含有聚合物活化剂的义齿粘附组合物的利记博彩app

专利名称：含有聚合物活化剂的义齿粘附组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及含有聚合物活化剂如聚合酸的义齿粘附剂，和通过加入聚合物活化剂来改善义齿粘附产品的方法。
相关技术描述
义齿是缺失牙齿的替代品并起着替代口腔内所存在的全部或部分牙齿的作用。尽管有牙科专业人员和牙齿修复术的设计者们的勤勉努力，但义齿仍然不能总是完好地镶嵌。随着时间地流逝，即使是很好-镶嵌的义齿也会由于胶料或粘液组织的自然收缩和变化而变得不适合。因此，往往使用粘连的乳膏剂、液体或粉剂把义齿固定在口腔内。
期望义齿固定组合物具有多种特性。最为期望的一个特性是，当与唾液接触时，它产生对口腔粘膜的高度粘着性，以致这些义齿一旦放在口腔中就能固定到位。也高度期望，在义齿-粘膜界面涂布胶浆以期有效地密封到位的义齿，而且该胶浆具有足够的粘着强度，从而能够承受得住会使密封破裂而致义齿离开原位的咀嚼应力作用。义齿固定剂也必须显示出足够的降解抗性，从而得以对抗对于像喝咖啡或其它热饮料这样一些常见活动期间在口腔中发生的极端环境变化下的降解。当然，粘附剂也必须是可去除的，这样义齿使用者可以取出义齿进行清洗和保养。这些义齿粘附剂一般以乳膏剂、衬垫(liner)或条状物、液体或粉剂形式销售，其中许多实例是本领域众所周知的。
早期的义齿粘附剂含有研磨得很细的天然胶微粒，后者用水湿润时膨胀而变为一种粘性凝胶，所述凝胶在义齿板与牙龈组织间起到缓冲垫和粘附剂的作用。然而，这些义齿粘附剂有被合成的聚合物义齿粘附剂取代的趋势。
譬如，美国专利3003988描述了一种牙齿固定剂组合物，其中牙齿固定剂是一种含有低级烷基乙烯基醚-马来酸酐共聚物的钙阳离子和碱或季铵阳离子的混合的部分盐。据称，该混合盐共聚物是一种水不溶性但水敏化的共聚物。
美国专利3736274披露了一种牙齿固定组合物，其含有低级烷基乙烯基醚-马来酸酐聚合物材料、聚合的N-乙烯基内酰胺和羧甲基纤维素钠。羧甲基纤维素防止低级烷基乙烯基醚-马来酸酐共聚物-N-乙烯基内酰胺配合物置于水中时完全沉淀。美国专利3,868,432公开了无水义齿粘附组合物，它是一种丙烯酰胺共聚物和阴离子合成胶成分的混合物，所述合成胶可以是马来酸与低级烷基乙烯基醚的共聚物。
已有许多药物制剂使用了聚丙烯酸，在过去，使用聚丙烯酸主要是开发其在聚合物部分地或完全被无机碱、水溶性氨或它们的某些组合中和时的增稠、悬浮和乳化性能。在含水系统中，部分或完全中和的聚丙烯酸产生具有低内聚强度的凝胶，后者的结构使得当它遭受到诸如咀嚼期间发生的那些应力时很容易破坏。
美国专利4,373,036公开了一种义齿固定组合物，其含有羟丙基纤维素与另一种可被部分中和、任选被交联的聚丙烯酸材料的组合。在该发明的实施例中，另一材料在组合物中的含量总要超过20％。
美国专利4,521,551描述了一种义齿固定组合物，其含有义齿固定赋形剂和作为义齿固定剂的水溶性部分中和的烷基乙烯基醚-马来酸或酸酐共聚物，其任选用多羟基化合物部分交联，以及至少一种亲水聚合物，后者优选羧甲基纤维素钠、聚环氧乙烷或羟丙基糖。
美国专利4,758,630披露了一种义齿粘附剂，其含有低级烷基乙烯基醚-马来酸共聚物的锌和锶部分盐，其中锌和锶阳离子不与该共聚物盐中的任何其它阳离子或酯官能团混合，且保持剩余的初始羧基呈不反应态。
