专利名称：水溶性、荧光性苝四羧酸双二酰亚胺的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及具有改良应用特性的新颖的苝四羧酸双二酰亚胺衍生物。
苝四羧酸双二酰亚胺以其特殊的热、化学和光物理稳定性为人所知(1)。它们作为染料和颜料使用，如在照相制版工艺(2)、荧光太阳能收集器(3)、光电细胞(4)和激光染料(5)中使用。官能化的苝四羧酸双二酰亚胺也可以用作聚合反应的引发剂或反应参与物而且可以经共价键与聚合物结合(6)。其它可能的应用领域为在检测过程中，特别是在对生物学样品(包括活细胞)的诊断或分析过程中，作为标记基团使用。这些应用中许多是基于苝发色团的高荧光强度并根据这样的事实苝四羧酸双二酰亚胺的荧光激发发射波长在500nm以上，在此波长处，由细胞、生物组织或生物液的自发荧光所致的信号扰乱可以忽略。
然而，已知的苝四羧酸双二酰亚胺的一个缺点是它们的水溶性差和/或在水中的荧光强度弱(7)。这些缺点主要由在亲水环境中染料分子的聚集所致，其结果是大量生物学应用受到限制(8)。
在DE-A-37 03 513中描述了二酰亚胺结构中有一个或多个磺酸基团的苝四羧酸双二酰亚胺。
Quante等人(Macromol.Chem.Phys.197(1996)，4029-4044)披露了苝四羧酸双二酰亚胺，其于苝发色团基本结构上包含磺酸基团。其它改性的苝四羧酸双二酰亚胺在EP-A-0 648 817、EP-A-0 654504、US-A-4,378,302、EP-A-0 869 959、WO97/22607中以及被Zhubanov等人(Zh.Org.Khim.28(1992)，1486-1488)描述。
WO 02/14414披露了官能化的苝四羧酸双二酰亚胺，其作为聚合反应的引发剂或/和反应参与物。
这些化合物于水性溶液中显示出增强的荧光。然而，不可能完全消除现有技术的缺陷，特别是于水性溶液中有形成凝聚物的倾向。
因此大量需要提供具有改良特性(特别是关于在水或水性介质中的水溶性或/和荧光强度)的新的苝四羧酸双二酰亚胺。
此目的按照本发明是这样解决的，即提供于苝发色团的基本结构上具有至少两个带电荷的基团和在二酰亚胺的氮原子上具有填充空间的取代基的苝四羧酸双二酰亚胺。用这种方法制备的化合物于水中显示80％的荧光量子产率而且可以任选通过将其它官能基团，如亲水基团或偶合基团引入二酰亚胺结构中而改性。
因此，本发明提供结构式(I)的苝四羧酸双二酰亚胺
其中R1和R2彼此独立地为经仲碳原子或叔碳原子与二酰亚胺的氮原子键合的有机基团，和R3、R4、R5和R6中至少两个彼此独立地为含至少一个带正或/和负电荷基团的有机基团。
作为二酰亚胺结构的一部分的R1和R2为具有典型的3-30个碳原子的仲或叔脂族基团或环状基团，特别是单环或二环芳基或杂芳基，如苯基、吡啶基或萘基，其任选具有一种或多种取代基。用于脂族或饱和环状基团的合适取代基的实例为CN、NO2、卤素(如F、Cl、Br或I)、OH、OR7、OCOR7、SH、SR7、SCOR7、SO2R7、CHO、COR7、COOH、COOM、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、SO3H、SO3M、SO3R7、NH2、NHR7或N(R7)2，其中M为阳离子，如钠、钾等碱金属离子，和R7为任选被卤素取代的C1-C6-烷基。环状基团，如芳基或杂芳基可以另外被一个或多个R7基团取代。此外，可以将反应性官能基引入R1或/和R2，以便其能与生物学物质相连。所述反应性官能基的实例为活性酯、顺丁烯二酰亚胺、异氰酸酯、磺酰卤、羧酰卤(特别为羧酰氯)、碘乙酰胺、氮丙啶、环氧化物、酰叠氮和酰基腈。
R3、R4、R5和R6基团中至少两个具有至少一个带电荷基团。优选所有R3、R4、R5和R6四个基团携带至少一个带电荷基团。带电荷基团优选为在中性介质如pH 7中带电荷的基团，如正电荷基团，如氨基或铵基，特别为季铵基或烷基化的杂芳氮原子，特别为N-烷基吡啶鎓基、N-烷基喹啉鎓基或N-烷基异喹啉鎓基，其中烷基优选具有6个碳原子和可以任选地如上所述被取代。合适的负电荷基团的实例为磺酸基或羧基、SO3H和COOH，以及它们的盐SO3M和COOM，其中M为阳离子，如钾或钠的碱金属离子。此外，R3、R4、R5或/和R6也可以包含一些带相同或相反电荷的基团、在后者的情况中形成的两性基团。特别优选的两性基团是被具有-CO2H、-SO3H、-CO2M或-SO3M的基团烷基化的杂芳氮原子。
