一种轴向取代硅酞菁及其合成方法和在光动力疗法中的应用
【专利摘要】本发明公开了一种新型轴向取代硅酞菁及其制备方法和在光动力疗法中的应用。所述的轴向取代硅酞菁为4?哌啶甲氧基轴向取代的硅酞菁衍生物；采用以下方法制备：氮气气氛下，在装有回流装置的反应器中，有机溶剂中加入酞菁二氯化硅、4?哌啶甲醇和碱性催化剂，加热回流反应，制得所述的4?哌啶甲氧基取代硅酞菁。本发明的轴向取代硅酞菁其结构中包含4?哌啶甲氧基，作为光敏剂在光动力疗法中具有协同效应，合成方法简单，不仅解决了酞菁在生理环境下易发生聚集的问题(轴向取代酞菁聚集度低)，而且光稳定性较好，在光疗窗口(600?900nm)有强吸收且具有较高的单线态氧量子产率，具有应用于PDT的潜力。
【专利说明】
一种轴向取代硅酞菁及其合成方法和在光动力疗法中的应用
技术领域
[0001] 本发明属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，涉及一种硅酞菁，特别是涉及一 种轴向取代的硅酞菁及其合成方法和应用。
【背景技术】
[0002] 光动力疗法(photodynamic therapy，简称PDT)是一种基于特定化学物质的光化 学反应原理的治疗方法。所用的化学物质称为肿瘤化学诊治药物（光敏剂， Photosensitizer，简称PS) JDT疗法的治疗过程如下:通过静脉注射将光敏剂注入体内，经 过一定时间后用特定波长的光照射肿瘤组织，富集在肿瘤组织的光敏剂在光的激发下，产 生一系列光动力反应，从而杀死癌细胞、破坏肿瘤组织。与传统的手术、化疗、放疗等方法相 比，PDT具毒副作用小，选择性高，术后并发症少，重复治疗，低耐药性等特点。迄今为止，光 动力治疗的方法对多种癌症都有疗效，并且可以多次使用，也不影响人类机体健康。其可以 治疗的范围包括眼、耳、鼻、口腔、支气管、食道、子宫、胃、结肠、直肠和膀胱癌，以及颈部和 脑部肿瘤。
[0003] PDT包括三个基本要素:光源、氧和光敏剂。其中随着对治疗光源研究的进展以及 制氧技术的发展，光动力治疗过程中的光源和氧的问题已经在一定程度上得到了解决。相 比于光和氧，PDT中的核心要素光敏剂虽然也有了很大的进步和发展，但仍面临很多问题和 挑战，因此，光敏剂的研究成为tot研究的热点。上世纪八十年代以来，具有组成单一、结构 明确、对肿瘤选择性摄取率高、活性氧产率较高等优点的，以酞菁类光敏剂为代表的第二代 光敏剂成为了众多科研工作者研究的对象。
[0004] 然而，酞菁类光敏剂在TOT中的应用还存在很多瓶颈问题，由于其自身的大共辄体 系，在水溶液中存在强大的疏水作用，导致酞菁类配合物普遍存在易于聚集的现象，降低了 单线态氧的量子产率和荧光寿命，影响酞菁类的光敏化作用。轴向取代基的引入在酞菁平 面的两侧产生空间位阻，能够有效抑制酞菁配合物聚集的趋势，并且随着轴向配体的亲脂 性增加和基团的轴向空间位阻的增大，这种减弱作用得以加强，由此很大程度上提高了酞 菁的光动力治疗性能。除此之外，轴向取代酞菁不存在周环取代酞菁中经常存在的异构体， 能够得到单一组分。硅酞菁配合物不仅具有较强的光敏化能力，而且比其他金属离子具有 更好的生物适应性;硅酞菁的轴向通过引入适当的轴向配体，除了增加硅酞菁的溶解度，还 能有效阻止酞菁环聚集，确保配合物内在光敏化能力得到发挥。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种轴向取代硅酞菁及其制备方法，能够减弱酞菁聚集度 和提高光敏抗肿瘤活性。本发明制备的新型4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁光敏剂，不仅在生 理条件下不易发生聚集，而且具有单线态氧量子产率高、光稳定性好的特点。
[0006] 本发明的另一目的还在于提供所述的轴向取代硅酞菁作为光敏剂在制备光动力 药物中的应用。
[0007] 为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
[0008] 一种轴向取代硅酞菁，为4-哌啶甲氧基轴向取代的硅酞菁衍生物，其结构式如下：
[0009]
[0010] 前述的4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁采用以下方法制备：
[0011] 氮气气氛下，在装有回流装置的反应器中，有机溶剂中加入酞菁二氯化硅、4-哌啶 甲醇和碱性催化剂，加热回流反应，反应完成后，减压蒸去有机溶剂，产物用二氯甲烷溶解 后洗涤，得到所述的4-哌啶甲氧基取代硅酞菁。
[0012] 所述的制备方法其反应过程如下式所示：
[0013]
[0020] 有益效果:本发明的新型4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁，其结构中包含轴向取代的 4-哌啶甲氧基，不仅合成方法简单，解决了酞菁在生理环境下易发生聚集的问题(轴向取代 酞菁聚集度低），这种通过合成轴向取代硅酞菁来减弱酞菁聚集性的方法不但有效，而且十 分简单，不涉及复杂的合成及分离过程;而且其中包含的哌啶衍生物可表现出诸如抗肿瘤、 抗炎等多样的生物活性，作为光敏剂在光动力疗法中具有协同效应。本发明的4-哌啶甲氧 基轴向取代硅酞菁具有单线态氧量子产率高、光稳定性好的特点，具有良好的应用前景。具 体地，本发明的4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁具有下列优点：
[0021] (1)所制得的4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁不仅聚集度低，而且光稳定性较好。
[0022] (2)所制得的4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁在光疗窗口（600-900nm)有强吸收，能溶 解于多种溶剂中。
[0023] (3)所制得的4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁有较高的单线态氧量子产率。
