一种6?(1?苯基?乙基)?吡咯并[3,4?b]吡啶?5,7?二酮的合成方法
【专利摘要】本发明具体涉及一种6?(1?苯基?乙基)?吡咯并[3,4?b]吡啶?5,7?二酮的合成方法，该合成方法以2，3?吡啶二甲酸和尿素一起熔融反应生成亚酰胺，然后和甲基苄胺反应生成粗品6?(1?苯基?乙基)?吡咯并[3,4?b]吡啶?5,7?二酮，再经手性拆分得目标产物6?(1?苯基?乙基)?吡咯并[3,4?b]吡啶?5,7?二酮，本发明的优点为反应步骤简短，反应快速，没有副产物产生，降低环境污染，且反应收率较高，手性色谱柱的分离效率较高，提高了产品的纯度。
【专利说明】
_种6_ (1 -苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b ]吡啶-5,7-二酮的合成 方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机化工合成技术领域，具体涉及一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3， 4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法。
【背景技术】
[0002] 6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3,4_b]吡啶-5,7_二酮是合成盐酸莫西沙星的重要中 间体，盐酸莫西沙星是具有广谱抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，可治疗成人的上 呼吸道和下呼吸道感染。
[0003] 现有技术中制备6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3，4_b]吡啶-5，7_二酮的常规方法主 要有以下两种：（1)由2，3-吡啶二羧酸制备2，3-吡啶二酸酐，与甲基苄胺在DCE中反应得2-(1-苯基-乙基氨甲酰基）-3-羧基吡啶，再加入S0C1 2反应得目标化合物，收率约为81%，该 方法的缺点在于:反应流程复杂，中间产物较多，反应产生废气HC1污染环境，大量使用有机 溶剂DCE且溶剂回收率较低仅为76%，提高生产成本。
[0004] (2)由17ml醋酸酐和10g 2,3_吡啶二羧酸混合加热到110°C反应4h，减压浓缩至 溶液饱和，在25°C下加入60ml四氢呋喃和7.27g( S) -α-甲基苄胺反应2h，减压浓缩，加入 29.4g醋酸酐和0.592g冰醋酸于100 °C下搅拌1.5h，冷却至5 °C后加入11.3%的乙醇溶液搅拌 30min，减压浓缩结晶，抽滤，固体用15ml 11.3%的乙醇溶液清洗，收率82%，该方法的缺点在 于:反应步骤繁杂，过程中用到多种有机试剂，且反应时间较长，反应成本很高，只适合实验 室合成，而无法进行大规模生产。
[0005] 由此可知，现有技术中制备6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3，4_b]吡啶-5，7_二酮所采 用的合成方法存在上述缺陷。
【发明内容】
[0006] 本发明根据上述现有技术的不足之处，提供一种6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3,4-b ]吡啶-5，7-二酮的合成方法，该合成方法以2，3-吡啶二甲酸和尿素一起熔融反应生成2， 3-吡啶二酰亚胺，然后和甲基苄胺反应生成粗品，再经手性拆分得6-(1-苯基-乙基)-吡咯 并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮。
[0007] 该合成方法的反应原理为：
本发明目的实现由以下技术方案完成： 一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7_二酮的合成方法，其特征在于:在氮 气保护的条件下，将2,3_吡啶二甲酸和尿素混合，加热至熔融状态，反应生成2,3_吡啶二酰 亚胺，将所述2,3_吡啶二酰亚胺再和甲基苄胺在有机溶剂中反应生成6-(1-苯基-乙基)-吡 咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮粗品，所述6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-13]吡啶-5,7-二酮粗 品再经过手性色谱柱拆分得目标化合物6-α-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]啦啶-5,7-二酮。
[0008] 所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
[0009] 所述邻二甲酸与所述尿素的摩尔比为1:1-1.3mol。
[0010] 所述2，3-吡啶二甲酸与所述1，2-二氯乙烷的摩尔比为1:3 · 17-3 · 83mol。
[0011] 所述手性拆分采用手性色谱柱。
[0012]本发明的优点为： (1) 反应步骤简短，2，3_吡啶二甲酸与尿素熔融反应温度较高，速率很快，几乎没有副 产物产生，符合绿色化学理念，且反应收率较高;整个合成过程中仅使用一种有机溶剂1，2-二氯乙烷，并且该溶剂可以回收套用，解决了现有技术中存在反应过程中引入多种有机物， 造成二次污染的问题，降低了环境污染，节约了生产成本，符合生产实际； (2) 手性色谱柱的分离效率较高，使产品的纯度大大提高。
【具体实施方式】
