一种红霉素6,9亚胺醚化合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种红霉素6,9亚胺醚化合物的制备方法，该方法采用酸催化硫氰酸红霉素与N?羟基酰胺的反应，红霉素的肟化反应和红霉素肟的重排反应一步进行，生成红霉素6,9亚胺醚。该化合物的制备步骤为：取硫氰酸红霉素、N?羟基酰胺和酸加入到有机溶剂中，加热，反应结束后萃取、蒸干、加水、调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6,9亚胺醚产物。本发明方法一步合成红霉素6,9亚胺醚化合物，操作简单，经济高效，避免使用剧毒的磺酰氯试剂、环境污染较小、产率高，应用前景广阔。
【专利说明】
一种红霉素6,9亚胺醚化合物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种红霉素6, 9亚胺醚化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 阿奇霉素是第二代红霉素的代表品种，与红霉素相比，它提高了血药浓度，增强了疗 效，延长半衰期，减少用药量和副作用，优良的性价比使其成为当前应用最广泛的抗生素之 一。目前阿奇霉素的生产工艺如下：1.硫氰酸红霉素或红霉素 B化反应得到红霉素 B;2. 红霉素肟经贝克曼重排反应得到红霉素6, 9亚胺醚;3.红霉素6, 9亚胺醚还原反应得 到二氢高红霉素;4.二氢高红霉素甲基化反应得到阿奇霉素。其中，肟化反应难以控制，使 用盐酸羟胺过程中产生大量无机盐，影响贝克曼重排产物的质量和整体工艺，红霉素肟的 含量，是阿奇霉素合成中关键质量控制点。红霉素肟的贝克曼重排反应是阿奇霉素合成的 标志性反应，是其生产的关键技术。现在生产采用磺酰氯作酸性催化剂，低温合成红霉素肟 的重排产物红霉素6, 9亚胺醚的工艺。红霉素6, 9亚胺醚的合成都是分红霉素肟化和重 排两步，其总收率较低，需要使用剧毒的磺酰氯试剂，并且在低温下操作麻烦，过程需多次 使用酸碱，对环境污染较大。因此发展红霉素6, 9亚胺醚新的合成方法有重要的意义。目 前还未有文献报道由硫氰酸红霉素一步合成红霉素6，9亚胺醚的新方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种新的红霉素6, 9亚胺醚化合物的制备方法。
[0004] 基于上述目的，本发明采用了如下技术方案:取硫氰酸红霉素、N-羟基酰胺和酸加 入到有机溶剂中，加热，反应结束后萃取、蒸干、加水、调节溶液pH值至10~12、析出沉淀、过 滤、干燥即得红霉素6, 9亚胺醚产物。
[0005] 红霉素6, 9亚胺醚化合物的合成路线如下：
所述红霉素6, 9亚胺醚化合物的制备方法，进一步地，所述的N-羟基酰胺优选N-羟基 乙酰胺、N-羟基丙酰胺、N-羟基辛酰胺、N-羟基苯酰胺、N-羟基对甲基苯酰胺。
[0006] 所述红霉素6, 9亚胺醚化合物的制备方法，进一步地，所述的酸优选为硫酸、甲 磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸。
[0007] 所述红霉素6, 9亚胺醚化合物的制备方法，进一步地，所述的有机溶剂优选为乙 腈、丙腈、二氧六环、二甲亚砜。
[0008] 所述红霉素6, 9亚胺醚化合物的制备方法，进一步地，所述硫氰酸红霉素、N-羟 基酰胺和酸的摩尔比优选为1:1~2:0.3~0.8，进一步优选为1:1.3~1.7:0.4~0.7，再进 一步优选为1:1.5:0.5。
[0009] 所述红霉素6, 9亚胺醚化合物的制备方法，进一步地，所述反应温度为80-120 °C，进一步优选为90-110°C，最优选为100°C，反应时间优选为8-24h，进一步优选为12-18h， 再进一步优选为14 一 16小时，最优选15小时。
[0010] 本发明方法利用酸催化硫氰酸红霉素与N-羟基酰胺的反应，红霉素的肟化反应和 红霉素 B的重排反应一步进行，生成红霉素6，9亚胺醚。该方法一步合成红霉素6，9亚 胺醚化合物，操作简单，经济高效，避免使用剧毒的磺酰氯、仅使用催化剂量的酸对环境污 染较小、产率高，有利于工业化生产，应用前景广阔。
【具体实施方式】
[0011] 下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明，以使本技术领域的技术人员进一步的 理解本发明，而不构成对本发明权利的限制： 实施例1 红霉素6，9亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10 mmol硫氰酸红霉素、10 mmol N-羟基乙酰胺和50ml乙腈，室温搅拌10分钟后，滴加3 mmol的 浓硫酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至80°C，反应8小时。去掉油浴，向反应液 加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgS〇4干燥30分钟，过滤;滤 液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10~12、析出沉淀、过滤、干燥即得 红霉素6，9亚胺醚产物，产率86%。该产品的熔点129~130°C。核磁分析数据如下NMR (400MHz, CDCI3): δ〇·87 (t， 3H), 1.11 (d， 3H), 1.17 (d， 3H), 1.29 (d， 3H), 2.27 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 5.17 (d, 3Η)。]^ (FAB) m/z:731 (M+l)。
[0012] 实施例2 红霉素6，9亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10 mmol硫氰酸红霉素、15 mmol N-羟基丙酰胺和50 ml丙腈，室温搅拌10分钟后，滴加5 mmol 的甲磺酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至l〇〇°C，反应12小时。去掉油浴，向反 应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgS〇4干燥30分钟，过 滤;滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10~12、析出沉淀、过滤、干 燥即得红霉素6, 9亚胺醚产物，产率83%。
[0013] 实施例3 红霉素6，9亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10 mmol硫氰酸红霉素、16 mmol N-羟基苯酰胺和50 ml二氧六环，室温搅拌10分钟后，滴加4 mmol的苯磺酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至110°C，反应24小时。去掉油浴， 向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgS〇4干燥30分 钟，过滤;滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10~12、析出沉淀、过 滤、干燥即得红霉素6, 9亚胺醚产物，产率80%。
[0014] 实施例4 红霉素6，9亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10 mmol硫氰酸红霉素、20 mmol N-羟基对甲基苯酰胺和50 ml二甲亚砜，室温搅拌10分钟后， 滴加8 mmol的三氟乙酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至120°C，反应16小时。 去掉油浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgS〇4 干燥30分钟，过滤;滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10~12、析出 沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9亚胺醚产物，产率85%。