美国专利5,006,571公开了一种义齿粘附剂，其基本上含有甲基乙烯基醚-马来酸的Na/Ca混合盐、羧甲基纤维素钠和三价阳离子的无水混合物。碳酸二羟基铝钠可以是三价阳离子的来源，此时必须添加一种食品级酸以帮助铝从组合物中释放出来。酸实例包括柠檬酸、马来酸、酒石酸和富马酸。酸的含量可高达该义齿粘附组合物的4重量％。另外，义齿粘附剂中可含有苯甲酸酸或山梨酸作为防腐剂。
美国专利5,525,652和美国专利5,830,933公开了混合的共聚物酸的盐在配制义齿粘附组合物中的用途。优选地，这些盐是Ca/Na或Ca/K混合最优选它们是部分Zn/Mg盐和Na/Zn/Mg盐。美国专利5,093,387也公开了苯甲酸和山梨酸在义齿粘附制剂中用作防腐剂，其用量占总义齿粘附组合物的约0.03～约0.6重量％。
以上讨论的每种义齿粘附材料在与其它义齿粘附剂比较时均具有一些优点和缺点。然而，对更好的义齿粘附材料的探索还在继续，而且人们一直在期待着固定得更好、更持久并具有更好感官性能，即增强的粘附性和减少渗出和食物阻塞发生率的义齿粘附剂。在我们早期的PCT专利申请WO9858619中，据信活化剂必须是含有含总碳原子数至少为7且在主链上至少4个碳原子的重复单元的聚合物活化剂，也可以是羧酸和其碱金属盐。发现一些其它聚合物酸及其部分盐例如也称为聚甘露糖醛酸的海藻酸(或其盐)和羧甲基纤维素钠，在该发明的范围内不能起作用。从而，我们得出结论非-螫合聚丙烯酸，如Carbopols预计不会发挥作用。令人惊奇的是，我们发现聚丙烯酸以及聚甲基丙烯酸、聚甲基顺丁烯二酸和聚亚甲基丁二酸，确实能够在义齿粘附剂中作为活化剂而发挥作用，以提供更好、更长保持力和更好的感官特性。
发明概述
本发明提供含有基于义齿粘附组合物总重量计含量高达约3wt.％的聚合物活化剂的义齿粘附组合物，其中活化剂是丙烯酸或其衍生物如酸或与单价碱金属阳离子的盐的聚合物。
优选地，活化剂选自聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯酸、聚亚甲基丁二酸、聚甲基顺丁烯二酸和它们的单价碱金属阳离子盐。
本发明进一步提供制备义齿粘附组合物的方法，包括制备含有聚合物活化剂的混合物，其中活化剂的定义同前，其含量可达义齿粘附组合物总重量的约3重量％；制成包含所述混合物的义齿粘附组合物；和回收所述义齿粘附组合物。
发明详述
业已发现具有意想不到的良好性能的新型义齿粘附剂基础组合物。更具体而言，本发明义齿粘附剂减少渗出、提高粘附性能、降低食物阻塞发生率并提供消费者对产品功能的更大信心。
义齿固定组分尽管可以使用任何已知的义齿粘附剂，但是组合物中使用的优选义齿粘附剂是马来酸和低级烷基乙烯基醚的共聚物的部分盐。优选地，烷基具有约1～约5个碳原子，更优选的共聚物包括甲基乙烯基醚。正如本领域技术人员已知的那样，此类共聚物的分子量可影响共聚物的性能，而且再延伸的话，会影响到包含共聚物的义齿粘附剂的性能。聚合物一般没有一个精确的分子量。并且，聚合物是由具有不同分子量的多种聚合物分子构成的。测定一种聚合物的粘性平均分子量的一个方法，是在规定条件下测定其比粘度。本发明的优选共聚物一般具有至少约1.5的比粘度(于25℃C，以1％重量/体积甲乙酮溶液测定)。更优选地，比粘度至少约2.5。
本发明优选的共聚物通常是以其部分盐形式使用的。马来酸酐基团必须被水解而生成相应的二羧酸，后者反过来与金属化合物反应，从而部分地中和该共聚物上的羧酸基团。
