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血管紧张肽原酶是一种天然蛋白水解酶，它可以从肾释放入血液中，但仅知其功能可将循环的血管紧张肽原分裂成血管紧张肽Ⅰ，即下述结构的十肽
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
接着被血管紧张肽转化酶(ACE)进一步分裂成八肽血管紧张肽Ⅱ的结构
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
这种肽是已知最有效升血压剂之一，在这方面，它的生物活性，部分归因于血管调节作用，部分则归因于醛固酮媒介的制尿和抗尿钠排泄作用。
借助血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统控制高血压的主要目标直至最近还在于抑制ACE。虽然在临床上已证明这一原理是有用的，但仍然认为其不同的副作用是由于ACE的非特异性。因为血管紧张肽原酶对血管紧张肽原具有很高的特异性，这种酶的抑制剂证明有利于控制不同类型的高血压。
最早制备血管紧张肽原酶抑制剂的努力主要是对简单的类似作用物，Haber等人通过改变氨基酸顺序成功地提高了它们的疗效，用不可分裂单元例如Statine[参见Boger等，Nature，卷303，81页(1983年)]或各种等配物[参见Szelke等，Nature，卷299，55页(1982年)]代替抑制剂中容易分裂的二肽单元可达到更高疗效，证明了这类化合物的疗效很好，但持续作用时间较短，这是由于肽类蛋白水解的不稳定性。因此，本领域最近的大量工作已指向生产减少可能容易分裂的肽键数的较小型抑制剂。有关这一主题的最近一些出版物可参见Matsuda等，Chem.Lett.1041页(1985年);Plattner等，第191次ACS-会议录，纽约(1986年);Hanson等，Biochem.Biophys.Res.Comm.132，155页(1985年)和Toda等，Eur.J.Pharm.129，393页(1986年);Plattner等，J.Med.Chem.31，2277页(1988年);Luly等，J.Med.Chem.31，2264页和532页(1988年);Kokubu等，Hypertension，8，增刊Ⅱ，Ⅱ-1(1986年);Bühlmayer等，J.Med.Chem.31，1839页(1988年);Greenlee Pharm.Res.4，364页(1987年);Thaisrivongs等，J.Med.Chem.31，1369页(1988年);Lizuka等，Chem.Pharm.Bull.36，2278页(1988年)和J.Med.Chem.31，701页(1988年)，Hamson等，Biochem.Biophys.Res.Comm.160，1页(1989年)和Rosenberg等，J.Med.Chem.32，1371页(1989年)。最近有关短时抑制剂的专利申请包括欧洲专利186977号(授于Sankyo)，欧洲专利190891号(授于Kissei)，欧洲专利172346号(授于Abbott)，欧洲专利189203号(授于Abbott)，欧洲专利172347号(授于Abbott)，欧洲专利181110号(授于Kissei)，欧洲专利273893号(授于H
ssle)。
下述定义用于本发明的说明书和权利要求书(除非另有说明)
1.“氨基酸”包括天然和非天然的氨基酸源。
2.所有氨基酸可属于L或D构型，以L构型为佳(除非另行说明)。
3.所有不对称中心可以是R构型或是S构型(除非另行说明)。
4.有关羧酸和氨基酸应看作相应的酰基，除非明显指的是游离酸。
5.“芳基”意指碳环或杂环的芳环，包括苯基、噻嗯基、吡啶基和萘基。当存在芳基时，给于芳基的碳原子数包括环杂原子。
简缩词＝CH(OH)-CH2代替肽键的CONH＝CH2代替酰基的羰基
Agl＝烯丙基甘氨酸
Ala＝丙氨酸
Ape＝2-氨基戊酸(＝Nva)
Bnma＝苄基(1-萘甲基)乙酸
Boc＝叔丁氧基羰基
Cha＝环己基丙氨酸
Dba＝二苄基乙酸
Dnma＝二(1-萘甲基)乙酸
Dtma＝二(2-噻嗯基甲基)乙酸
Gly＝甘氨酸
Tal＝2-噻嗯基丙氨基
Val＝缬氨酸
欧洲专利申请EP-A 2-0 273893号(上文已提及)是本申请人的早期申请，公开了下列通式所示血管紧张肽原酶抑制化合物