[0015] 实施例5 红霉素6，9亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10 mmol硫氰酸红霉素、12 mmol N-羟基乙酰胺和50 ml丙腈，室温搅拌10分钟后，滴加7 mmol 的对甲基苯磺酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至90°C，反应12小时。去掉油 浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgS〇4干燥30 分钟，过滤;滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10~12、析出沉淀、 过滤、干燥即得红霉素6, 9亚胺醚产物，产率81%。
[0016] 实施例6 红霉素6，9亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10 mmol硫氰酸红霉素、18 mmol N-羟基苯酰胺和50ml二氧六环，室温搅拌10分钟后，滴加6 mmol的浓硫酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至110°C，反应20小时。去掉油浴， 向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgS〇4干燥30分 钟，过滤;滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10~12、析出沉淀、过 滤、干燥即得红霉素6, 9亚胺醚产物，产率78%。
[0017] 实施例7 红霉素6，9亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10 mmol硫氰酸红霉素、16 mmol N-羟基丙酰胺和50 ml乙腈，室温搅拌10分钟后，滴加6 mmol 的甲磺酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至80°C，反应18小时。去掉油浴，向反 应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgS〇4干燥30分钟，过 滤;滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10~12、析出沉淀、过滤、干 燥即得红霉素6, 9亚胺醚产物，产率84%。
[0018] 实施例8 红霉素6，9亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10 mmol硫氰酸红霉素、20 mmol N-羟基乙酰胺和50 ml乙腈，室温搅拌10分钟后，滴加4 mmol 的苯磺酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至80°C，反应12小时。去掉油浴，向反 应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgS〇4干燥30分钟，过 滤;滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10~12、析出沉淀、过滤、干 燥即得红霉素6, 9亚胺醚产物，产率88%。
[0019] 实施例9 红霉素6，9亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10 mmol硫氰酸红霉素、15 mmol N-羟基乙酰胺和50 ml二甲亚砜，室温搅拌16分钟后，滴加7 mmol的三氟乙酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至120 °C，反应10小时。去掉油 浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgS〇4干燥30 分钟，过滤;滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10~12、析出沉淀、 过滤、干燥即得红霉素6, 9亚胺醚产物，产率78%。
[0020] 实施例10 红霉素6，9亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10 mmol硫氰酸红霉素、13 mmol N-羟基乙酰胺和50 ml乙腈，室温搅拌10分钟后，滴加6 mmol 的对甲基苯磺酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至80°C，反应24小时。去掉油 浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgS〇4干燥30 分钟，过滤;滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10~12、析出沉淀、 过滤、干燥即得红霉素6, 9亚胺醚产物，产率87%。
[0021] 实施例11 红霉素6，9亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10 mmol硫氰酸红霉素、12 mmol N-羟基辛酰胺和50 ml乙腈，室温搅拌10分钟后，滴加5 mmol 的浓硫酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至80 °C，反应16小时。去掉油浴，向反 应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgS〇4干燥30分钟，过 滤;滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10~12、析出沉淀、过滤、干 燥即得红霉素6, 9亚胺醚产物，产率90%。
【主权项】
1. 一种红霉素6, 9亚胺醚化合物的制备方法，其特征在于:取硫氰酸红霉素、N-羟基 酰胺和酸加入到有机溶剂中，加热，反应结束后萃取、蒸干、加水、调节溶液pH值至10~12、 析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9亚胺醚产物。2. 如权利要求1所述红霉素6, 9亚胺醚化合物的制备方法，其特征在于，所述的N-羟 基酰胺选自N-羟基乙酰胺、N-羟基丙酰胺、N-羟基辛酰胺、N-羟基苯酰胺、N-羟基对甲基苯 酰胺。3. 如权利要求1或2所述红霉素6, 9亚胺醚化合物的制备方法，其特征在于，所述的酸 选自硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸。4. 如权利要求1或2所述红霉素6, 9亚胺醚化合物的制备方法，其特征在于，所述的有 机溶剂选自乙腈、丙腈、二氧六环、二甲亚砜。5. 如权利要求1或2所述红霉素6, 9亚胺醚化合物的制备方法，其特征在于，所述硫氰 酸红霉素、N-羟基酰胺和酸的摩尔比为1:1~2:0.3~0.8。6. 如权利要求1或2所述红霉素6, 9亚胺醚化合物的制备方法，其特征在于，所述反应 温度为80-120°(：，反应时间8-2411。
【文档编号】C07H1/00GK106083954SQ201610456052
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月22日
【发明人】徐晨, 王笃政, 谢建新, 王川民, 郑晓斌
【申请人】连云港笃翔化工有限公司