时，可以将盖子212从样品容器上取下以显露出取样工具214。取样工具214可以通过吸取、擦拭、镊取的方法来采集样品。采集后，可将取样工具214通过导管209插入样品收集段205中。可以用挤压容腔216的方法来将腔内的样品挤到样品收集段205中。备选的是，样品采集后可以用一个独立的工具将其导入到样品容器的样品收集段或别的段落中，这取决于样品容器中存在什么段落。
如上所述，样品容器16特别适用于以本发明样品处理装置来进行PCR测试。例如，在样品容器16的样品预处理段206中可以实施核酸的提取。为此，可以将一种萃取试剂导入到样品预处理段206中以从初始样品中提取核酸。这种萃取试剂包括例如Bioventures提供的Gene ReleaserTM、CPGBiotech提供的Release-IT、或Pierce提供的Lyse-N-GoTM等细胞溶解试剂，或其它萃取试剂。萃取试剂可以储存在预处理段206中或递送到这一段中。此外，样品容器的预处理段206中可以设有一个或多个过滤器用来将核酸从不需要的细胞碎屑中分离出来。
在经过一段时间的培养后，一部分经过预处理的样品可以迁移进入反应段208。对于一个体积约5微升到25微升的反应样品来说，按照本发明的图示实施方案的样品容器16的PCR反应段208其壁厚(图15A中以字母t表示)为约0.01毫米到0.3毫米，其直径小于约6毫米，长度小于约30毫米。诸如核苷、寡核苷酸、引物、酶等PCR试剂可以是预先包装在一个或多个反应段206中，或可在样品导入这些段落之前使用例如下面还将描述的试剂注射盒通过针头将试剂透过样品容器的壁递送进入这些段落206。
可以用预包装试剂储存段214来储存预包装试剂。这类试剂储存段可以形成在任何两个相邻的处理位点之间，并且可以用来储存反应所需的任何试剂。例如，试剂储存段214可以储存PCR试剂，而下面将要描述的试剂储存段236、244则用来储存检测试剂。如果使用了试剂储存段214，则可在样品容器16的试剂储存段214处进行加压以使其中的试剂迁移进入预处理段206。备选的是，样品可以从预处理段206迁移进入试剂储存段214，并在那里和试剂进行混合后再进入反应段208。
样品容器中可以如图16所示那样形成一个自密封的注射通道218，以使试剂或其它物质能更容易地递送进入样品容器。图示的自密封注射通道218中正常情况下是没有流体存在的，并且可以和样品容器中的相邻段落流体相通。试剂最好要在任何样品进入该段落之前通过该注射通道注入，以避免污染。此外，本发明的样品处理装置使用了一个如图17所示的带有一个或多个针头222的反应盒220(reaction cartridge)，该一个或多个针头和一个或多个容腔流体相通。反应盒220可以用来向样品容器的多个段落同时或先后注射或分配试剂或其它物质。美国专利申请No.09/339.056描述了适用的自密封注射通道和反应盒，这里并入该项专利申请以作参考。
本专业的技术人员都会看出，尽管样品容器的壁可以优选为在该容器的圆周方向及纵轴方向都是一致的，在该容器的圆周方向和/或纵轴方向上仅有一部分壁是弹性而可压缩的并且具有最佳的厚度，以使样品容器能被压平。因此，样品容器并不一定需要具有均匀一致的纵向剖面或横向剖面。
样品容器16的反应段208可以用来实施PCR热循环。薄的壁厚、可压缩的构造使得样品容器16中的热循环效率及速率得以大大地提高。样品容器的这种构造使其能够容易地变形或被压平，这增加了样品容器和装置10的反应单元的热接触，并且增加了样品容器内的样品的面积/体积比值。结果，反应混合物的温度变化速率提高，热量能更均匀地传输到样品上。
样品容器16内可以实施PCR分析。作为例子，很多实时检测方法可以在反应段208内进行；凝胶电泳或其它的核酸检测方法可以在分析段210内进行以对样品进行分析。在凝胶电泳的情况下，可以如上面已经结合图14描述过的那样向分析段210中导入一种凝胶以促进凝胶电泳。
