专利名称：用于快速制备用于口服的崩解剂的方法以及制备和包装该崩解剂的设备的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种制备在口腔中快速崩解的口服剂型的方法和包装机，以及依此制备的快速崩解剂。
背景技术：
快速崩解剂通常是由使用冻干法、崩解剂、升华样的原料、增湿或去湿的不同方法制备的。例如，专利号为5631023和5976577的美国专利公开了一种通过使用使含有药物的溶液经历冻干获得的制剂。这种制剂最近用于制备Merck、Glaxoffelcome和 Schering-Plough公司分别以P印cid RPD (—种法莫替丁制剂)Jofran zydis (—种奥坦西隆制剂)和Claritin RediTabs商标市售的产品。这些制剂在口腔中2_3秒内即可崩解， 但是制备它们的过程中需要使用特殊的设备和包装材料，导致产量降低和高制造成本。为了解决这一问题，公开号为WO 99/47126的国际专利提出了一种用于，通过将活性成分与水溶聚合物粘结剂压缩而形成药片，并将得到的药片在高的湿度条件下进行湿化，然后进行干燥来制备不含残余有机溶剂的制剂的方法。这种方法作为日本Yamanouchi 制药公司开发的WOWTAB技术而被大家所知。另外，公开号为WO 93/12769的国际专利公开了一种用于通过在模具中放置含有活性成分、琼脂和糖的悬浮液，然后在30°C、760mmHg压强下干燥该悬浮液来制备剂型的方法，。但是这种方法带来低生产率并且产品质量不均勻。可替代地，制备快速崩解剂的Orasolv技术由Cima实验室开发并在号为5178878 和60M981的美国专利中公开。由Orasolv技术得到的市售产品标注Zimig Rapimelt ( — 种佐米曲坦剂型)商标，被Astrazeneka公司推向市场，但它没有产生令人满意的口中崩解效果，并且因为产生起泡的气体而在服用时给人一种不舒服的感觉。专利号为38850 的美国专利公开了一种用于通过混合活性赋形剂例如尿烷、尿素、碳酸铵和萘与其它药片组分，压缩混合物形成药片，加热药片移走活性赋形剂制备多孔药片的方法。更进一步地，美国专利号4134943描述了一种用于通过混合具有溶点在_30°C至 25°C之间的溶剂(水、环己烷、苯、三代丁醇)和药片组分，冷却混合物以凝固所述溶剂，压缩该固体混合物以形成药片，然后通过蒸发从中移走溶剂来制备多孔药片的方法，但是这样的多孔药片由于残余的赋形剂或有机溶剂而可能有毒性。如上所述，传统的快速崩解剂通过形成一种包含可通过提纯、蒸发或除湿移除的特殊材料的药片，然后从中移走相应的特殊材料来制备，这样它们变得多孔，并允许唾液的快速渗入。但是这种传统剂型具有任意形成的气孔，导致显著的物理性能的恶化或不期望的尺寸改变。因此，有必要开发快速崩解剂，其能够容易生产并为患者在服用时提供舒服的感觉，而不引起上述传统方法产生的问题。
发明内容
因此，该发明的一个目的是提供一种用于制备口服制剂的简单的方法和包装机， 该口服制剂在口腔中产生快速分解并为患者在服用时提供改善的舒适度。依照本发明的一个方面，提供了一种制备用于口服的快速崩解剂的方法，包含 (A)将药物活性组分与糖或糖醇粉末混合得到粉状混合物，并将粉状混合物装入包装材料中；以及(B)加热在步骤(A)中得到的装入包装材料中的混合物以凝固该混合物。依照本发明的另一个方面，提供了一种由上述方法制备的用于口服的快速崩解剂。