一种厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及厄贝沙坦异构体及其中间体厄贝沙坦缩合物异构体的制备方法，该方法包括以下步骤：1)在厄贝沙坦环合物盐酸盐与联苯溴化物中加入相转移催化剂和有机溶剂，加入氢氧化钠溶液，原料反应完全后过滤反应液，滤饼经柱层析分离，得厄贝沙坦缩合物异构体；2)往厄贝沙坦缩合物异构体中加入三乙胺盐酸盐、叠氮化钠和有机溶剂A，升温至100～130℃反应后加入氢氧化钠溶液和有机溶剂B，搅拌、静置、分除有机层，水层溶液加盐酸调节pH至3.5?6.0，搅拌，过滤，滤饼经有机溶剂C重结晶或经柱层析分离，得厄贝沙坦异构体。本发明提供的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法制得的厄贝沙坦异构体杂质及其中间体，纯度较高，能耗和成本均较低。同时本发明的制备方法操作简单、环境友好，对于厄贝沙坦的生产及研究具有重要的价值。
【专利说明】
-种厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及医药化工领域，具体设及一种厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方 法。 技术背景
[0002] 厄贝沙坦是由法国Sanofi公司开发的一种血管紧张素 II(ATl)受体竞争性括抗 剂，依靠阻滞I型血管紧张素 Π (ΑΤ-ΙΙ)受体而降血压。厄贝沙坦于1997年首次在英国上市， 临床用于高血压疾病的治疗。
[0003]
[0004] 厄贝沙坦的化学名为：3-((2'-(1Η-四氮挫-5-基)-[1，Γ-联苯]-4-基）甲基）-2- 下基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-締-4-酬。
[0005] 厄贝沙坦异构体的化学名为：1-((2'-(1护四氮挫-5-基)-[1，1'-联苯]-4-基）甲 基)-2-下基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-締-4-酬。
[0006]
[0007] 厄贝沙坦缩合物的化学名为2-氯基-4'-((2-下基-4-酬-1,3-二氮杂螺[4.4]壬- 1-締-3-基）甲基)-1,1联苯。
[000引厄贝沙坦缩合物异构体的化学名为2-氯基-4'-( (2-下基-4-酬-1,3-二氮杂螺 [4.4]壬-2-締-1-基）甲基)-1,1'-联苯。
[0009]厄贝沙坦异构体是厄贝沙坦制备过程中产生的重要潜在的工艺杂质，目前尚未见 文献报道厄贝沙坦异构体杂质及其中间体的的制备方法。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供一种厄贝沙坦异构体及其中间体厄贝沙坦缩合物异构体 的制备方法，该方法包括W下步骤：
[0011] 1)在厄贝沙坦环合物盐酸盐与联苯漠化物中加入相转移催化剂和有机溶剂，于0 ~15 °C加入氨氧化钢溶液;料液升溫至20~50°C揽拌反应6~12小时，原料反应完全。反应 液过滤，滤饼经柱层析分离，得厄贝沙坦缩合物异构体；
[0012] 2)往厄贝沙坦缩合物异构体中加入Ξ乙胺盐酸盐、叠氮化钢和有机溶剂A，升溫至 100~130°C反应15~25小时。原料反应完全，加入氨氧化钢溶液和有机溶剂B，揽拌、静置、 分除有机层，水层溶液加10 %~20 %盐酸调节pH = 3.5-6.0，室溫揽拌0.5~1.5小时，过滤， 滤饼经有机溶剂C重结晶或经柱层析分离，得厄贝沙坦异构体。
[0013] 上述制备方法设及的反应式如下；
[0014]
[0015] 其中步骤1)所用的有机溶剂选自C2~C6的乙酸醋、C5~C8的链状或环状烧控或其 任意两者组成的混合溶剂;柱层析分离厄贝沙坦缩合物异构体的洗脱剂优选为乙酸乙醋、 二氯甲烧、甲醇或任意两者的混合物。