在一个如图15A所示的优选实施方案中，分析段210被一个通过中心的隔板234分隔成两个电泳毛细室，亦即一个样品毛细室230及一个控制毛细室232。在两个毛细室的两端各设有一个压强选通门32用来控制进入各个毛细室的样品和试剂的运动。每个毛细室内充满一种电泳凝胶，因此两个毛细室内可以同时实施凝胶电泳。在样品容器的壁中可以为两个毛细室各设一对电极240。在样品毛细室230的近端处可以设置一个试剂储存段236，其用途为在样品进入样品毛细室230之前将试剂储存在样品容器中。在控制毛细室232的近端处可以设置一个控制物质储存段242，其用途为储存控制物质。在两个毛细室的远端处设有一个用来储存试剂的试剂段244，该试剂段244和样品毛细室230及用来检测或显示信号的控制毛细室232二者都相通。由于设有控制毛细室232来为样品分析提供一个对比基础，因而使样品的检测及分析工作得以简化。
本专业的技术人员都会知道，样品容器中的分段数目取决于待处理的样品和所使用的处理方法。例如，在PCR测试的情况下，样品容器中的分段数目可以是三个或更多。备选的是，热循环和分析可以在同一个段落内进行，这样就可将分段数目降至两个。在某些情况下，作为例子，一种等温的核酸增强方法可以仅需一个段落。
图18所示的样品容器416特别适用在诸如图6所示的样品处理装置那样的多通道样品处理装置中。样品容器416包括一个用来容纳样品的通道420、一个用来可选择地关上通道420并使其密封的盖子或封头424、以及一个可以在里面处理样品的样品保存部分426。通道420形成在手柄部分428上，该手柄部分428最好用诸如塑料或金属等基本刚性或半刚性的材料制成，以便于握持样品容器416。该手柄部分428包括一个圈环430，盖子424便盖在该圈环430上。样品可以通过该通道420导入样品容器416的样品保存部分426中。圈环428最好是锥形的，其直径从口上向容器内部逐渐缩小到等于样品保存部分426的直径。样品保存部分426最好用诸如聚乙烯或聚氨酯等弹性可压缩、可弯曲、并具有超高强度的材料制成。样品保存部分426可以具有一个无缝、可压平的横断面形状以及薄壁的构造形式，这种构造形式对于快速并均匀地传热、样品的最大表面接触、以及耐高压等方面是最佳的。在一个实施方案中，样品保存部分426的壁厚为约0.01毫米到0.3毫米。在导入样品之前，样品保存部分426最好是呈压平状态。随着样品的导入，样品保存部分426的两壁将逐渐分离，其容积将逐渐增加。对样品保存部分426中的选定部位施加压力，可以使样品沿着样品容器的长度方向迁移到样品保存部分的其它部位中去。样品容器的表面可以进行化学处理以降低容器表面对反应的影响。
以上结合图14-16以及图18所描述的样品容器实施方案并不限于仅在这里描述过的样品处理装置实施方案中使用。本发明的样品容器可以在任何样品试验系统或样品分析系统中使用。同样，本发明的样品处理装置并不限于仅使用以上描述过的样品容器。其它样品容器都可以在本发明的样品处理装置中使用而不脱离本发明的范围。
在本发明的范围内还可对上述构造作某些改变。以上的描述和附图中的所有内容仅是为了对本发明进行举例说明和描述而不具有限制性。
下面的权利要求书将覆盖所有的上面已经描述过的本发明的一般的及特殊的特征，所有的关于发明范围的陈述将以文字的形式载入其中。
描述完说明书后，下面通过权利要求对本发明进行限定。
权利要求
1.一种用于对样品进行处理的装置，该装置包括处理单元，该处理单元具有用于容纳样品容器的通道以及至少一个沿着该通道排列的处理位点，该处理位点具有加压元件，该加压元件适于对所述通道内的样品容器加压从而使该样品容器的包含物在该样品容器内迁移。
2.按照权利要求1的装置，其中所述处理位点还包括能量传输元件，其用于对样品容器内的包含物输入或转移出能量，和与该能量传输元件相连的控制系统，其用于控制输入给该包含物或从该包含物转移出的能量。
3.按照权利要求2的装置，该装置还包括位于所述处理位点附近的能量绝缘体。
4.按照权利要求2的装置，其中所述能量传输元件是电加热元件、微波源、光源、超声源、和致冷元件中的至少一种。
5.按照权利要求2的装置，其中所述能量传输元件对样品容器内的包含物输入或取出热能。
6.按照权利要求2的装置，该装置还包括与所述控制系统相连的温度传感器。