仍然依照本发明的另一个方面，提供了一种制备用于口服的快速崩解剂的包装机，包含薄膜输送单元用以输送形成的薄膜；薄膜成型单元用以成型该形成的薄膜，从而构成了一个底部口袋膜(lower pocket film)，设计有容器形状的口袋；一个药物原料输送单元以装填粉状混合物或药片至该底部口袋膜的袋中，其通过压制该粉状混合物使其具有预定的形状而形成；一个加热单元用以加热填装的混合物或药片，因此融化和结合该填装的混合物或药片；以及一个密封单元用以将上部覆盖膜(upper cover film)附着在底部口袋膜上。依照本发明，一种在口腔中产生快速崩解并考虑患者服用时的舒适度改善的口服制剂，其可通过一条单一加工路线以简单和经济的方式制备，而避免在使用一种含有任意孔隙形成步骤的传统方法时所引起的预期物理性能的恶化或产生不期望的尺寸变化。
本发明的上述和其他目的，特点和优势将在下面与所附图示一起的详细说明中得到更清晰的理解，其中图1是示出了依照本发明实施方式的制备用于口服的快速崩解剂的包装机的结构方框图；图2是依照本发明的制备用于口服的快速崩解剂的包装机的药物原料输送单元的横截面图；图3是示出了依照本发明的制备用于口服的快速崩解剂的包装机的药物原料输送单元的一个关键部分的投影图；图4是依照本发明的制备用于口服的快速崩解剂的包装机的加热单元的横截面图；图5是示出了依照本发明另一实施方式的制备用于口服的快速崩解剂的包装机结构的方框图；图6是依照图5中实施方式的制备用于口服的快速崩解剂的包装机的压制单元的横截面图；图7是依照本发明的另一实施方式的制备用于快速崩解剂的包装机结构的方框图；图8是依照图7实施方式的制备用于口服的快速崩解剂的包装机的抽吸单元的横截面图。
具体实施例方式下面对该发明进行详细的说明。发明方法的特点在于将药物活性成分和糖或具有很多内在气孔的糖醇的混合物进行融化结合，通过填装混合物到包装材料内(步骤A)和加热(步骤B)而形成一种具有内在气孔的快速崩解剂，其不同于通过提纯、蒸发或干燥而任意地产生气孔的传统方法。该发明的方法不会导致制剂物理性能的恶化或不期望的尺寸改变，而且它非常简单和便宜。< 步骤(A) >一种用于制备发明制剂的组合物(混合粉末)，其包含药物活性成分和糖或糖醇， 并且该组合物可进一步包含一种药学上可接受的添加剂。由此，用于一种快速分散制剂的发明组合物的成分被详细描述如下选自下组 坦洛新、舒马普坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦、氯雷他定、非索非那定、格列美脲、托拉赛米、 呋塞米、加巴喷丁、普瑞巴林、丙戊酸盐、托吡酯、卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、司来吉兰、 利培酮、齐拉西酮、喹硫平、奥氮平、氯氮平、帕潘立酮，药学上可接受的盐和其混合物。(1)药物活性组分①解热剂、镇痛剂或抗炎剂，例如曲马多、布洛芬、右布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸钠、酮洛芬、异丙基安替比林、非那西丁、氟洛芬、保泰松、依托度酸、塞来昔布、依托昔布和其药学上可接受的盐类。②抗胃溃疡制剂，例如西眯替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、罗沙替丁和其药学上可接受的盐类。③心血管药剂或血管舒张药剂，例如硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米、卡托普利、盐酸地尔硫卓、普萘洛尔、氧烯洛尔、硝酸甘油、依那普利和其药学上可接受的盐类。④抗生素，例如氨必西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢地尼、头孢羟氨苄、 头孢丙烯、头孢泊肟、头孢托仑、头孢克洛、头孢克肟、头孢拉定、氯碳头孢、头孢布坦、头孢曲嗪、Cefcarpen、红霉素类、四环素类、喹诺酮类和其药学上可接受的盐类。