优选地，共聚物链上不到100％的羧酸基团被中和。更优选地，金属化合物中和共聚物上约50％～约90％的羧酸基团，最优选中和约65％～约75％的羧酸基团。优选的碱阳离子包括钠、锌、钾、钙、铁(II)、锶、镁和氧化锆阳离子。优选的盐是钙、钠、钾、镁、锌、铁(II)、锶和氧化锆阳离子的单盐或混合的部分盐。优选的两种阳离子的混合部分盐包括钙/钠、钙/镁、锌/镁、钙/锌、钠/锌、钾/锌、钠/镁、钾/镁或钙/钾盐，最优选它们是部分钙/锌和/或锌/镁盐。优选的三种阳离子的混盐包括钙/钠/锌和钠/锌/镁盐。优选粘附剂的进一步描述可参阅上文提到的美国专利5,525,652和5,830,933。一般而言，粘附活性材料将占该组合物的约15-60％，优选约25-55％。
活化剂用于本发明的聚羧酸活化剂具有下式所示的重复单元
聚丙烯酸的分子量为约500,000～约5,000,000，优选约2,000,000～4,000,000，最优选约3,000,000。聚甲基丙烯酸具有-CH2-CH(CH3)(COOH)-的重复单元。聚亚甲基丁二酸具有CH2-CH(COOH)(CH2COOH)-的重复单元。聚甲基顺丁烯二酸具有CH3-C(COOH)-CH(COOH)-的重复单元。优选的活化剂阳离子盐包括无毒单价碱金属阳离子，优选钠或钾阳离子。
在一实施方案中，本发明提供含有聚合物活化剂的义齿粘附组合物，以义齿粘附组合物总重量计，所述聚合物活化剂的含量高达约3重量％。优选地，聚合酸的含量约0.1％～约2重量％，更优选约1重量％。不含本发明的聚合物活化剂时，可制备不显示本发明请求保护的组合物所达到的增强效果的组合物。本发明义齿粘附剂只是在添加了游离聚合物活化剂的情况下才显示出改善的效果。
在本发明一优选的实施方案中，义齿粘附组合物含有低级烷基乙烯基醚-马来酸和聚丙烯酸(或盐)的Mg/Zn/Na或Ca/Na或Ca/Zn部分盐，基于义齿粘附组合物总重量计，其中聚丙烯酸(或部分碱金属盐)的含量可高达约3重量％。基于义齿粘附组合物总重量计，聚丙烯酸(或盐)的含量更优选为约0.1％～约2％，最优选约占1重量％。
其它组分-纤维素聚合物 本发明义齿组合物可进一步含有本领域已知的水溶性纤维素聚合物，如甲基纤维素、聚乙基-2-噁唑啉、聚氧化乙烯、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。纤维素聚合物，优选羧甲基纤维素钠，呈粉末状，当弄湿时，变成水合物并且发粘或呈胶状，从而为牙齿粘附组合物提供附加的粘着性能。羧甲基纤维素胶是水溶性阴离子长链聚合物，其特性在某种程度上依每一纤维素分子中每个葡糖酐单元上的羧甲基基团被取代的数量不同而异。这些纤维素聚合物占牙齿粘附组合物的约15％～约35％，优选约17％～约28％。
其它组分-赋形剂 所述组合物同时含有义齿固定剂和赋形剂。代表性的赋形剂包括蜡和油类。适用于本发明的油类包括但不限于矿物油、丙二醇、聚乙二醇，植物油如玉米油、大豆油、棉籽油、蓖麻油、棕榈油和椰子油，以及动物油如鱼油。通常，油含量占总义齿粘附组合物的约1％～约30重量％是适宜的，以油含量约10％～约25％为优选。
当采用矿物油赋形剂时，可任选地使用聚乙烯作为凝胶剂来提供烃增稠剂赋形剂，从而用于调整成品义齿粘附组合物的挤出性能。聚异丁烯也可与聚乙烯一起使用进一步提高赋形剂的粘度性能。
另一方面，根据终产品所需的特定加工质量，可以使用有和没有矿物油的原料矿脂(stock petro1atum)。为了获得具有膏状粘稠性的易于挤出的制剂，一个特别优选的组合包括占义齿粘附组合物约10％～约40％的矿脂，和约5％～约30重量％的轻或重矿物油。更优选的组合物包括占义齿粘附组合物约20％～约30％的矿脂，和约10％～约20重量％的轻或重矿物油。