[0016] 所述步骤1)中所用的溶剂优选为乙酸异丙醋、乙酸正下醋、乙酸叔下醋、正己烧、 环己烧、正庚烧或其任意两者的混合溶剂;所用有机溶剂的体积与投入环合物盐酸盐质量 的比为2.0~20.0:1.0(v/w)，优选为4.0~15.0:1.0(v/w)。
[0017] 所述步骤1)中厄贝沙坦环合物盐酸盐:联苯漠化物投料量的摩尔比为1.0:0.85~ 1.20,优选为 1.0:0.95 ~1.05。
[0018] 所述步骤1)中所用的相转移催化剂为季锭盐，优选为四下基漠化锭、四下基氯化 锭;所用相转移催化剂量为环合物盐酸盐质量的0.3%~10.0%，优选为0.5%~3.0%。
[0019] 所述步骤1)中加入的氨氧化钢溶液的质量分数为10 %~45 %，优选为25 %~ 35 % ;氨氧化钢加入的量与环合物盐酸盐的摩尔比为2.0~10.0:1.0,优选为3.0~6.0 : 1.0。
[0020] 所述步骤2)中厄贝沙坦缩合物异构体:Ξ乙胺盐酸盐:叠氮化钢的投料量的摩尔 比为1.0:1.20~2.50:1.20~2.50，优选为1.0:1.80~2.50:2.0~2.50。
[0021] 所述步骤2)中所用的溶剂A优选为N-甲基化咯烧酬、二甲苯;所用有机溶剂A的体 积与投入厄贝沙坦缩合物异构体质量的比为2.0~15.0:1.0(v/w)，优选为5.0~10.0:1.0 (v/w)〇
[0022] 所述步骤2)中加入氨氧化钢溶液的质量分数为10%~35%，优选为20%~30%; 氨氧化钢加入的量与环合物盐酸盐的摩尔比为3.0~10.0:1.0，优选为5.0~8.0:1.0。
[0023] 步骤2)所用的溶剂B选自C2~C6的乙酸醋、C6~C8的芳香族化合物;所用的溶剂C选 自C2~C6的乙酸醋、C2~Cs的醇类。
[0024] 所述步骤2)中所用的溶剂B优选为乙酸乙醋、甲苯;所用有机溶剂B的体积与投入 厄贝沙坦缩合物异构体的质量比为2.0~10.0:1.0(v/w)，优选为3.0~8.0:1.0(v/w)。
[0025] 所述步骤2)中所用的溶剂C优选为乙酸乙醋、乙酸异丙醋或异丙醇;所用有机溶剂 C的体积与投入厄贝沙坦缩合物异构体的质量比为1.0~10.0:1.0(v/w)，优选为1.5~5.0: 1.0(v/w)〇
[0026] 应用本发明提供的厄贝沙坦异构体杂质及其中间体的制备方法制得的厄贝沙坦 异构体杂质及其中间体，纯度较高，能耗和成本均较低。同时本发明的制备方法操作简单、 环境友好，对于厄贝沙坦的生产及研究具有重要的价值。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是运些实例不对本发明构成任何限 制。
[002引实施例1:
[0029] SOOmLS 口瓶中加入70.0 g厄贝沙坦环合物盐酸盐、82. Og联苯漠化物、2. Og四下基 漠化锭和300mL环己烧，于5°C加入240g 30%氨氧化钢溶液。料液升溫至30°C揽拌反应10小 时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离乙酸乙醋为洗脱剂），得40.9g厄贝沙 坦缩合物异构体，收率35%，HPLC纯度99.1% ;
[0030] 往250血Ξ 口瓶中加入20g厄贝沙坦缩合物异构体、14.2gS乙胺盐酸盐、叠氮化钢 6.9g和125mL二甲苯，升溫至125°C反应20~25小时，原料反应完全。往反应液中加入45g 30 %氨氧化钢溶液和35mL乙酸乙醋，揽拌、静置、分除有机层，水层溶液加10 %~20 %盐酸 调节抑=5.5,室溫揽拌1小时，过滤，滤饼经45血乙酸异丙醋重结晶，得16.7g厄贝沙坦异构 体，收率75.5 %，HPLC纯度98.9 %。
[0031] 实施例2:
[0032] 500mLS 口瓶中加入70.0 g厄贝沙坦环合物盐酸盐、78.5g联苯漠化物、2. Og四下基 漠化锭和300mL环己烧，于5°C加入180g 30%氨氧化钢溶液。料液升溫至30°C揽拌反应10小 时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离乙酸乙醋为洗脱剂），得37.?厄贝沙 坦缩合物异构体，收率32%，HPLC纯度99.3% ;
[0033] 往250血Ξ口瓶中加入20g厄贝沙坦缩合物异构体、14.2gS乙胺盐酸盐、叠氮化钢 6.9g和lOOmL二甲苯，升溫至125°C反应20~25小时，原料反应完全。往反应液中加入45g 30 %氨氧化钢溶液和35mL乙酸乙醋，揽拌、静置、分除有机层，水层溶液加 10 %~20 %盐酸 调节抑=5.5,室溫揽拌1小时，过滤，滤饼经45血乙酸异丙醋重结晶，得17.Og厄贝沙坦异构 体，收率77 %，HPLC纯度98.5 %。
[0034] 实施例3:
[0035] SOOmLS 口瓶中加入70.0 g厄贝沙坦环合物盐酸盐、82. Og联苯漠化物、2. Og四下基 漠化锭、1 OOmL乙酸叔下醋和100血正己烧，于5°C加入135g 30%氨氧化钢溶液。料液升溫至 30°C揽拌反应8小时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离乙酸乙醋为洗脱 剂），得27.地厄贝沙坦缩合物异构体，收率23.2%，HPLC纯度99.4% ;
[0036] 往250血Ξ口瓶中加入20g厄贝沙坦缩合物异构体、14.2gS乙胺盐酸盐、叠氮化钢 6.9g和125mL二甲苯，升溫至125°C反应20~25小时，原料反应完全。往反应液中加入45g 30 %氨氧化钢溶液和35mL乙酸乙醋，揽拌、静置、分除有机层，水层溶液加10 %~20 %盐酸 调节抑=5.5,室溫揽拌1小时，过滤，滤饼经50mL异丙醇重结晶，得16.7g厄贝沙坦异构体， 收率75.5 %，HPLC纯度98.9 %。
[0037] 实施例4:
[0038] 1LS 口瓶中加入70 . Og厄贝沙坦环合物盐酸盐、82. Og联苯漠化物、1.5g四下基氯 化锭和500mL正庚烧，于5°C加入240g 30%氨氧化钢溶液。料液升溫至30°C揽拌反应12小 时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离乙酸乙醋为洗脱剂），得35. Ig厄贝沙 坦缩合物异构体，收率30 %，HPLC纯度98.4 % ;
[0039] 往250血Ξ口瓶中加入20g厄贝沙坦缩合物异构体、14.2gS乙胺盐酸盐、叠氮化钢 6.9g和125mL二甲苯，升溫至125°C反应20~25小时，原料反应完全。往反应液中加入45g 30 %氨氧化钢溶液和35mL乙酸乙醋，揽拌、静置、分除有机层，水层溶液加10 %~20 %盐酸 调节抑=5.5,室溫揽拌1小时，过滤，滤饼经45血乙酸异丙醋重结晶，得16.7g厄贝沙坦异构 体，收率75.5 %，HPLC纯度98.9 %。
[0040] 实施例5:
[0041 ] SOOmLS 口瓶中加入70.0 g厄贝沙坦环合物盐酸盐、82. Og联苯漠化物、2. Og四下基 漠化锭和300mL环己烧，于5°C加入240g 30%氨氧化钢溶液。料液升溫至30°C揽拌反应10小 时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离乙酸乙醋为洗脱剂），得40.9g厄贝沙 坦缩合物异构体，收率35%，HPLC纯度99.1% ;
[0042] 往250血Ξ口瓶中加入20g厄贝沙坦缩合物异构体、14.2gS乙胺盐酸盐、叠氮化钢 6.9g和150mL N-甲基化咯烧酬，升溫至115°C反应20~25小时，原料反应完全。往反应液中 加入45g 30 %氨氧化钢溶液和45mL甲苯，揽拌、静置、分除有机层，水层溶液加10 %~20 % 盐酸调节抑=5.5,室溫揽拌1小时，过滤，滤饼经30mL乙酸乙醋重结晶，得17.Og厄贝沙坦异 构体，收率77 %，HPLC纯度98.0 %。