⑤止咳药或平喘药，例如茶碱、氨基比林、可待因、磷酸盐、盐酸甲麻黄碱、右美沙芬、那可丁、沙丁胺醇、氨溴素、克仑特罗、特布他林、孟鲁司特和其药学上可接受的盐类。⑥止吐药或胃功能调节剂，例如昂丹司琼、甲氧氯普胺、多潘立酮、马来酸曲美布汀、西沙比利、左舒必利和其药学上可接受的盐类。⑦治疗阳痿药剂，例如西地那非、伐地那非、他达拉非、乌地那非和其药学上可接受的盐类。⑧治疗痴呆药剂，例如多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、乙酰基卡尼汀、美金刚、 Zaliprodene和其药学上可接受的盐类。除上述成分之外，其它活性成分可包含一种治疗良性前列腺增生药剂例如坦洛新；一种治疗周期性偏头疼药剂例如舒马普坦、佐米曲普坦和利扎曲普坦；一种精神兴奋剂；一种抗菌素药剂；一种抗组织胺剂例如氯雷他定和非索非那定；一种口服抗糖尿病药剂例如格列美脲；一种抗过敏剂；一种避孕药；一种维生素；一种抗凝血剂；一种肌肉松弛剂；一种大脑新陈代谢改善剂；一种抗利尿剂例如托拉赛米和呋塞米；一种抗痉挛药剂例如加加巴喷丁、普瑞巴林、丙戊酸盐、托吡酯、卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平；一种帕金森病治疗剂例如司来吉兰；一种精神抑制药例如利培酮、齐拉西酮、喹硫平、奥氮平、氯氮平和帕潘立酮；以及其药学上可接受的盐类；和一种生物疫苗。活性成分可采用的量按粉状混合物总重量计为0. 01-90%，最好为0. 02至70%。(2)糖或糖醇糖或糖醇起到保持制剂形状的作用，决定其溶解率，并提供甜味，可溶性和在口腔中的舒适感觉。因此最好糖或糖醇是甜的和水溶的。其代表性示例包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、 果糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、核酮糖、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糊精、帕拉金糖 (Paratinose)、海藻糖、葡聚糖和一种其混合物。糖或糖醇可采用的量按粉状混合物总重量计为10至99. 99%，优选20至95%。当含量小于10%时，口腔中的甜味和舒适感较差。(3)药用添加剂为了提高粉末混合物在填装前的的流动性以及制剂的物理特性，也为了在服用时为患者提供舒适感，除药物活性成分和糖或糖醇之外，另一种药学上可接受的添加剂可以加入到发明制剂中。其示例为一种低温融解粘结剂、一种分散剂、一种润滑剂和一种赋形剂 (例如甜味剂、填充剂)。低温融解粘结剂的作用是保持快速崩解剂在处理和储存时的硬度和形状。低温融解粘结剂可以是传统粘结剂中的任何一种并具有一个100°c或更低的融解温度，其示例包含聚乙二醇、泊洛沙姆、HC0、甘油、丙二醇、甘油酯，其其衍生物和其混合物。它们之中优选聚二乙醇 200、300、400、600、1000、1500、2000、3000、4000、6000、8000 和 20000、泊洛沙姆 188、237、338和407、HC0-50、HC0-60、甘油、甘油山嵛酸盐、甘油单硬脂酸酯、甘油一油酸、 丙二醇、中链甘油三酯和脂肪酸甘油酯。用于在口腔中更快速分散制剂的崩解剂可选自下组交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙和其混合物。润滑剂可选自下组硬脂酸镁、滑石、二氧化硅、硬脂酰富马酸钠、缬氨酸、蔗糖脂肪酸酯、氢化蓖麻油和其混合物。