式中X是H或N保护基R1-(CH2)n-O-C(O)，其中n是0-4;R1是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，B是苯基丙氨酰基;O-甲基酪氨酰基;高苯基丙氨酰基;环己基丙氨酰基;二苄基乙酰基和C是正缬氨酰基;缬氨酰基;正亮氨酰基;亮氨酰基;组氨酰基;或它们被N-烷化，R5是含1-6个碳原子的直链或支链烷基或环己基甲基，R6是H或含1-6个碳原子的直链或支链烷基，Y选自a)-SCH(CH3)2和b)-S(O)2CH(CH3)2。根据所述欧洲专利申请的公告日期可得到所述欧洲专利申请的优先权文件(即瑞典专利8605573-8号的复印件)，公开范围更宽。所述欧洲专利申请所公开的化合物中，X-B-是二苄基乙酰基的亚类，已引起特别注意，如欧洲专利89850205.9号所公开的，欧洲专利申请EP-A 1-0 353211号于1990年1月31日所公告的，尤其由下述基团(A)取代二苄基乙酰基阐述了所述亚类
由此引用下述定义
O是0-2，
P是0-2，
n是0-2，
X是CH或N，
Z是O或CH(R8)或无，
W是O或CH(R8)或无，
R6是C1-6直链或支链低级烷基或C3-7环烷基或C6-10芳基，或它们是由1-3个选自下述基团的取代基所取代，所述基团为卤素(例如F，Cl)，C1-3低极烷氧基(例如甲氧基)，硝基，羟基，C1-3低极烷基(例如甲基)和氰基，
R7的定义同R6，
R8是C1-3低极烷基。
具体公开的基团(A)包括Dba、Dnma、Dtma、Bnma和Bpma[苄基(4-吡啶基甲基)乙酸]
本申请人的不断努力旨在提供新的治疗上有用的化合物，尤其是改进的血管紧张肽原酶抑制剂;主要提高血管紧张肽原酶抑制效能和/或提高生物利用率和/或降低副作用。
本发明涉及新的短血管紧张肽原酶抑制剂;它们的合成;含有所述化合物作为活性成分的药用组合物和所述化合物作为药物的应用，特别是用来治疗高血压、充血的心力衰竭和其它心血管疾病。
具体地说，本发明涉及式Ⅰ化合物
式中
R1是用基团X取代的芳基，其中X是
m是整数0-2，
Z是CH或N，
R7和R8分别为氢或含1-4个碳原子的直链或支链低级烷基，或与Z一起形成5或6元杂环，
R2是芳基，
R3是含2-4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，
R4是含4-6个碳原子的直链或支链烷基或含6-11个碳原子的环烷基烷基，
R5是氢或含1-3个碳原子的直链或支链烷基，
R6是含1-5个碳原子的直链或支链烷基，含3-7个碳原子的环烷基，含6-10个碳原子的芳基，含7-11碳原子的芳烷基或含4-11个碳原子的环烷基烷基，
n是0-2。
式Ⅰ化合物的主要血管紧张肽原酶抑制活性可视为属于在标记＊号碳原子处一个旋光异构体。因此，在本发明实施你中，按现有技术已知的试验(如下文所述试验)中，血管紧张肽原酶抑制化合物应包括显示血管紧张肽原酶抑制活性的基本量的异构体。
本发明提供所述化合物或其生理上可接受的盐，并且包括旋光异构体/非对映体的混合物，除非特指某种异构体(只要存在)。
本发明优选实施例之一，R1是二价苯基或1-萘基，R2是苯基或1-萘基。
本发明优选实施例之二，R1是3或4取代的苯基，R2是苯基。
本发明优选实施例之三，R1是3、4或5取代的1-萘基，R2是萘基。
本发明最佳实施例，R7和R8各自分别为氢或含1-4个碳原子的直链或支链烷基，或与Z一起构成5或6元杂环;优选的是哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、均含1-2个杂原子(N、O或S)和用含1-3个碳原子的1-2烷基任意取代、含1-3个碳原子的烷基羰基或含3-6个碳原子的烷氧基羰基，优选Boc。
然而，广义上，本发明涉及式C化合物
式中R1、R2、R6和n的定义同式Ⅰ，A是脂族L-α-氨基酸残基，B是亲脂L-α-氨基酸残基，D是脂族L-α-氨基酸残基，其中B和D之间连接的羟基与B的α链有对映关系。式C化合物的主要血管紧张肽原酶抑制活性可视为属于在标记＊号碳原子处的一个旋光异构体。因此，在本发明实施例中，如按下文所述试验，血管紧张肽原酶抑制化合物应包括显示血管紧张肽原酶抑制活性的基本量的异构体。残基A的实例为Ape和Agl。残基B的一个实例是Cha。残基D的实例为Gly和Ala。下文所述有关式Ⅰ化合物同样适用于式c化合物，除非不符合其它要求。
式Ⅰ化合物可单独或与用以治疗高血压、充血心力衰竭和其它心血管疾病的化合物相结合使用，该化合物包括式Ⅰ的血管紧张肽原酶抑制剂和一种或多种心血管剂，其选自利尿剂，例如氨氯吡脒、丁尿胺、氯噻酮、速尿灵、gendroflumethiazide、双氢氯噻嗪和螺内酯;α-肾上腺素能阻断剂，例如哌唑嗪;β-肾上腺素能阻断剂，例如氯酰心安、环丙甲氧心安、甲氧乙心安、吲哚心安、萘心安和噻吗心安;α-和β-肾上腺素能阻断剂，例如柳胺心安;CNS剂，例如氯压定和甲基多巴;血管扩张药，例如盐酸肼苯哒嗪、异山梨醇二硝酸酯、异山梨醇-硝酸酯和硝化甘油;ACE抑制剂，例如巯甲丙脯酸、苯酯丙脯酸、lisinopril和ramipril;癌拮抗物，例如amlodipine、硫氮)酮、二氯苯吡啶、硝苯吡啶、硝苯乙甲酯和戊脉安。