[0043] 实施例6:
[0044] 500mLS 口瓶中加入70.0 g厄贝沙坦环合物盐酸盐、82. Og联苯漠化物、2. Og四下基 漠化锭和300mL环己烧，于5°C加入240g 30%氨氧化钢溶液。料液升溫至30°C揽拌反应10小 时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离乙酸乙醋为洗脱剂），得40.9g厄贝沙 坦缩合物异构体，收率35%，HPLC纯度99.1% ;
[0045] 往250血Ξ 口瓶中加入20g厄贝沙坦缩合物异构体、12. OgS乙胺盐酸盐、叠氮化钢 7.5g和150mL二甲苯，升溫至120°C反应20~25小时，原料反应完全。往反应液中加入42g 30%氨氧化钢溶液和50mL甲苯，揽拌、静置、分除有机层，水层溶液加10%~20%盐酸调节 pH=5.5,室溫揽拌1小时，过滤，滤饼经50mL异丙醇重结晶，得15.7g厄贝沙坦异构体，收率 71.0%，册1(：纯度98.3%。
[0046] 实施例7:
[0047] SOOmLS 口瓶中加入20.0 g厄贝沙坦环合物盐酸盐、24.5g联苯漠化物、0.6g四下基 漠化锭和300mL乙酸异丙醋，于0°C加入65g 25%氨氧化钢溶液。料液升溫至30°C揽拌反应 12小时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离二氯甲烧：甲醇= 10:1混合液为 洗脱剂），得13. Og厄贝沙坦缩合物异构体，收率39 %，HPLC纯度99.3 % ;
[004引往250mLS 口瓶中加入13.0g厄贝沙坦缩合物异构体、9.3gS乙胺盐酸盐、叠氮化 钢4.5g和lOOmL N-甲基化咯烧酬，升溫至115°C反应20~25小时，原料反应完全。往反应液 中加入30.0 g 30 %氨氧化钢溶液和30mL甲苯，揽拌、静置、分除有机层，水层溶液加10 %~ 20 %盐酸调节抑=5.5，室溫揽拌1小时，过滤，滤饼经20血乙酸乙醋重结晶，得11.1 g厄贝沙 坦异构体，收率76.8 %，HPLC纯度98.4 %。
[0049] 实施例8:
[(K)加]500mLS口瓶中加入40.Og厄贝沙坦环合物盐酸盐、49.Og联苯漠化物、1.2g四下基 漠化锭和300mL乙酸正下醋，于0°C加入135g 25%氨氧化钢溶液。料液升溫至25°C揽拌反应 12小时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离乙酸乙醋为洗脱剂），得24.6g厄 贝沙坦缩合物异构体，收率37%，HPLC纯度98.7% ;
[0051 ] 往250血Ξ 口瓶中加入20g厄贝沙坦缩合物异构体、12. OgS乙胺盐酸盐、叠氮化钢 7.5g和150mL二甲苯，升溫至120°C反应20~25小时，原料反应完全。往反应液中加入42g 30%氨氧化钢溶液和50mL甲苯，揽拌、静置、分除有机层，水层溶液加10%~20%盐酸调节 pH = 5.5,室溫揽拌1小时，过滤，滤饼经柱层析分离二氯甲烧与甲醇的混合液为洗脱 剂），得16.知厄贝沙坦异构体，收率74.0 %，HPLC纯度98.8 %。
【主权项】