蜡类可以加入到矿脂中，要么在义齿粘附剂配制期间加入，要么形成一种矿脂预混物。这样的蜡可以是天然蜡，也可以是合成蜡，包括但不限于微晶蜡。使用时，一般占总义齿粘附组合物的约1％～约25重量％是适宜的，而以约10％～约25％为优选。
义齿粘附剂中常含有的其它材料包括调味剂、甜味剂、粘度调节剂、着色剂、防腐剂和增稠剂。其它水溶性聚合物，如黄原胶、聚氧化乙烯、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、壳聚糖、聚乙烯醇、卡拉牙胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙基-2-噁唑啉、藻酸钠、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素，也可构成最终义齿粘附制剂的一部分。赋形剂如矿脂、矿物油、植物油、丙二醇等，可构成乳膏制剂的一部分，而且可含有无毒抗结块剂如二氧化硅、滑石、无水磷酸二钙等。如果需要，组合物也可含有其它已知义齿固定剂。
义齿粘附组合物也可用作义齿粘附剂和/或生物粘附剂，并含有适用于粘膜或局部给药的一种和多种治疗活性剂，如麻醉剂、止痛剂、抗生物素、消炎剂、抗菌剂、抗微生物剂、抗真菌剂、芳香剂、抗组胺剂、苯甲醛、胰岛素、类固醇、牙质脱敏剂、抗瘤剂及它们的混合物。本文所用术语“适用于粘膜或局部给药”，描述这样的药剂当通过机体的内粘膜表面如口腔吸收或者施用于皮肤表面时，它们是药理学活性的。治疗活性剂的含量可占组合物重量的约0％～约70％。
适用于这些组合物的治疗活性剂包括抗微生物剂如碘、磺胺类药、双胍(bisbiguanides)或酚类化合物(phenolics)；抗生素如四环素、新霉素、卡那霉素、甲硝唑或克林霉素；消炎剂如阿斯匹林、对乙酰氨基酚、萘普生及其盐、布洛芬、酮咯酸、fluorbiprofen、消炎痛、丁香酚或皮质醇；牙质脱敏剂如硝酸钾、氯化锶或氟化钠；麻醉剂如利多卡因或苯佐卡因；抗真菌剂；芳香剂如樟脑、桉树油和醛衍生物如苯甲醛；胰岛素；类固醇；和抗瘤剂。已认识到在一定形式的治疗中，为获得最佳效果，在同一给药系统中结合使用这些活性剂是有用的。因此，譬如，在单个给药系统中结合使用抗菌剂和消炎剂以提供组合效应。
本发明组合物也可包括提供气味、香味和/或有益于感官的一种或多种组分。适宜的组分包括天然或人造甜味剂、薄荷醇、乳酸薄荷酯、冬青油、欧薄荷油、留兰香油、青叶醇，以及清凉剂3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇和对薄荷烷羧酰胺剂如N-乙基-对-薄荷烷-3-羧酰胺，后者描述在美国专利4,136,163中。这些物质在组合物中的含量可为约0％～约10重量％。
本发明中使用的着色剂包括颜料如二氧化钛，也可包括适用于食品、药品和化妆品的各种染料，这些染料也称作D&C染料。两种优选的染料是D&C红7号和D&C红30号。
亲水或疏水热解法二氧化硅也可用作本粘附剂的增稠剂。精细白色粉末状热解法二氧化硅，是通过在氢氧炉中燃烧四氯化硅而制得的微粉化状硅石(二氧化硅，SiO2)。热解法二氧化硅在组合物中的含量范围可在约0.7％～约3.5％。也可使用沉淀的或胶态二氧化硅。
制剂 本发明义齿粘附组合物可呈糊状、粉末、液体、乳膏或衬垫(liners)状，这样当与唾液接触时，本发明义齿粘附组合物水合并发展为高度粘性和高内聚强度的均质粘胶，因而，当在义齿-粘膜界面铺散开来时，便提供优越的义齿稳定性能。