优选化合物见诸于下述实施例制备的那些化合物。
制备
本发明的另一目的是提供本发明化合物的制备方法，这样，通过下述步骤基本上合成式Ⅰ化合物，式Ⅰ如下
所述步骤首先合成下述部分(称作等配物)
继之从一次或两次偶合反应，再任意插入几次等配物部分的其他若干步操作，从而形成式Ⅰ的结构。
因此，本发明进一步涉及式Ⅰ化合物的制备方法，其中，采用标准肽合成技术，将下式的等配物与适当的氨基酸偶合
式中R4、R5、R6和n的定义同式Ⅰ，
在这些反应导致非对映体混合物的情况下，可按标准层析或重结晶技术任意分离，必要时，可分离得到旋光异构体。
最好在惰性溶剂[例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)]中，于-50℃至100℃，将等配物与下式氨基酸衍生物在N-末端反应，或是直接脱保护或在脱保护之后，制成式Ⅰ化合物，所述衍生物如下
式中R3的定义同式Ⅰ，A′如下文定义，T是肽合成中一般所用的活化基团，并优先选自-C(O)R″或-C(O)OR″，其中R″是直链或支链的低级烷基、N-苯并三唑基、N-琥珀酰亚胺、硝基苯基或叠氮基;或是在惰性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲氧基乙烷、DMF或THF)中，于-50℃至100℃，将等配物与下式氨基酸衍生物在N-末端反应，所述衍生物如下
式中R3的定义同式Ⅰ，R8是保护基团，T的定义同前，然后，在惰性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲氧基乙烷、DMF或THF)中，于-50℃至100℃除去保护基团R8，引入基团A′-T(其中A′如下定义，T的定义同前)，或直接脱保护或在脱保护后，制成式Ⅰ化合物。
Ⅰ，等配物的合成
按照下述方法制备下文称作等配物的部分
其中，有机金属试剂2与保护型氨基醛1起化学反应，得到化合物3(Z′＝O或S)。
方法B
其中，适当的羧酸衍生物4和脂族醛5反应是在释放的羧酸经库尔修斯重排后，在产生噁唑烷酮6的3-羟基丁醛反应中进行反应，该噁唑烷酮通过碱水解分裂得到所需氨基醇3a(Z′＝O，S)。
步骤2
Z′＝O转化成Z′＝S，Z′＝S转化成Z′＝SO或SO
以醚或酯导入氧，在合成步骤中，分别分裂醚和还原酯，得到醇7
7中氧被硫取代，即先反伯醇转变成离去基团，形成8，然后，8与硫醇盐反应，引入硫。在偶合酸之前或之后，或以这种方法或当Z′＝S时直接通过步骤1得到的硫醚9，可氧化成亚砜10或砜11[参见Tetr、Lett.卷30，2653-2656页(1989年)]。
当合成8时，必须采取某些保护措施
在这些羟基等配物中，必须保护仲羟基，例如以噁唑烷酮8a的形式
然后在必要的转变之后，可分裂噁唑烷酮环，得到游离氨基醇12
Ⅱ，等配物与氨基酸和N-末端基团偶合
偶合借助标准的肽和酰胺合成技术，例如等配物与羟基苯并三唑和适当酸的羟基琥珀酰亚胺偶合，或是以两个步骤
或以一个步骤进行
Ⅲ，非对映体的拆分
在反应导致非对映体混合物的情况下，它们可由标准的层析或重结晶技术进行分离。
Ⅳ，起始原料的制备
N-末端酸
的制备，即，或是通过标准的适于取代的R′-CH2-L和R2-CH2-L类型化合物的丙二酸酯烷化，继之以水解和脱羧;或是通过下述类型化合物的芳族磺化
继之以相应磺酸的适宜的衍生、烷化、水解和脱羧。这两种方法得到的外消旋物可以照这样应用，也可以采用旋光纯胺通过标准拆分技术或采用手性载体通过层析技术分离后应用。
得到旋光纯N-末端酸的另一种方法是在适宜取代的手性杂环部分
使用标准的Evans型烷化，继之以水解。
所用的氨基酸是市售商品或根据公开的方法制得。
以上各式中所用符号保留在前限定的意义，其它的如下
Z′＝O;S(O)n
n＝0-2
R＝低级烷基
R9＝N保护基
R10＝O保护基(Z′＝O)和R6(Z′＝S(O)n)
Y＝羧基或相当物
V＝H2;0
L＝离去基团
D′＝
带有或不带任何与氮连接的氨基酸
T＝活化基
A′＝
Het＝用于Evans烷化型的手性杂环残基。
本发明的另一目的是提供含本发明化合物的药用组合物，它们可以配制成降血压用的组合物形式，例如片剂、胶囊或用于口服或直肠给药的配剂、或用于非肠道或鼻给药的无菌溶液或混悬液。约0.001至500mg化合物与生理上可接受的载剂、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等混合成药学上可接受的单位剂型，这些制剂中活性化合物的量在要求范围内的适宜剂量。熟悉本配制领域的技术人员显然可在本发明范围内作出各种变化和改变。