作为赋形剂，可选用甜味剂例如阿斯巴甜、甜菊苷、三氯蔗糖和乙酰舒泛，或填充剂例如微晶纤维素、磷酸钙、碳酸钙和淀粉。按混合物重量为100份计，每种添加剂可被使用的量为0. 01至50重量份，最好为 0. 1至30重量份。在本发明中，药物活性成分，糖或糖醇粉末，以及可选择的药学上可接受的添加剂可按照传统干法或湿法混合法进行混合。所有组分在一个混合器中以干法混合方式均勻混合。湿法混合方式包括将部分或全部组分制成湿的粒状组织并干燥所得的湿的颗粒。随后，一种包装材料，例如一个具有底部包装模具作用的底部口袋膜中填入预定量的如此得到的混合粉末。合适的包装材料可以是铝、PVC或PVDC。特别地，优选为铝，其所承受的加热范围为200至1000°C。在使用PVC或PVDC的情况下，所填充的粉末单独可选择地被加热，由此防止包装材料的热变形。带有一个特殊字符或图案的包装用底部口袋膜可被用作获得以这种字符或图案为标示记号的制剂。优选是在填充后，包装材料中的混合粉末可用一种压实棒被压实以提高其一致性。<步骤⑶>在本发明中获得的填入包装材料的混合物加热到温度范围为200至1000°C经过1 到60秒的时间，优选为1至30秒，使用辐射加热以固化所填充的混合物并获得所希望的快速崩解剂。通过调整混合粉末组分比例和加热条件可防止制剂与包装材料表面的粘连。在本发明中，混合物暴露于高温经过很短的时间，减少了活性成分的热分解。暴露时间可取决于每种所用组分的性质。加热装置可使用例如卤素灯、红外线加热器和加热通道，优选是卤素灯。然后，可以将上部覆盖薄膜放置并盖在底部口袋膜上并形成一定外形的制剂，以完成制剂的装壳。上部覆盖薄膜可以由铝制成，但不限于此，并且它可以是任意一种能容许轻松剥皮的传统材料。依照传统方法，在步骤⑶中所得的固化混合物可以制成片剂、丸剂、胶囊或崩解剂，优选片剂。如上所描述，依照本发明的方法，一种在口腔中产生快速崩解并在患者服用时提供改善的舒适性的口服制剂可以一种简单和经济的方法制备，避免在使用涉及任意气孔形成步骤的传统方法时所产生的物理性能的恶化或不期望的尺寸变化。下面的实施例用于进一步说明本发明而不是限制它的范围。实施例120毫克的法莫替丁作为活性组分和300毫克的木糖醇作为糖醇被均勻混合，并且混合粉末被填入袋状铝薄膜中(底部口袋膜)。然后，装在袋状薄膜中的混合物使用红外线灯在大约800°C加热6秒钟以完成固化。然后，铝薄膜盖(上部覆盖薄膜)放在底部口袋膜上并密封，以获得所发明的快速崩解剂药片。实施例2重复例1的步骤，除了填装的混合物使用红外线灯大约在400°C加热20秒以获得所发明的快速崩解剂药片。实施例3重复例1的步骤，除了填装的混合物使用红外线灯在大约600°C加热15秒以获得一个所发明的快速崩解剂药片。实施例4重复例1的步骤，除了填装的混合物使用红外线灯在400°C加热30秒，以获得所发明的快速崩解剂药片。实施例5重复例1的步骤，除了填装的混合物使用红外线灯在大约1000°C加热2秒钟，以获得一个所发明的快速崩解剂药片。实施例6至10重复例1的步骤，使用300毫克山梨糖醇、150毫克木糖醇和150毫克山梨糖醇的混合物、300毫克的麦芽糖醇、300毫克的甘露醇和300毫克的赤藻糖醇之一作为糖醇成分，