义齿粘附组合物的制备方法可如下很方便地实施混合各组分直至得到均匀的混合物并回收所形成的产品。优选地，基础组合物制备成一种预混制剂，该预混制剂与用来制备最终制剂的其余组分混合。在适宜于使共混的组分熔融的温度下，可以很方便地完成混合。举例来说，如若使用聚乙烯和矿物油，则把材料加热到约90℃～95℃，并优选在与其它组分如聚合酸和着色剂共混之前先行冷却。
任选地，聚合物活化剂加入其中的粘附基础组合物包括螯合聚合物酸的混合部分盐。更优选地，该粘附剂是含有下述组分的混合物三盐如低级烷基乙烯基醚-马来酸的Mg/Zn/Na部分盐或者低级烷基乙烯基醚-马来酸的Ca/Na或Ca/Zn混合部分盐、羧甲基纤维素和活化剂酸(或单价碱金属阳离子盐)，其中活化剂酸或盐的含量高达约3wt.％。
实施例 为了进一步说明本发明，下述各种说明性实例得到具有更好、更长保持性和更好感观性能的义齿粘附剂。除非另外说明，在这些实施例以及在整个说明书和权利要求中，所有份数和百分率均以重量计，温度全部指摄氏度。
实施例1 本实施例说明本发明义齿粘附制剂的制备。通过在一台Hobart混合机中将下列成分共混，而制备乳膏型义齿粘附剂
将热解法二氧化硅加入到矿脂的矿物油分散液中。接着，把GANTREZ盐缓慢加入到混合物中，随后再加入羧甲基纤维素钠。一旦GANTREZ盐和羧甲基纤维素钠已彻底混合，则加入染料，接着加入聚丙烯酸(CARBOPOL974P)。将粘附剂再混合25分钟，然后冷却至室温，出料。
混合的部分盐制备如下把900.40克室温纯化水加进一个装有高速搅拌器的主反应釜中。向该主混合釜中加入76.26克无水MVE/MA共聚物，持续混合。向二级釜中加入250.11克室温纯化水和3.91克NaOH；徐徐添加15.89克ZnO和3.94克MgO。除非另外说明，本文实施例中所用的所有无机材料组分全部是NF或USP级无水原料。充分混合二级釜的内容物，以便形成均质桨状物。边加边混合，将桨状物加入到主反应釜中，然后把反应温度升高至85-90℃，并在该温度保持2小时。把所形成的分散液倾入浅的不锈钢干燥盘中，把这些浅盘置于70℃热风对流烘箱中18-20小时，得到干燥盐。尽管本实施例中使用了浅盘，但是鼓式干燥机也是可以接受的。
接下来，将干燥的Mg/Zn/Na Gantrez盐用一适宜的研磨机研磨，过#100目筛。所得粉末的1％溶液的pH值为约5～约7。该盐是MVE/MA共聚物的10％Na/40％Zn/20％Mg盐。
实施例2(比较例) 除不添加CARBOPOL外，完全按照实施例1所说明的那样制备乳膏粘附剂。
经测试，按照实施例1制备的义齿粘附制剂提供比实施例2的义齿粘附制剂更强的粘附性能。
实施例3 除了将CARBOPOL的量降至0.5％和矿脂的量增加0.5％外，按照实施例1所说明的制备乳膏粘附剂。
实施例4-5 除了用CARBOPOL部分钠或钾盐代替CARBOPOL，制备实施例1的乳膏粘附剂。
实施例6 如下制备粉状粘附剂在螺条混合器中混合49.5克实施例1的GANTREZ盐、49.5克羧甲基纤维素钠和1克CARBOPOL947P。
虽然对材料、组合物和方法的具体实施例做了描述和说明，但是，对本领域技术人员显而易见的是，可以做各种变化和修改，而这些变化和修改仍落入本发明最广阔的范围内。应当懂得，所例举的实施例和特定比例与方法都只是为了说明的目的。
权利要求
1.义齿粘附组合物，含有义齿粘附有效量的义齿粘附聚合物盐和其可药用载体以及基于义齿粘附组合物总重量计含量高达约3重量％的活化剂，其中活化剂是以酸形式或与单价碱金属阳离子的盐形式的丙烯酸或其衍生物的聚合物。