本发明的另一目的是提供这些化合物用作治疗高血压、充血心力衰竭或其它心血管疾病的药物。例如，含本发明的一种化合物作为活性成分的组合物给以患高血压病人，可降低血压。优选口服给药，但也可采用非肠道、直肠和鼻途径给药。剂量以0.001至500mg活性成分为佳，给药次数最好每天1-3次。
下述实施例更详细说明本发明的原理。
实施例1 式Ⅸ化合物的制备
a)式Ⅹ化合物的制备
将51.6g(0.68mol)异丙硫醇加到15.2g(0.66mol)钠的无水乙醇(350ml)搅拌溶液中，然后将所得硫醇钠溶液搅拌滴入冰冷却的103g(0.654mol)1-溴-3-氯-丙烷的无水乙醇(50ml)溶液中，滴完后，移去冰浴，3小时后蒸去溶剂，残留物分配于水和醚之间，用醚提取水相，合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。粗制品蒸馏两次，得到72.0g(72%)产物，bp 53-58℃/4mm Hg。
b)式Ⅱ化合物的制备
充氮下，将小部分12.6g(0.0082mol)化合物Ⅹ的无水四氢呋喃(100ml)溶液加到4.0g(0.16mol)镁(约99.95%)的10ml无水四氢呋喃搅拌混合物中，当反应开始，将该混合物回流，在30分钟内加入剩余的化合物X溶液，然后再连续回流2.5小时，冷却至0℃，相当快速地加入7.0g(0.027mol)N-Boc-环己基丙氨酸[参见J.Med.Chem，卷28，1779页(1985年)]的无水四氢呋喃(50ml)溶液。所得混合物于室温静置3小时，然后倒入500ml饱和氯化铵溶液，分离水相，用醚提取几次，用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发。粗制品用硅胶闪层析，用石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脱，可从相应的赤衍生物分离出所需对映产物，尽管它们与TLC非常紧密，但对映衍生物更容易洗脱，得率为4.4g(44%)。
C)式Ⅲ化合物的制备
将12.3g(0.039mol)的55%间氯过苯甲酸加到冰冷却的7.3g(0.020mol)式Ⅱ化合物的100ml二氯甲烷溶液中，在室温搅拌2小时，过滤后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，得到7.1g(90%)粗制品，无需进一步提纯即可用于下一步骤。
d)式Ⅳ化合物的制备
将104mg(0.25mmol)N-环己基-N′-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺-N-甲-对甲苯磺酸盐(CME-CDI)加到冰冷却的46mg(0.22mmol)(S)N-Boc-烯丙基甘氨酸和58mg(0.43mmol)N-羟基苯并三唑混合物的5ml二氯甲烷溶液中，20分钟后，移去冰浴，然后将混合物搅拌3小时，蒸去溶剂，残留物溶解于5ml无水二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，将81mg(0.020mmol)化合物Ⅱ溶解于0.17ml三氟乙酸和0.51ml二氯甲烷中，15小时后，蒸发该混合物，并溶解于3ml无水二甲基甲酰胺中，将该溶液加到上述N-羟基苯并三唑酯溶液中，加入N-甲基吗啉使该混合物调至pH8，30分钟后移去冰浴，混合物搅拌过夜，然后倒入水中，所得混合物用乙酸乙酯提取3次，合并的有机相用洗脱液HCl水溶液洗涤两次，用饱和碳酸氢钠(适量)洗涤一次，用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，蒸发，得到73mg(74%)粗制品，无需任何进一步提纯即可用于下一步骤。
e)式Ⅴ化合物的制备
将12g(0.063mol)间甲苯磺酰氯溶解于100ml二氯甲烷中，冷却至0℃，用力搅拌下滴入16.0ml(0.126mol)二甲按的40%水溶液(7.9M)，该混合物搅拌1小时，分离有机相，用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，得到的粗制品用乙醇重结晶，得率8.5g(68%)，mp.69-69.5℃。
f)式Ⅵ化合物的制备
将7.8g(0.039mol)式Ⅴ化合物、8.4g(0.047mol)N-溴丁二酰亚胺和50mg过氧化苯甲酰的混合物溶解于50ml四氯化碳中，回流4小时，然后冷却，过滤，蒸发，用硅胶闪层析，用庚烷/乙酸乙酯(8/2)洗脱，得到3.2g(25%)。