还优选R3、R4、R5和R6基团中至少两个包含芳基或杂芳基，特别为单环或二环基团，如苯基或吡啶基。
在一个特别优选的实施方式中，R3、R4、R5和R6中至少两个由通式(II)表示-O-Ar (II)其中Ar为包含至少一个如上述定义的带电荷基团的芳基或杂芳基。在使用携带负电荷载体的苝四羧酸双二酰亚胺的情况中，R3、R4、R5和R6中至少一个可以具有通式(III)的结构 其中M为阳离子和n为1、2或3。
在使用携带正电荷载体的苝四羧酸双二酰亚胺的情况中，R3、R4、R5和R6中至少一个可以具有通式(IV)的结构 其中R7为任选被取代的C1-C6-烷基，优选C1-C4-烷基，且Y为阴离子，如卤素离子。当R7具有作为取代基的带负电荷的基团，就得到两性基团。
本发明的苝四羧酸双二酰亚胺典型地是由工业上易于得到的二或四卤代苝四羧酸二酐与如H2NR1或H2NR2的伯胺缩合而制备的。得到通式(V)的卤素取代的苝二羧酸双二酰亚胺或苝四羧酸双二酰亚胺 其中R1和R2如上述定义，和X1、X2、X3和X4中至少两个分别为卤素，特别为Cl或Br，随后与通式(VI)的化合物反应，HO-Ar’ (VI)其中Ar’为芳基或杂芳基。该反应形成通式(VIIa)的四取代的苝四羧酸双二酰亚胺或通式(VIIb)的二取代的苝四羧酸双二酰亚胺
随后，可以将如上述定义的亲水基团引入芳基或杂芳Ar’基团。如，通过在合适的条件下与H2SO4反应，可以将至少一个SO3H或SO3M引入Ar’。另一方面，Ar’中的杂芳氮原子可以被烷基化，如通过在合适的条件下与烷基卤化物，如CH3I反应。
本发明的化合物可以应用于所有适合苝四羧酸双二酰亚胺应用的技术领域，如在激光染料中，在分析过程中作为标记基团，在闪烁记数器中作为示踪物，在荧光太阳能收集器中、在液晶中、在冷光源中、在材料检测中作为光电导体，在照相技术中、在照明和显示元件中作为半导体等。
所述染料优选与合适的载体结合应用，例如以基于该载体重量的0.0005至0.5％浓度使用。所述染料或所述染料的共轭物，如与生物分子如核酸、蛋白质、肽、糖类等的共价共轭物，可溶于液体，如有机或/和水性溶剂，或溶于固体，如合成材料。
用图表和实施例进一步说明本发明。
图1显示制备在实施例1-4中所述四取代化合物的反应流程图。
图2显示在实施例5中所述二取代化合物。
实施例实施例1N，N’-双(2，6-二异丙基苯基)-1，6，7，12-四(苯氧基)苝-3，49，10-四羧酸双二酰亚胺的制备将5g(5.9mmol)N，N’-双(2，6-二异丙基苯基)-1，6，7，12-四氯苝-3，49，10-四羧酸双二酰亚胺，2.7g(29mmol)苯酚和4g(29mmol)K2CO3在惰性气体环境中悬浮于200ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中。将该反应混合物加热至110℃并且搅拌6h。冷却至室温后，将该混合物注入500ml水性的2M盐酸溶液中。将得到的沉淀过滤，用水洗涤至所述过滤物为中性并于75℃减压干燥。该产品用柱色谱(SiO2/CH2Cl2)进一步纯化。
产率4.9g(77％)红色固体M.P.＞300℃；1H-NMR(300MHz，C2D2Cl4，300K)δ＝8,13(s，4H)，7,33(t，3J＝7,5Hz，2H)，7,24-7,08(m，12H)，7,02(t，3J＝7,5Hz，4H)，6,93(d，3J＝7,5Hz，8H)，2,60(sept.3J＝6,9Hz，4H)，1,03(d，3J＝6,9Hz，24H)；13C-NMR(75MHz，C2D2Cl4，300K)δ＝163,50，156,17，155,39，145,68，133,41，130,70，130,31，129,63，125,07，124,22，122,90，121,02，120,48，120,20，29,30，24,42；IR(KBr)u＝3066，2962，2868，2362，1707，1675，1586，1508，1487，1408，1342，1311，1285，1199，1074，1021，959，904，875，811，749，689，578，522cm-1；UV-Vis(CHCl3)λmax(ε)＝542(31000)，578nm(48500M-1cm-1)；荧(CHCl3，激发＝542nm)λmax＝613nm，MS(FD，8kV)m/z＝1080,2(100％)[M+]