2.权利要求1的义齿粘附组合物，其中活化剂选自聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯酸、聚亚甲基丁二酸、聚甲基顺丁烯二酸和它们的单价碱金属阳离子盐。
3.权利要求1的义齿粘附组合物，其中所述活化剂的含量为基于义齿粘附组合物总重量的约0.1％～约2重量％。
4.权利要求1的义齿粘附组合物，其中所述聚合物活化剂是聚丙烯酸。
5.权利要求1的义齿粘附组合物，其中所述聚合物活化剂是聚甲基丙烯酸。
6.权利要求1的义齿粘附组合物，其中所述聚合物活化剂是聚亚甲基丁二酸。
7.权利要求1的义齿粘附组合物，其中所述聚合物活化是聚甲基顺丁烯二酸。
8.权利要求1～7任一所述的义齿粘附组合物，其中义齿粘附剂盐是马来酸与烷基乙烯基醚共聚物和至少一种阳离子的混合部分盐，其中所述所有阳离子选自钠、锶、铁(II)、钾、钙、镁、锌和氧化锆阳离子。
9.权利要求8的义齿粘附组合物，其中所述阳离子的一种是钠阳离子，而烷基部分是甲基。
10.权利要求1的义齿粘附组合物，还包括至少一种选自下列的物质适宜于粘膜和局部给药的治疗活性剂、天然或人造甜味剂、薄荷醇、乳酸薄荷酯、冬青油、欧薄荷油、留兰香油、青液醇、3-1-薄荷氧丙烷-1，2-二醇、对薄荷烷羧酰胺及它们的混合物。
11.权利要求10的义齿粘附组合物，其中治疗活性剂选自麻醉剂、止痛剂、抗生物素、消炎剂、抗菌剂、抗微生物剂、抗真菌剂、芳香剂、抗组胺剂、苯甲醛、胰岛素、类固醇、牙质脱敏剂、抗瘤剂以及它们的混合物。
12.义齿粘附组合物的制备方法，包括
(a)配制含有基于义齿粘附组合物总重量计含量高达约3重量％的活化剂的混合物，其中活化剂是以酸形式或与单价碱金属阳离子的盐形式的丙烯酸或其衍生物的聚合物；
(b)形成包含所述混合物的义齿粘附组合物；和
(c)回收所述义齿粘附组合物。
13.权利要求12的方法，其中活化剂选自聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯酸、聚亚甲基丁二酸、聚甲基顺丁烯二酸和它们的单价碱金属阳离子盐。
14.权利要求12的方法，其中所述活化剂的含量为基于义齿粘附组合物总重量的约0.1％～约2重量％。
15.权利要求12的方法，其中义齿粘附聚合物盐是马来酸与烷基乙烯基醚的共聚物的混合部分盐，其中所述盐的阳离子包括锌和镁离子。
16.权利要求15的方法，其中所述阳离子还包括锌离子，而烷基部分是甲基。
17.权利要求12的方法，其中所述聚合物活化剂是聚甲基丙烯酸。
18.权利要求12的方法，其中所述聚合物活化剂是聚亚甲基丁二酸。
19.权利要求12的方法，其中所述聚合物活化剂是聚丙烯酸。
20.权利要求12的方法，其中所述聚合物活化剂是聚甲基顺丁烯二酸。
全文摘要
公开了含有聚合物活化剂的义齿粘附组合物,基于义齿粘附组合物总重量计,所述聚合物活化剂含量高达3重量%；其中活化剂选自:聚(甲基)丙烯酸,聚丙烯酸,聚亚甲基丁二酸,聚甲基顺丁烯二酸,及它们的单价碱金属阳离子盐。该组合物显示出增强的粘附性能,而且减少了渗出和食物阻塞发生率。
文档编号C09J133/02GK1423547SQ0081831
公开日2003年6月11日 申请日期2000年10月13日 优先权日2000年1月10日
发明者埃迪·王, 罗伯特·C·加斯曼, 艾尔弗雷德·J·斯梅塔纳, 约瑟夫·D·西诺迪斯, 哈尔·C·克拉克 申请人:布洛克制药公司