g)式Ⅶ化合物的制备
将1.0g(4.0mmol)苄基丙二酸二乙酯溶解于20ml无水二甲基甲酰胺中，加入0.19g(4.4mmol)55%氢化钠的矿物油悬浮液，15分钟后，加入1.1g(4.0mmol)式Ⅵ化合物，在100℃保持4小时，冷却后倒入水中，用醚提取3次，合并的醚相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到1.2g(67%)产物。
h)式Ⅷ化合物的制备
将二酯Ⅶ与氢氧化钠、水和甲醇一起回流过夜，用醚提取水相，得到二酸，加热脱羧，粗制品酸无需进一步提纯即可用于下一步骤。
i)式Ⅸ化合物的制备
采用上述制备化合物Ⅳ的相同方法，由62mg(0.18mmol)化合物Ⅷ、50mg(0.37mmol)N-羟基苯并三唑和88mg(0.21mmol)CME-CDI的3ml二氯甲烷溶液可制备羟基苯并三唑酯Ⅷ。
将84mg(0.17mmol)化合物Ⅳ溶解于0.17ml三氟乙酸和0.51ml二氯甲烷中，1.5小时后，蒸发该混合物，并溶解于3ml无水二甲基甲酰胺中，在0℃下加到上述N-羟基苯并三唑酯的3ml无水二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉调pH至8，然后，反应混合物在室温下搅拌3天，处理化合物Ⅳ，进行闪层析(硅胶，用1/9石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到52mg(43%)1∶1非对映体混合物的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)0.8-2.35(m)-thereof 1，41(d);2.7-3.2(m)-thereof 2.72(s)，2.74(s);3.36(m);3.55(bs);3.80(m);4.28(bq);4.8-5.0(m);5.3-5.4(m);5.91(d);6.06(d);6.19(d);6.30(s);7.1-7.7(m). 实施例2-28 按上述实施例1的类似方法可完成这些化合物的制备。
实施例2
(两种非对映体混合物) 1H-NMR(CDCl3)0.7-1.0(m);1.1-1.78(m);1.83(s);2.23(m);2.33(m);2.6-3.18(m)-thereof 2.68(d);3.45(m);3.53(d);3.65(m);3.87(d);4.25(m);5.75(d);5.88(d);6.00(d);6.10(d);7.12(d);7.15-7.32(m);7.35(d);7.4(d);7.65(d);7.69(d). 实施例3
(两种非对映体混合物) 1H-NMR(CDCl3)0.75-1.0(m);1.08-2.08(m)-thereof 1.4(s);2.2(m);2.62-3.2(m);3.49(m);3.75(m);4.2(q);4-76-5.0(m);5.32(m);5.60(d);5.82(m);7.08-7.39(m);7.69(dd). 实施例4
(单个异构体) 1H-NMR(CDCl3)0.75-0.95(m);1.07-2.02(m)-thereof 1.39(d);2.2(m);2.63-3.15(m);3.49(m);3.72(m);4.18(q);4.90(d);4.91(d);5.35(m);5.70(m);7.11-7.35(m);7.65(d). 实施例5
实施例6
实施例7
(两种非对映体混合物) 1H-NMR(CDCl3)0.7-2.1(m)-thereof 0.9(dd)，1.27(dd)，1.38(d);2.2(m);2.6-3.3(m);3.5(m);3.75(m);4.30(m);4.8(s);4.95(dd);5.35(m);5.70(d);6.0(dd);7.05-7.45(m);7.8(dd). 实施例8
a)式Ⅻ化合物的制备
由1.45g(0.0624mol)钠和40ml乙醇制得乙醇钠溶液，加入10.0g(0.0624mol)丙二酸二乙酯，室温下搅拌1小时后，加入11.04g(0.0624mol)1-氯甲基萘的25ml乙醇溶液，所得混合物回流2小时，于室温搅拌36小时，蒸发得到半晶体混合物，除去大部分乙醇，接着加入水，用醚提取3次水相，合并的有机相用碳酸氢钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，蒸发，得到16.9g粗制品，通过二氧化硅闪层析提纯，用二氯甲烷洗脱，得到9.0g(48%)所需产物。
b)化合物ⅩⅢ的制备