实施例2N，N’-双(2，6-二异丙基苯基)-1，6，7，12-四(4-磺酰苯氧基)苝-3，49，10-四羧酸双二酰亚胺的制备将2g(1.9mmol)实施例1制备的化合物溶于4ml浓硫酸中并且于室温(20℃)搅拌12h。将该产品加水沉淀，过滤并于75℃减压干燥。
M.P.＞300℃；1H-NMR(300MHz，CH3OH-D4，300K)δ＝7,91(s，4H)，7,59(d，3J＝8,8Hz，8H)，7,17(t，3J＝7,6Hz，2H)，6,88(d，3J＝8,8Hz，8H)，2,45(sept.3J＝Hz，4H)，0,85(d，3J＝Hz，24H)；13C-NMR(75MHz，CH3OH-D4，300K)δ＝164,61，158,49，156,94，147,21，142,46，131,83，129,49，125,01，124,43，122,35，121,86，120,75，30,29，24,25，13,40；IR(KBr)u＝2970，2361，1701，1655，1588，1491，1410，1340，1287，1208，1180，1125，1066，1032，1007，882，846，699，580cm-1；UV-Vis(H2O)λmax(ε)＝536(20100)，571nm(27800M-1cm-1)；MS(LD-TOF)m/z＝1401,1[M+]实施例3N，N’-双(2，6-二异丙基苯基)-1，6，7，12-四(3-吡啶氧基)苝-3，49，10-四羧酸双二酰亚胺的制备将5g(5.9mmol)N，N’-双(2，6-二异丙基苯基)-1，6，7，12-四氯苝-3，49，10-四羧酸双二酰亚胺，2.85g(30mmol)羟基吡啶和4g(30mmol)K2CO3溶于250ml NMP中。将该反应混合物在惰性气体环境中于110℃搅拌。4h后，将该混合物冷却至室温并用稀盐酸中和。将该粗产物过滤，用水洗涤并于75℃减压干燥。将得到的固体经柱色谱用乙酸乙酯进一步纯化。
M.P.＞300℃；1H-NMR(250MHz，C2D2Cl4，300K)δ＝8,29(d，3J＝6,3Hz，4H)，8,28(s，4H)，8,14(s，4H)，7,35(t，3J＝7,9Hz，2H)，7,30-7,27(m，4H)，7,19(d，3J＝7,9Hz，4H)，7,17(d，3J＝8,2Hz，4H)，2,58(sept，3J＝6,6Hz，4H)，1,03(d，3J＝6,6Hz，24H)；13C-NMR(75MHz，C2D2Cl4，300K)＝162,99，155,52，152,09，146,32，145,65，141,97，133,50，130,29，129,84，127,30，124,93，124,33，123,68，121,38，121,15，120,49，94,29，29,35，24,45，16,32，14,85；IR(KBr)u＝3061，2963，2868，2361，1707，1671，1593，1508，1474，1423，1407，1339，1309，1279，1209，1102，1019，958，875，808，738，705，581cm-1；UV-Vis(CH3OH)λmax(ε)＝526(30500)，560nm(48800M-1cm-1)；荧光(CH3OH，激发526nm)λmax＝610nm；MS(FD，8kV)m/z(rel.Int.)＝1083,2(100％)[M+]实施例4N，N’-双(2，6-二异丙基苯基)-1，6，7，12-四[3-(N-甲基吡啶)氧]苝-3，49，10-四羧酸双二酰亚胺的制备于80℃，将1g(0.92mmol)实施例3制备的化合物溶于100ml甲醇中。将655mg(4.6mmol)碘代甲烷加入被搅拌的溶液中且将该混合物回流12h。得到的产物具有高纯度。
M.P.＞300℃；1H-NMR(250MHz，CH3OH-D4，300K)δ＝9,22-9,01(m，2H)，8,78-8,42(m，12H)，8,12-7,97(m，2H)，7,88-7,68(m，2H)，7,57-7,33(m，8H)，4,47-4,40(s，12H)，2,91-2,69(m，4H)，1,15-1,11(m，24H)；13C-NMR(75MHz，CH2OH-D4，300K)δ＝164,40，164,26，157,23，157,05，154,26，153,88，147,18，146,61，142,63，138,61，135,80，131,58，130,79，130,06，129,30，126,65，126,44，125,13，124,56，121,62，67,38，30,30，24,36