[0024] (4)结构中包含轴向取代的4-哌啶甲氧基，具有抗肿瘤、抗炎等多样的生物活性， 作为光敏剂在光动力疗法中具有协同效应。
【附图说明】
[0025] 图1为不同浓度4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁在水中的紫外吸收光谱。
[0026] 图2为4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁在不同溶剂中的紫外吸收图谱(浓度为4uM)。
[0027] 图3为4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁和未取代的锌酞菁在水中的单线态氧产生速率 的对比。图3A为4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁通过ADPA光氧化漂白法测定单线态氧产生能力 的紫外图谱，图3B为未取代的锌酞菁通过ADPA光氧化漂白法测定单线态氧产生能力的紫外 图谱。图3C为单线态氧产生速度的拟合图，由图可知，与未取代的锌酞菁(ZnPc)相比，4-哌 啶甲氧基取代的硅酞菁(SiPc)表现出更高的单线态氧产率。
[0028] 图4为4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁的光稳定性。由图可知，其紫外光谱的吸光度随 着时间的推移降低较少，说明4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁具有较好的光稳定性。
【具体实施方式】
[0029] 为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，对依据本 发明提出的4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁制备和应用其【具体实施方式】、特征及其功效，详细 说明如后。
[0030] 实施例1
[0031] 氮气保护下，在装有回流装置的50mL三口烧瓶中，将酞菁二氯化硅（美国Sigma-Aldrich公司购得，纯度85% )50mg、4_哌啶甲醇37.67mg和催化剂NaH 30mg加入到15mL甲苯 中，加热至110°c下回流反应24h。反应结束后，减压蒸去有机溶剂，产物用二氯甲烷溶解后 洗涤，得到产物4-哌啶甲氧基取代硅酞菁30.2mg，收率68 %。
[0032] 4 Mffi(400MHz，CDCl3，ppm) :S9.65(m，8H，Pc-Ha)，8.35(m，8H，Pc-Hb)，1.2-1.88 (m，8H，CH2)，1.19(t，2H，NH).-1.10-1.56(m，8H，CH2)，-1.8，（m，2H，CH)，-2.3(d，4H.CH2);
[0033] 13C 匪R: δ 149·2，135·9，130·7，123·66，60·6，45·0，35·2，27·8;IR:3439，2964， 2896,1630,1548,1438,1418,1369,1342,1246,1074,1012,909,799cm_1 〇
[0034] 实施例2
[0035] 氮气保护下，在装有回流装置的50mL三口烧瓶中，将酞菁二氯化硅50mg、4-哌啶甲 醇47.09mg和催化剂NaH 30mg加入到15mL甲苯中，加热至110°C下回流反应24h。反应结束 后，减压蒸去有机溶剂，产物用二氯甲烷溶解后洗涤，得到产物4-哌啶甲氧基取代硅酞菁 26.8mg，收率 60.6%。
[0036] 实施例3
[0037]氮气保护下，在装有回流装置的50mL三口烧瓶中，将酞菁二氯化硅50mg、4-哌啶甲 醇75.34mg和催化剂NaH 40mg加入到15mL甲苯中，加热至110°C下回流反应24h。反应结束 后，减压蒸去有机溶剂，产物用二氯甲烷溶解后洗涤，得到产物4-哌啶甲氧基取代硅酞菁 21，211^，收率47.9%·
[0038]以上所述的实施实例对本发明的技术方案进行了详细的说明，应理解的是以上所 述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离 本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容做出些许改动或修饰为等同变化的 等效实施例，但是，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改或改进等，均应包含在本发明 范围之内。
【主权项】
1. 一种轴向取代娃献菁，其特征在于，为4-赃晚甲氧基轴向取代的娃献菁衍生物，其结 构通式如下式所示：2. -种权利要求1所述的轴向取代娃献菁的制备方法，其特征在于:氮气气氛下，在装 有回流装置的反应器中，有机溶剂中加入献菁二氯化娃、4-赃晚甲醇和碱性催化剂，加热回 流反应，反应完成后，减压蒸去有机溶剂，产物用二氯甲烧溶解后洗涂，得到所述的4-赃晚 甲氧基取代娃献菁。3. 根据权利要求2所述的轴向取代娃献菁的制备方法，其特征在于:所述的献菁二氯化 娃与4-赃晚甲醇的摩尔比为1:4~1:8。4. 根据权利要求2所述的轴向取代娃献菁的制备方法，其特征在于:所述的有机溶剂为 甲苯。5. 根据权利要求2所述的轴向取代娃献菁的制备方法，其特征在于：上述制备方法中， 反应溫度为110~120°C。6. 根据权利要求2所述的轴向取代娃献菁的制备方法，其特征在于:所述的碱性催化剂 为无机碱催化剂或有机碱催化剂。7. 根据权利要求6所述的轴向取代娃献菁的制备方法，其特征在于:所述的无机碱催化 剂为NaH;所述的有机碱催化剂为化晚。8. 权利要求1所述的轴向取代娃献菁作为光敏剂在制备光动力药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK106083911SQ201610525862
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月5日
【发明人】魏少华, 张权权, 王越, 周林, 周家宏, 林云
【申请人】南京师范大学