30分钟内将2.7g(0.009mol)化合物Ⅻ的2.5ml二氯甲烷溶液加到冰冷却的3.0ml(0.045mol)ClSO3H的5ml二氯甲烷搅拌溶液中，在添加期间，温度上升至8℃，添加完毕，该混合物在0℃搅拌30分钟，再在室温搅拌4小时，小心地用水洗涤反应混合物，蒸发有机相，把乙酸乙酸加到残留物中，所得有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，蒸发，得到3.2g(89%)产物，无需进一步提纯即可用于下一步骤。
C)化合物ⅩⅣ的制备
将20倍过量的冰冷却的二甲胺加到冰冷却的1.0g(0.0025mol)化合物ⅩⅢ的10ml二氯甲烷搅拌溶液中，在添加期间，温度上升至+10℃左右，添加完毕，该混合物在0℃搅拌20分钟，再于室温搅拌30分钟，蒸发，将残留物再溶解于二氯甲烷中，用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，蒸发，得到0.9g(88%)产物。
d)化合物ⅩⅤ的制备
将1.4g(0.00344mol)化合物ⅩⅣ的5ml无水甲苯溶液加到经氢化钠(0.5g，0.0103mol)洗涤甲苯的10ml无水甲苯悬浮液中，该混合物在室温下搅拌30分钟，接着加入0.6g(0.00344mol)1-氯甲基萘的5ml无水甲苯溶液，所得混合物在75℃下搅拌2小时，蒸除溶剂后，残留物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，蒸发，得到1.9g粗制品，通过二氧化硅闪层析进一步提纯，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱，得到1.1g(59%)产物。
e)化合物ⅩⅥ的制备
将0.9g(0.00165mol)化合物ⅩⅤ、0.47g(0.0074mol)氢氧化钾(87%)、4.8ml乙醇(95%)和1.2ml水的混合物回流3.5小时，然后蒸发该混合物，加入25ml水，水相用醚洗涤两次，用2M盐酸酸化至pH2，然后，该混合物用乙酸乙酯提取3次，合并的有机相用水洗涤1次，用硫酸钠干燥，蒸发，得到0.7g(95%)产物。
f)化合物Ⅺ的制备
按上述实施例1i)所述的相同方法，由107.6mg(0.2407mol)化合物ⅩⅥ、65mg(0.4814mmol)N-羟基苯并三唑和115.9mg(0.2735mmol)CME-CDI的5ml二氯甲烷，以及从110mg(0.2188mmol)化合物Ⅳ、0.33ml三氟乙酸的1ml二氯甲烷和4ml二甲基甲酰胺溶液为起始原料可制得标题化合物。得到的200mg粗制品包括1/1非对映体混合物，经二氧化硅闪层析分离，用己烷/乙酸乙酯(1/5)洗脱，从而得到57mg生物效力较弱的异构体和35mg效力较强的异构体。后者的核磁共振数据如下 1H NMR0.70-2.10(m)-thereof 0.86(m)，1.33(d);2.70-3.12(m)-thereof 2.79(dd);3.32-3.80(m);4.12(m);4.61(dd)，4.75(dd)，5.15(m);5.50(d);5.85(d);7.30-7.95(m);8.05(d);8.76(d). 实施例9
(两种非对映体混合物)1H-NMR(CDCl3) 0.70-2.11(m)-thereof 0.84(m)，1.35(dd);2.75-3.20(m);3.30-3.51(m);3.58-3.75(m);4.02-4.18(m);4.46(d);4.63(d);4.70(d);4.79(d);5.12(m);5.21(d);5.48(d);5.70(d);5.76(d);7.30-7.93(m);8.08(d);8.12(d);8.78(d);8.82(d). 实施例11
(两种非对映体混合物)1H-NMR(CDCl3) 0.6-2.2(m)-thereof 0.8(m)，1.1(m)，1.3(d);2.73(d);2.9(m);3.1(dd);3.25-3.8(m);4.1(dd);4.6(d);4.75(dd);5.2(m);5.4-5.6(dd);6.05-6.3(dd);7.2-8.1(m);8.25(d).
(两种非对映体混合物)1H-NMR(CDCl3) 0.76-0.94(m);1.05-2.1(m)-thereof 1.32(d);2.8(d);2.84-3.08(m);3.27-3.5(m);3.59(m);3.79(m);4.2(m);4.6(m);4.74(d);5.14(m);5.59(d);5.67(d);6.12(d);6.17(d);7.26-7.62(m);7.76(m);7.85(d);7.89(d);8.03(d);8.1(d);8.15(d);8.67(m).