8而不是300毫克木糖醇，以获得各自的快速崩解剂药片。实施例11至20重复例1的步骤，使用300毫克乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、帕拉金糖 (Paratinose)、核酮糖、麦芽糊精、海藻糖和葡聚糖之一作为一种糖的成分，而不是使用木糖醇作为糖醇成分，以获得各自的快速崩解剂药片。实施例21至45重复实施例1的步骤，使用50毫克盐酸曲马多、50毫克布洛芬、30毫克右布洛芬、 50毫克阿司匹林、50毫克塞来昔布、20毫克盐酸伐地那非、5毫克氨氯地平、50毫克头孢地尼、50毫克te0filin、4毫克昂丹司琼、50毫克西地那非、5毫克多奈哌齐、4毫克加兰他敏、 0. 2毫克盐酸坦索洛斯、4毫克舒马普坦、4毫克孟鲁司特、10毫克氯雷他定、2毫克格列美脲、30毫克非索非那定、5毫克托拉赛米、50毫克托吡酯、2毫克利培酮、10毫克奥氮平、2. 5 毫克佐米曲普坦、和5毫克孟鲁司特之一作为一种活性组分的成分，而不是200毫克法莫替丁，以获得各自的快速崩解剂药片。实施例46至51重复实施例1的步骤，除了用10毫克PEG 6000,20毫克PEG6000、40毫克PEG 6000、10毫克泊洛沙姆188、20毫克泊洛沙姆188和40毫克泊洛沙姆188之一作为一种低温熔解粘结剂被进一步加入混合粉末中，以得到各自的快速崩解剂药片。实施例52重复实施例1的步骤，除了 300毫克的甘露醇溶解在10毫克水和10毫克乙醇的混合液中，该溶液被施以湿法粒化处理，所得的湿的颗粒被干燥并作为糖醇，而不是用300 毫克的木糖醇，以得到所发明的快速崩解剂药片。实施例53重复实施例1的步骤，除了 150毫克的木糖醇和150毫克的甘露醇溶解在5毫克水和10毫克乙醇的混合液中，该溶液被施以湿法粒化处理，而所得的湿的颗粒被干燥并作为糖醇，而不是用300毫克的木糖醇，以得到所发明的快速崩解剂药片。实施例M重复实施例1的步骤，除了 50毫克的木糖醇和250毫克的甘露醇溶解在5毫克水、 10毫克乙醇和5毫克中链甘油三酯(MTC油)的混合液中，该溶液被施以湿法粒化处理，而所得的湿的颗粒被干燥并作为糖醇，而不是用300毫克的木糖醇，以得到所发明的快速崩解剂药片。实施例55重复实施例1的步骤，除了 50毫克的木糖醇和250毫克的甘露醇溶解在5毫克水、 10毫克乙醇和5毫克中链甘油三酯(MTC油)的混合液中，该溶液被施以湿法粒化处理，而所得的湿的颗粒被干燥并作为糖醇，而不是用300毫克的木糖醇，并且30毫克的交联的PVP 作为一种崩解剂被进一步加入到混合粉末中以得到所发明的快速崩解剂药片。比较例1从Dong-A制药有限公司商业化获得的fester商标的口服分散药片(含有20毫克的法莫西丁)被用作比较剂。fester商标的口服分散药片用传统的WOWTAB技术制备。试验例1分解试验
[崩解速率]药片的崩解速率(秒)依据韩国制药公司所公开的基本试验而确定，通过将其投入5毫升蒸馏水(在一个勺中)保持在室温下，然后测量它完全分解的时间。[试管中的崩解速率]一张90毫米直径的滤纸被放在100X 10毫米的培养皿上。7毫升的蒸馏水泼在培养皿上，并且培养皿允许倾斜，以将滤纸完全浸湿。试管中药片的崩解速率(秒)的确定是通过将它放在湿的滤纸上，然后测量它由于毛细管现象而被完全浸湿的时间。[口腔中的崩解速率]药片在口腔中的崩解速率(秒)的确定是通过将它放在一位健康成年男性的干的舌头上，然后测量它当摩擦时完全分解和融化的时间。在实施例1至55以及比较例1得到的药片的崩解速率和总体味道被如上所述而确定。结果列于表1中。表 权利要求
1.一种制备用于口服的快速崩解剂的包装机，包含 薄膜输送单元，用以输送形成的薄膜；薄膜成型单元，用以成形形成的薄膜，从而形成设置有容器形状口袋的底部口袋膜； 药物原料输送单元，以将粉状混合物或通过压制所述粉状混合物至预定的形状而形成的药片填装或输入到所述底部口袋膜的袋中；加热单元，以加热所填装的混合物或药片，从而融化和结合所填装的混合物或药片；以及密封单元，用以将上部覆盖薄膜附着在所述底部口袋膜上。