7.按照权利要求2的装置，其中所述处理位点还包括散热构造。
8.按照权利要求1的装置，其中所述处理位点包括在所述通道的断面上与所述加压元件对置的静止元件，其中该加压元件对着该静止元件向通道内的样品容器加压。
9.按照权利要求1的装置，该装置还包括与所述加压元件相连的驱动器以选择性地驱动该加压元件对通道内的样品容器加压。
10.按照权利要求9的装置，其中所述驱动器是电机，其通过凸轮与所述加压元件相连。
11.按照权利要求9的装置，其中所述驱动器是电磁作动机构。
12.按照权利要求1的装置，该装置还包括至少一个用来检测样品容器内包含物所发信号的传感器。
13.按照权利要求12的装置，该装置还包括能量源，其用于向样品容器内的包含物施加能量以使该包含物发出信号。
14.按照权利要求12的装置，该装置还包括电泳系统，该电泳系统包括一对电极及电极作动器，该一对电极之间具有预定的电位差，该电极作动器的用途为将该一对电极插入所述样品容器中。
15.按照权利要求1的装置，该装置还包括试剂注射器盒作动器，该试剂注射器盒作动器适合于安装有试剂注射器盒，该试剂注射器盒具有至少一个针头，该针头和试剂容腔流体相通，该试剂注射器盒作动器的用途为驱动该试剂注射器盒将一定量的试剂注射到所述样品容器内。
16.按照权利要求1的装置，其中被所述加压元件加压迁移的所述包含物为样品。
17.按照权利要求2的装置，其中被所述加压元件加压迁移的所述包含物为试剂。
18.一种用来容纳样品的样品容器，该样品容器包括用来容纳样品的样品保存部分，该样品保存部分具有由柔性材料制成的壁部构造，该壁部构造允许该样品保存部分的选定部位基本上被压平；以及一个和所述样品保存部分相连的把手部分，该把手部分具有基本上是刚性的构造以便于握住所述样品容器。
19.按照权利要求18的样品容器，其中所述样品保存部分是一个细管。
20.按照权利要求18的样品容器，还包括位于该容器的样品保存部分内的至少一个压强选通门以将该样品保存部分分隔成多个段落。
21.按照权利要求20的样品容器，其中至少一个段落在其结构内包括过滤器，以将样品物质中的选定组分从样品物质的其它组分中分离出来。
22.按照权利要求20的样品容器，其中至少一个所述段落含有试剂。
23.按照权利要求22的样品容器，其中所述试剂为抗凝固剂、细胞溶解试剂、核苷、酶、DNA聚合酶、模板DNA、寡核苷酸、引物、抗原、抗体、染料、标记物、分子探针、缓冲剂、及检测材料中的至少一种。
24.按照权利要求20的样品容器，其中所述样品保存部分包括含有电泳凝胶的电泳段。
25.按照权利要求24的样品容器，其中该电泳段包括一对适于在它们之间保持预定电位差的电极。
26.按照权利要求20的样品容器，其中至少一个段落包含多个用来分析样品的元件。
27.按照权利要求20的样品容器，其中至少一个段落包含用来分析样品的微阵列生物芯片。
28.按照权利要求18的样品容器，其中所述样品保存部分包括在那里形成的自密封注射通道，该自密封注射通道在正常状态下基本上不存在样品物质但是能够和样品保存部分内的样品物质流体相通。
29.按照权利要求18的样品容器，该容器还包括用来获得样品的工具，该工具连在该样品容器上。
30.按照权利要求18的样品容器，其中该容器的所述把手部分包括一个用来接受样品的通道。
31.按照权利要求30的样品容器，该容器还包括用于选择性封闭通道的盖子，其中该盖子抵靠设置在所述把手上以将所述通道封闭。
32.按照权利要求31的样品容器，该容器还包括用来获得样品的工具，该工具连在该样品容器的所述盖子上。
33.按照权利要求18的样品容器，其中所述样品保存部分的壁厚为小于或等于0.3毫米。
34.按照权利要求18的样品容器，其中所述把手部分的壁厚大于所述样品保存部分的壁厚。
35.按照权利要求18的样品容器，其中所述把手部分包括一个圆柱形套筒，该套筒的尺寸和形状设计得与所述样品保存部分的一个部分相适配。
36.按照权利要求18的样品容器，其中所述把手部分的纵向位置靠近所述样品保存部分。