(两种非对映体混合物)1H-NMR(CDCl3) 0.75-0.98(m);1.05-1.5(m)-thereof 1.32(d);1.53-2.1(m);2.4-2.54(m);2.8-3.75(m);4.1(m);4.55(m);4.75(d);5.13(m);5.37(d);5.5(d);5.78(m);7.28-7.6(m);7.68(m);7.78(m);7.9(m);8.07(m);8.18(m);8.6(m). 实施例17
实施例29 注射溶液 由下述诸成分制备溶液 血管紧张肽原酶抑制剂 1g 乙醇 100ml 聚乙二醇 400ml 注射用水 配制到1000ml 将活性组分溶解于乙醇/聚乙二醇混合物中，加水至最终体积，此后，该溶液通过无菌的0.2μm过滤器过滤，经消毒灌入无菌安瓿(5ml)中。
实施例30 注射溶液 由下述诸成分制备溶液 血管紧张肽原酶抑制剂 1g 氯化钠 9g 对羟基苯甲酸甲酯 0.5g 对羟基苯甲酸丙酯 0.2g 注射用水 配制到1000ml 将活性组分、氯化钠和防腐剂溶解于大部分水中，直至调节到1000ml体积，该溶液通过无菌的0.2μm过滤器过滤，经消毒灌入无菌安瓿(5ml)中。
实施例31 鼻用溶液 由下述诸成分制备溶液 血管紧张肽原酶抑制剂 10g 甘油 200g 对羟基苯甲酸甲酯 1g 对羟基苯甲酸丙酯 0.2g 注射用水 配制到1000ml 将活性组分和防腐剂溶解于甘油和大部分水中，将体积调至1000ml，然后将该溶液装到无菌聚乙烯容器中。
实施例32 口服片剂 由下述诸成分制备1000片片剂 血管紧张肽原酶抑制剂 10g 乳糖 100g 聚乙烯吡咯烷酮 20g 微晶纤维素 20g 硬脂酸镁 2g 将活性组分和乳糖与聚乙烯吡咯烷酮水溶液混合，该混合物干燥，磨成粉末，成粒，然后混合微晶纤维素和硬脂酸镁，置于压片机压制成1000片，每片含10mg活性成分。
实施例33 口服明胶胶囊 用下述成分充填明胶胶囊 血管紧张肽原酶抑制剂 10mg 硬脂酸镁 2mg 乳糖 188mg 生物数据 利用人血管紧张肽原酶/血管紧张肽原反应，以pH6.0和7.2体外测量本发明化合物作为血管紧张肽原酶抑制剂的效力，该测定根据Ikeda等人的方法[参见J.Clin.Endocrinal Metab.卷54，423页(1982年)]和取于人血库的血管紧张肽原酶，从血管紧张肽原释放血管紧张肽Ⅰ量的放射免疫测定。
在pH6.0的测定时，将本发明的化合物溶解于0.1M乙酸(10微升)中，然后加到含EDTA和0.6M柠檬酸缓冲液(200微升)的人血浆(200微升)中，于37℃保温60分钟后，加入含0.5mg/ml胃酶抑素A的125Ⅰ标记血管紧张肽Ⅰ。加入抗体包衣球，所得混合物于室温保温3小时，加入2ml蒸馏水，此后用抽吸器排除液体，采用γ闪烁技术测定该球的放射性。在pH7.2测定时，采用咪唑基缓冲液代替柠檬酸缓冲液，按上述类似方法测定。
因此，至少按4个实验的方法给出所得到的化合物效力(见表1)，并以PIC50表达，即，产生50%抑制所需摩尔浓度的负对数。
表1 实施例NO. PIC50(pH6.0) PIC50(pH7.2) 1 8.7＊8.0＊ 2 8.9＊8.0＊ 3 8.3＊- 4 9.0 8.4 7 8.4＊7.4＊ 8 8.9 8.8 10 9.1＊8.6＊ 11 8.5＊7.6＊ 14 8.7＊8.6＊ 16 8.6＊8.4＊ ＊根据非对映体混合物测定 用小鼠试验这些化合物的大部分化合物的口服活性，用量为10微摩尔/公斤，0-25小时后，从尾静脉采血样，在人血库中测定该血浆浓度，与对比化合物的血浆浓度(参见欧洲专利273893号实施例1)相比较，用这一方法试验的化合物中，化合物8和11的口服活性与对比化合物相似。
权利要求
1、式Ⅰ化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体/非对映体混合物，除非特定存在的异构体，式Ⅰ如下
式中
R′是用基团X取代的芳基，其中X是
m是整数0-2，
Z是CH或N，
R7和R8分别为氢或含1-4个碳原子的直链或支链低级烷基，或与Z一起形成5或6元杂环，
R2是芳基，
R3是含2-4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，
R4是含4-6个碳原子的直链或支链烷基或含6-11个碳原子的环烷基烷基，
R5是氢或含1-3个碳原子的直链或支链烷基，
R6是含1-5个碳原子的直链或支链烷基，含3-7个碳原子的环烷基，含6-10个碳原子的芳基，含7-11碳原子的芳烷基或含4-11个碳原子的环烷基烷基，
n是0-2。
2、按权利要求1的血管紧张肽原酶抑制化合物，包括在其试验中在标记＊号碳原子处显示血管紧张肽原酶抑制活性的基本量的异构体。
3、按上述权利要求的1项或多项的化合物，其中R1是二价苯基或1-萘基，R2是苯基或1-萘基。
4、按上述权利要求的1项或多项的化合物，其中R1是3或4取代的苯基，R2是苯基。
5、按上述权利要求1-3的1项或多项的化合物，其中R1是3、4或5取代的1-萘基，R2是萘基。
6、按上述权利要求的1项或多项的化合物，其中R7和R8各自分别为氢或含1-4个碳原子的直链或支链烷基，或与Z一起构成5或6元杂环;优选的是哌啶、哌嗪、吡咯烷、硫代吗啉、含1-2个杂原子(N、O或S)和用含1-3个碳原子的1-2烷基任意取代、含1-3个碳原子的烷基羰基或含3-6个碳原子的烷氧基羰基，优选Boc。
7、式C化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体/非对映体混合物，除非指定存在的异构体，式C如下
式中R1、R2、R6和n的定义同式Ⅰ，A是脂族L-α-氨基酸残基，B是亲脂L-α-氨基酸残基，D是脂族L-α-氨基酸残基，其中B和D之间连接的羟基与B的α链有对映关系。
8、按权利要求7的血管紧张肽原酶抑制化合物，包括在其试验中在标记＊号碳原子处显示血管紧张肽原酶抑制活性的基本量的异构体。
9、按实施例1制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
10、按实施例2制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