2.按照权利要求1所述的包装机，进一步包含切割单元，以将包装材料切割成预定的单元，该包装材料通过将所述上部覆盖薄膜附着在所述底部口袋膜上而形成；和控制单元，用于操作控制。
3.按照权利要求1所述的包装机，其中所述粉状混合物包含药物活性成分以及糖或糖醇粉末。
4.按照权利要求2所述的包装机，其中所述粉状混合物进一步包含药学上可接受的选自下组的添加剂低温融解粘结剂、崩解剂、润滑剂、赋形剂，及其混合物。
5.按照权利要求1所述的包装机，其中所述药物原料输送单元包含具有至少两个填装孔的填装盘，其分别且可替换地置于粉末压制位置和药物原料排出位置，该填装盘允许所述粉末状混合物堆积在其上表面上；设在所述填装盘下面的底盘，用于打开设置于所述药物原料排出位置的所述填装孔， 并关闭设置于所述粉末压制位置的所述填装孔；位于各个填装孔上面的压制杆，所述压制杆同时向下移动到相应的填装孔中以压紧填装到所述粉末压制位置的填装孔中的粉末状混合物，并排出位于所述药物原料排出位置的填装孔中的药片；以及加料斗，用于运送所述粉末状混合物到所述填装盘上。
6.按照权利要求5所述的包装机，其中，旋转所述填装盘，并且在所述填装盘的旋转过程中将所堆积的粉末状混合物运送到相应的填装孔中。
7.按照权利要求5所述的包装机，其中所述粉末压制位置包含至少两个粉末压制位置，以便所述粉末状混合物的运送和压制在多个步骤中实施。
8.按照权利要求5所述的包装机，其中所述药物原料运送单元进一步包含 设置在所述填装盘上的粉末阻挡工具，用于阻止额外的粉末状混合物进入所述填装孔中，粉末阻挡板从所述粉末压制位置前面的位置延伸到所述药物原料排出位置后面的位置。
9.按照权利要求1所述的包装机，其中所述加热单元包含热量产生器，用于加热填装在所述底部口袋膜中的混合物或药片；和挡板，用于可伸缩地插入所述热量产生器和所述底部口袋膜之间的空间中，从而控制所述混合物或药片受热的时间段。
10.按照权利要求9所述的包装机，其中所述热量产生器包含卤素灯或红外线灯。
11.按照权利要求1所述的包装机，进一步包含压制单元，用于压制混合物或药片，其通过药物原料运送单元被输入到所述底部口袋膜的口袋中，从而将所述混合物或药片成形为与所述口袋的形状相应的形状。
12.按照权利要求11所述的包装机，其中所述压制单元包含压实杆，用以向下移动到所述底部口袋膜的口袋中并在压制所述混合物或药片后向上移动。
13.按照权利要求12所述的包装机，其中所述压制单元的压实杆包含至少两个连续设置的压实杆，用以连续压制所述混合物或药片至少两次。
14.按照权利要求13所述的包装机，其中所述压制单元的每一个压实杆在向下移动到所述底部口袋膜的口袋中以压制填装在所述口袋中的混合物或药片之后旋转，使得所述混合物或药片在所述口袋中均勻成形。
15.按照权利要求1或11所述的包装机，进一步包含抽吸单元，用于在所述底部口袋膜上产生抽吸压力，从而从所述底部口袋膜抽取和移走不需要的细粉末。
16.按照权利要求15所述的包装机，其中所述抽吸单元包含抽气嘴，用于在所述底部口袋膜上产生真空抽吸压力；和屏障，置于所述抽气嘴和所述底部口袋膜之间的位置，以防止填装在所述口袋膜中的混合物或药片被真空抽吸压力向上抽吸。
全文摘要
本发明公开了一种制备用于口服的快速崩解剂的方法和包装机。本发明的特征在于将包含药物活性成分和糖或糖醇粉末的粉状混合物，装入包装材料中，然后对该装入包装材料中的混合物进行加热。本发明能简单而经济地制备一种口服制剂，其能在口腔内快速崩解并高质量施与患者。
文档编号B65B47/04GK102424151SQ20111023323
公开日2012年4月25日 申请日期2008年6月25日 优先权日2007年6月27日
发明者李昌铉, 李鸿基, 林昊泽, 禹锺守, 金京洙 申请人:韩美药品株式会社