，13,42；IR(KBr)u＝2963，2361，2336，1704，1665，1594，1503，1473，1408，1337，1309，1275，1212，812，672cm-1；UV-Vis(H2O)λmax(ε)＝520(19300)，555nm(25700M-1cm-1)；荧光(H2O，激发520nm)λmax＝601nm实施例5二取代的苝四羧酸双二酰亚胺的制备以N，N’-双(2，6-二异丙基苯基)-1，7-二溴苝-3，49，10-四羧酸双二酰亚胺起始，按照实施例1和2中描述的反应流程制备N，N’-双(2，6二异丙基苯基)-1，7-二(4-磺酰苯氧基)苝-3，4910-四羧酸双二酰亚胺，和按照实施例3和4中描述的反应流程制备N，N’-双(2，6-二异丙基苯基)-1，7-二[3-(N-甲基吡啶)氧]苝-3，49，10-四羧酸双二酰亚胺。
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权利要求
1.结构式(I)的苝四羧酸双二酰亚胺 其中R1和R2彼此独立地为经仲碳原子或叔碳原子与二酰亚胺的氮原子键合的有机基团，和R3、R4、R5和R6中至少两个彼此独立地为包含至少一个带正或/和负电荷基团的有机基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1或/和R2为仲或叔脂族基团或环状基团。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1或/和R2为芳基或杂芳基，特别为苯基、吡啶基或萘基，其任选包含一个或多个取代基。
4.如权利要求1至3之一所述的化合物，其特征在于，R3、R4、R5和R6中至少两个彼此独立地为有机基团，其具有(在中性介质中)带正电荷的基团。
5.如权利要求1至4之一所述的化合物，其特征在于，R3、R4、R5和R6中至少两个彼此独立地为有机基团，其具有选自季铵和N-烷基化的杂芳N基团如N-烷基吡啶鎓基、N-烷基喹啉鎓基或N-烷基异喹啉鎓基的基团。
6.如权利要求1至3之一所述的化合物，其特征在于，R3、R4、R5和R6彼此独立地为有机基团，其具有(在中性介质中)带负电荷的基团。
7.如权利要求1至6之一所述的化合物，其特征在于，R3、R4、R5和R6中至少两个彼此独立地为有机基团，其具有选自SO3H、COOH、SO3M和COOM的基团，其中M为阳离子。
8.如权利要求1或7之一所述的化合物，其特征在于，R3、R4、R5或/和R6包括芳基或杂芳基，特别为苯基或吡啶基。
9.如权利要求1至8之一所述的化合物，其特征在于，R3、R4、R5和R6中至少一个具有通式(II)的结构-O-Ar(II)其中Ar为包含至少一个带电荷基团的芳基或杂芳基。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R3、R4、R5和R6中至少一个具有通式(III)的结构 其中M为阳离子和n为1-3的整数。
11.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R3、R4、R5和R6中至少一个具有通式(IV)的结构 其中R7为任选被取代的C1-C6-烷基和Y为阴离子。
12.一种制备通式(I)的苝四羧酸双二酰亚胺的方法，包含步骤(a)将通式(V)的卤代苝二羧酸双二酰亚胺或苝四羧酸双二酰亚胺 其中R1和R2分别如权利要求1所定义和X1、X2、X3和X4中至少两个各为卤素，特别为Cl或Br，与通式(VI)的化合物反应HO-Ar’ (VI)其中Ar’为芳基或杂芳基，得到四取代的通式(VIIa)的苝四羧双二酰亚胺或得到二取代的通式(VIIb)的苝四羧酸双二酰亚胺 和(b)将亲水基团引入芳基或杂芳基Ar’。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(b)包括将至少一个SO3H或SO3M基团引入Ar’，其中M为阳离子。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(b)包括在Ar’中的至少一个杂芳氮原子被烷基化。
全文摘要
本发明涉及新颖的结构式(I)的苝四羧酸双二酰亚胺，其中R
文档编号C09B5/00GK1753953SQ200480005240
公开日2006年3月29日 申请日期2004年2月27日 优先权日2003年2月28日
发明者C·科尔, J·曲, K·米伦 申请人:马普科技促进协会