1. 一种厄贝沙坦异构体及其中间体厄贝沙坦缩合物异构体的制备方法，其特征在于该 方法包括W下步骤： 1) 在厄贝沙坦环合物盐酸盐与联苯漠化物中加入相转移催化剂和有机溶剂，加入氨氧 化钢溶液，原料反应完全后过滤反应液，滤饼经柱层析分离，得厄贝沙坦缩合物异构体;所 用的有机溶剂选自C2~C6的乙酸醋、C5~C8的链状或环状烧控或其任意两者组成的混合溶 剂;所用的相转移催化剂为季锭盐，优选为四下基漠化锭或四下基氯化锭； 2) 往厄贝沙坦缩合物异构体中加入Ξ乙胺盐酸盐、叠氮化钢和有机溶剂A，升溫至100 ~130°C反应后加入氨氧化钢溶液和有机溶剂B，揽拌、静置、分除有机层，水层溶液加盐酸 调节抑至3.5-6.0,揽拌，过滤，滤饼经有机溶剂C重结晶或经柱层析分离，得厄贝沙坦异构 体;所用的溶剂A为N-甲基化咯烧酬、二甲苯;所用的溶剂B选自C2~C6的乙酸醋、C6~C8的芳 香族化合物，所用的溶剂C选自C2~C6的乙酸醋、C2~C5的醇类，反应式如下：2. 如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤1) 中厄贝沙坦环合物盐酸盐：联苯漠化物投料量的摩尔比为1.0:0.85~1.20,优选为1.0: 0.95 ~1.05。3. 如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤1) 中所用相转移催化剂量为环合物盐酸盐质量的0.3%~10.0%，优选为0.5%~3.0%。4. 如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤1) 中所用的溶剂为乙酸异丙醋、乙酸正下醋、乙酸叔下醋、正己烧、环己烧、正庚烧或其任意两 者的混合溶剂;所用有机溶剂的体积与投入环合物盐酸盐质量的比为2.0~20.0:1.0(v/ W)，优选为4.0~15.0:1.0(v/w);步骤1)所述柱层析分离厄贝沙坦缩合物异构体的洗脱剂 优选为乙酸乙醋、二氯甲烧、甲醇或任意两者的混合物。5. 如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤1) 中加入的氨氧化钢溶液的质量分数为10%~45%，优选为25%~35% ;氨氧化钢加入的量 与环合物盐酸盐的摩尔比为2.0~10.0:1.0，优选为3.0~6.0:1.0;加入氨氧化钢溶液的溫 度为0~15°C。6. 如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤2) 中厄贝沙坦缩合物异构体:Ξ乙胺盐酸盐:叠氮化钢的投料量的摩尔比为1.0:1.20~2.50: 1.20~2.50，优选为1.0:1.80~2.50:2.0~2.50。7. 如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤2) 中所用有机溶剂A的体积与投入厄贝沙坦缩合物异构体质量的比为2.0~15.0:1.0(v/w)， 优选为 5.0 ~10.0:1.0( v/w)。8. 如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤2) 中加入氨氧化钢溶液的质量分数为10%~35%，优选为20%~30%;氨氧化钢加入的量与 环合物盐酸盐的摩尔比为3.0~10.0:1.0,优选为5.0~8.0:1.0。9. 如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤2) 中所用的溶剂B优选为乙酸乙醋、甲苯;所用有机溶剂B的体积与投入厄贝沙坦缩合物异构 体的质量比为2.0~10.0:1.0(￥/^)，优选为3.0~8.0:1.0(￥/巧)。10. 如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤2) 中所用的溶剂C优选为乙酸乙醋、乙酸异丙醋或异丙醇;所用有机溶剂C的体积与投入厄贝 沙坦缩合物异构体的质量比为1.0~10.0:1. 〇(v/w)，优选为1.5~5.0:1.0(v/w)。
【文档编号】C07D403/10GK106083826SQ201610471864
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月22日
【发明人】王松青, 陈旺炜, 董鹏, 包有超, 黄风菱
【申请人】浙江华海药业股份有限公司