[0013]以下通过实施例对本发明的特征及其它相关特征作进一步详细说明，以便于同行 业技术人员的理解： 实施例1: 本实施例具体涉及一种6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3,4_b]吡啶-5，7_二酮的合成方法， 该合成方法具体包括如下步骤： (1) 取lmol2,3-吡啶二甲酸、lmol尿素研磨成细粉混合，加入1000ml三口烧瓶中，通入 氮气并加热至189°C，熔融后搅拌20min，冷却至室温，得到2,3_吡啶二酰亚胺； (2) 向烧瓶中滴加275ml 1，2-二氯乙烷搅拌溶解，制得溶液A; (3) 将lmol甲基苄胺用165mll，2-二氯乙烷稀释得到溶液B; (4)将溶液B在20°C下缓慢滴加到溶液A中，并搅拌半小时，反应过程中放出热量，调节 滴加速度，控制反应体系温度在50 °C以下； (5 )将反应体系移至冰水浴中搅拌20min，逐渐析出大量白色固体，抽滤，滤饼用50ml冷 的DCE分3次淋洗，得粗产品，收集滤液回收套用，回收率86%; (6)将得到的粗产品通过手性色谱柱分离，得到目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并 [3，4-b ]吡啶-5，7-二酮，收率 83%。
[0014] 实施例2:本实施例具体涉及一种6-α-苯基-乙基)-吡咯并[3，4-b]吡啶-5,7-二 酮的合成方法，该合成方法具体包括如下步骤： (1)取lmol2,3-吡啶二甲酸、1.15mol尿素研磨成细粉混合，加入1000ml三口烧瓶中，通 入氮气并加热至189°C，熔融后搅拌20min，冷却至室温，得到2,3_吡啶二酰亚胺； (2 )向烧瓶中滴加275ml 1，2-二氯乙烷，搅拌溶解，制得溶液A; (3) 将lmol甲基苄胺用165ml 1，2-二氯乙烷稀释得到溶液B; (4) 将溶液B在20°C下缓慢滴加到溶液A中，并搅拌半小时，反应过程中放出热量，调节 滴加速度，控制反应体系温度在50 °C以下； (5 )将反应体系移至冰水浴中搅拌20min，逐渐析出大量白色固体，抽滤，滤饼用50ml冷 的DCE分3次淋洗，得粗产品，收集滤液回收套用，回收率86%; (6)将得到的粗产品通过手性色谱柱分离，得到目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并 [3，4-b ]吡啶-5，7-二酮，收率 90%。
[0015] 实施例3: 本实施例具体涉及一种6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3,4-b]吡啶-5，7_二酮的合成方法， 该合成方法具体包括如下步骤： (1)取lmol2,3-吡啶二甲酸、1.3mol尿素研磨成细粉混合，加入1000ml三口烧瓶中，通 入氮气并加热至189°C，熔融后搅拌20min，冷却至室温，得到2,3_吡啶二酰亚胺； (2 )向烧瓶中滴加275ml 1，2-二氯乙烷，搅拌溶解，制得溶液A; (3) 将lmol甲基苄胺用165mll，2-二氯乙烷稀释得到溶液B; (4) 将溶液B在20°C下缓慢滴加到溶液A中，并搅拌半小时，反应过程中放出热量，调节 滴加速度，控制反应体系温度在50 °C以下； (5 )将反应体系移至冰水浴中搅拌20min，逐渐析出大量白色固体，抽滤，滤饼用50ml冷 的DCE分3次淋洗，得粗产品，收集滤液回收套用，回收率86%; (6)将得到的粗产品通过手性色谱柱分离，得到目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并 [3，4-b ]吡啶-5，7-二酮，收率 89%。
【主权项】
1. 一种6-(1-苯基-乙基）-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮的合成方法，其特征在于:在 氮气保护的条件下，将2，3-吡啶二甲酸和尿素混合，加热至熔融状态，反应生成2，3-吡啶二 酰亚胺，将所述2,3_吡啶二酰亚胺再和甲基苄胺在有机溶剂中反应生成6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮粗品，所述6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮 粗品再经过手性拆分得目标化合物6-α-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]啦啶-5,7-二酮。2. 根据权利要求1所述的一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成 方法，其特征在于:所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷。3. 根据权利要求1所述的一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成 方法，其特征在于:所述邻二甲酸与所述尿素的摩尔比为1:1-1.3mol。4. 根据权利要求2所述的一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成 方法，其特征在于:所述2，3-吡啶二甲酸与所述1，2-二氯乙烷的摩尔比为1:3.17-3.83mol。5. 根据权利要求1所述的一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成 方法，其特征在于:所述手性拆分采用手性色谱柱。
【文档编号】C07D471/04GK106083846SQ201610535248
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月8日
【发明人】陆惠懿, 郭建国, 王涛, 周印
【申请人】上海沃凯生物技术有限公司