37.用来保持样品的样品容器，该容器包括样品保存部分，该样品保存部分具有至少一个形成在其中的压强选通门以将该样品保存部分分隔成多个段落，该样品保存部分中的至少一个段落的壁是用柔性材料制造的，以使该样品保存部分的这个段落能基本上被压平。
38.一种对所述样品容器内的样品进行处理的方法，该方法包括将该样品容器导入样品处理装置；以及对该样品容器加压以使该样品容器内的样品从该样品容器的第一段迁移到第二段。
39.按照权利要求38的方法，该方法还包括将试剂导入所述样品容器的一个段落内的样品中。
40.按照权利要求38的方法，该方法还包括将所述第一段内的样品加热到第一温度。
41.按照权利要求40的方法，该方法还包括将所述第二段内的样品加热到第二温度。
42.按照权利要求41的方法，其中在所述第一温度下样品能有效地变性，在所述第二温度下能发生核酸退火及核酸合成。
43.按照权利要求41的方法，该方法还包括对该样品容器加压以使该样品容器内的样品从该样品容器的第二段迁移到第一段；以及将所述第一段内的样品加热到第一温度。
44.按照权利要求37的方法，该方法还包括通过检测从所述样品容器的一个段落内的样品所发出的信号来对该样品进行分析；以及分析该检测信号以确定该样品的状态。
45.按照权利要求44的方法，其中所述分析步骤还包括对所述样品容器一个段落内的样品施加激发能量。
46.按照权利要求44的方法，该方法还包括对样品进行电泳分析，它是通过对所述样品容器一个段落内的样品施加一个选定的电压；检测该样品发出的光；以及对所检测的光进行分析以确定该样品的状态。
47.按照权利要求37的方法，该方法还包括对所述样品容器一个段落内的生物阵列元件施加一个激发能量；检测该生物阵列元件发出的光；以及对所检测的光进行分析以确定该样品的状态。
48.按照权利要求37的方法，该方法还包括对所述样品容器一个段落内的样品进行搅拌。
49.按照权利要求37的方法，其中所述样品是核酸样品。
50.一种对样品容器内的样品进行处理的方法，其中该样品容器具有多个段落，这些段落中包括用来保存试剂的段落和用来保存样品的段落，该方法包括将该样品容器导入用于处理容器内样品的装置；以及对该样品容器中的一个段落加压以使样品和该样品容器内的试剂进行混合。
51.按照权利要求50的方法，该方法还包括在将样品容器导入用于处理样品的装置的步骤之后将所述试剂导入该样品容器的试剂段内。
52.一种热循环装置，该装置包括处理单元，该处理单元具有一个用来容纳样品容器的通道，该样品容器内包含有样品，该处理单元具有沿着所述通道排列有第一处理位点、第二处理位点、和第三处理位点；该第一处理位点包括第一加压元件和第一能量传输元件，该第一加压元件适于对所述通道内的样品容器加压，该第一能量传输元件的用途为向位于第一处理位点中的样品输送能量；该第二处理位点包括第二加压元件和第二能量传输元件，该第二加压元件适于对所述通道内的样品容器加压，该第二能量传输元件的用途为向位于第二处理位点中的样品输送能量；该第三处理位点包括第三加压元件和第三能量传输元件，该第三加压元件适于对所述通道内的样品容器加压，该第三能量传输元件的用途为向位于第三处理位点中的样品输送能量；其中所述样品容器在所述三个加压元件中一个的挤压下，容器内的样品会在所述各处理位点之间迁移。
全文摘要
本发明涉及一种用来处理生物样品的装置。该装置包括一个处理单元，该处理单元具有至少一个容纳样品容器的通道以及多个沿着该通道排列的处理位点。这些处理位点的每一个上都具有一个加压元件，该加压元件适于对该通道中的样品容器加压并因而使样品容器内处理位点中的样品发生位移。在一个或多个处理位点上可以连有一种能量传输元件以用来向处理位点上的样品传输热能。该装置可以用来对核酸样品进行PCR处理。本发明的样品容器可以是一个管形的流腔，该流腔具有多个由压强选通门所分隔开的段落。该样品容器具备了一个封闭细管，在该细管的各段中可以实施多个不同的处理步骤，因而将样品处置工作量减至最少。
文档编号B01L3/00GK1406154SQ01805837
公开日2003年3月26日 申请日期2001年12月26日 优先权日2000年12月29日
发明者陈树奇 申请人:伊库姆公司