11、按实施例3制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
12、按实施例4制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
13、按实施例5制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
14、按实施例6制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
15、按实施例7制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
16、按实施例8制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
17、按实施例9制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
18、按实施例10制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
19、按实施例11制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
20、按实施例12制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
21、按实施例13制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
22、按实施例14制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
23、按实施例15制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
24、按实施例16制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
25、按实施例17制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
26、按实施例18制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
27、按实施例19制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
28、按实施例20制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
29、按实施例21制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
30、按实施例22制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
31、按实施例23制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
32、按实施例24制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
33、按实施例25制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
34、按实施例26制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
35、按实施例27制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
36、按实施例28制备的化合物或其生理上可接受的盐，包括旋光异构体。
37、制备权利要求1-36的任一项化合物的方法，其中，采用标准肽合成技术，将下式的等配物与适当的氨基酸和适当的酰基化合物偶合
式中R4、R5和R6以及n的定义同式Ⅰ，
在这些反应导致非对映体混合物的情况下，可按标准层析或重结晶技术任意分离，必要时，可分离得到旋光异构体。
38、权利要求1-36的任一项化合物用作血管紧张肽原酶抑制剂。
39、权利要求1-36的任一项化合物用作治疗高血压、充血心力衰竭和其它心血管疾病的药物。
40、治疗高血压、充血心力衰竭和其它心血管疾病的药用组合物，包括权利要求1-36所述任一项化合物的治疗有效量，还包括药用载体。
41、按权利要求40的药用组合物还包括选自下述试剂的一种或多种心血管剂利尿剂、α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、α和β肾上腺素能阻断剂、CNS剂、血管扩张药、ACE抑制剂和癌拮抗物。
42、权利要求1-36任一项的化合物作为活性成分用于制造获得人或动物有机体的血管紧张肽原酶抑制的药用制剂的应用。
43、权利要求1-36任一项的化合物作为活性成分用于制造治疗高血压、充血心力衰竭和其它心血管疾病的药用制剂的应用。
44、治疗高血压、充血心力衰竭和其它心血管疾病的方法，该方法包括对宿主给以这种治疗所必需的权利要求1-36任一项所述化合物的治疗有效量。
45、治疗高血压、充血心力衰竭和其它心血管疾病的方法，该方法包括对宿主给以这种治疗所必需的药物制剂，它包括权利要求1-36任一项所述化合物的治疗有效量;选自下述试剂的一种或多种心血管剂的治疗有效量利尿剂、α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、α和β肾上腺素能阻断剂、CNS剂、血管扩张药、ACE抑制剂和癌拮抗物。
46、按权利要求1-45任一项所述的化合物、制备方法、药物制剂、应用和治疗方法。
全文摘要
皮革旅游鞋去污光亮剂及其制法属于皮革制品洁净方法，本发明是一种以去污为主的洁净法，其特征在于，它主要由多种表面活性剂、上光剂、胶体和保湿剂以及去离子水组成，其他还有增白剂、抑菌防腐剂和增溶剂等。它是一种胶体型油包水式的脂肪类洁净剂，具有可以去除附着在皮革表面尘土中的钙、镁等金属离子、油污染和水污染、抗静电以及制备工艺简单、使用方便等优点。
文档编号C09G1/14GK1052685SQ91100070
公开日1991年7月3日 申请日期1991年1月11日 优先权日1991年1月11日
发明者吴洪彬, 翟福东 申请人:北京工业大学