一种4?[(4?氯苯基）（2?吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种4?[(4?氯苯基）（2?吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，该方法以α?(4?氯苯环)?2?吡啶甲醇、N?乙氧羰基?4?哌啶醇为起始原料，首先α?(4?氯苯环)?2?吡啶甲醇与N?乙氧羰基?4?哌啶醇在浓硫酸催化下发生醚化反应生成4?[(4?氯苯基）（2?吡啶基）甲氧基]哌啶?1?甲酸乙酯，然后与氢氧化钠发生水解反应生成4?[(4?氯苯基）（2?吡啶基）甲氧基]哌啶粗品，再与富马酸成盐得到4?[(4?氯苯基）（2?吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐纯品，再用氢氧化钠游离最终得到高纯度的4?[(4?氯苯基）（2?吡啶基）甲氧基]哌啶。本发明的方法操作简单，成本较低，产物收率高，有利于进行工业化转化。
【专利说明】
-种4-[(4-氯苯基）（2-P比暗基)甲氧基]脈暗的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学药物合成技术领域，具体设及一种苯横酸贝托斯汀关键中间体4- [(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚的制备方法。
【背景技术】
[0002] 苯横酸贝托斯汀是日本田边制药公司和宇部工业公司联合开发药物，主要用于治 疗过敏性鼻炎、等麻疹、痊痒等，于1998年在日本申请上市，商品名为化lion,其作用迅速、 选择性强，而且无其它抗过敏药所具有的镇静副作用，具有很好的疗效。
[000；3] 4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚是合成贝托斯汀的关键中间体，4-[(4-氯 苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚再经过拆分，与漠下酸乙醋反应，水解Ξ步既得终产物贝托 斯汀。4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚结构式如下；
[0004] 目前文献中报道的4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚的合成方法主要有下 面几种： 专利CN201210152495公开了 Wa-(4-氯苯环)-2-化晚甲醇为起始原料，先与Ξ氯乙腊 反应生成中间体(4-氯苯基)-(化晚-2-基)-甲基Ξ氯乙酷亚胺醋，再在酸性催化剂下与4- (4-径基赃晚-1-基)下酸乙醋进行缩合，最后再经过水解反应得到4-[(4-氯苯基）（2-化晚 基）甲氧基]赃晚。在α-(4-氯苯环）-2-化晚甲醇与Ξ氯乙腊反应制备中间体(4-氯苯基）- (化晚-2-基)-甲基Ξ氯乙酷亚胺醋时，需要用钢氨做拔氨试剂，反应过程中有大量的氨气 生成，而且钢氨在空气中不稳定，极易潮解生成氨气，极易发生冲料或爆炸事故，在(4-氯苯 基)-(化晚-2-基)-甲基Ξ氯乙酷亚胺醋与4-(4-?基赃晚-1-基)下酸乙醋进行缩合时需要 用到价格较高的Ξ氣甲横酸或Ξ氣甲横酸Ξ甲基硅烷醋做催化剂，运些因素直接导致该方 法操作难度较大，成本较高，并不利于工业化转化。
[0005] 专利US20140046068公开了 W2-(氯(4-氯苯基）甲基)化晚，N-乙酷基-4-赃晚醇为 原料，在130°C下反应，生成N-乙酷基-4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚，然后再用盐 酸脱乙酷基，生成4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚。该方法中，N-乙酷基-4-赃晚醇 制备困难，目前市场上供应的制备N-乙酷基-4-赃晚醇的原料只有4-赃晚酬盐酸盐一水合 物，该化合物在水或强极性有机溶剂如DMF或DMS0溶解，其他极性相对较弱的有机溶剂如二 氯甲烧、氯仿、甲苯等溶解性均很差，但是制备N-乙酷基-4-赃晚醇所用到的试剂乙酷氯或 乙酸酢又都与水或DMF、DMS0反应，在二氯甲烧等极性较弱的有机试剂中4-赃晚酬盐酸盐一 水合物不溶，又不与乙酷氯或乙酸酢发生反应，运直接造成制备N-乙酷基-4-赃晚醇比较困 难;另一方面，原料2-(氯(4-氯苯基）甲基)邮晚在空气中不稳定，长时间存放产品颜色变深 逐渐变为深红色，产生杂质，因此必须使用新鲜制备的2-(氯(4-氯苯基）甲基)化晚原料，增 加了 4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚的生产成本。
【发明内容】
[0006] 为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种简单、有效、低成本合成4-[(4-氯苯 基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚的制备方法。经过工艺筛选，得到了一种简易的合成4-[(4-氯 苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚的方法，得到的4- [(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚总质 量收率50%，产品纯度大于99%，产品含量大于96%。
[0007] 本发明是通过下述的技术方案来实现的： 一种4- [(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚的制备方法，包含W下步骤： (1) 将α-(4-氯苯环)-2-化晚甲醇、N-乙氧幾基-4-赃晚醇溶于甲苯中，加入催化量的浓 硫酸，然后加热反应体系至回流制备得到4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚-1-甲酸 乙醋； (2) 取步骤(1)制得的4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚-1-甲酸乙醋溶于异丙醇 中，加入氨氧化钢，加热回流反应后浓缩反应液，向剩余物中加入乙酸乙醋，有机相用水洗 涂后浓缩得到4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚粗品； (3) 取步骤(2)制得的2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]化晚粗品溶于乙醇中，加入 富马酸，加热反应体系至溶清，然后再冷却析晶，得到4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃 晚富马酸盐粗品； (4) 取步骤(3)中制得的4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚富马酸盐粗品，加入二 氯甲烧，再加入氨氧化水溶液游离产品，浓缩有机相得到4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧 基]赃晚纯品。
[000引上述的4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚的制备方法中，所述步骤（1)中α- (4-氯苯环)-2-化晚甲醇与Ν-乙氧幾基-4-赃晚醇的摩尔比为1:1~1.4,优选为1:1.27。口- (4-氯苯环)-2-化晚甲醇与甲苯的质量体积比为1:5,单位g:mL。增加 N-乙氧幾基-4-赃晚醇 的用量对产品的收率影响不大，降低N-乙氧幾基-4-赃晚醇的用量会降低产品的收率。所述 步骤（1)中α-(4-氯苯环)-2-化晚甲醇与N-乙氧幾基-4-赃晚醇反应在甲苯回流溫度下进 行，反应时间为7小时。
[0009] 上述的4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚的制备方法中，所述步骤（1)中浓 硫酸为质量百分比浓度等于或大于98%的浓硫酸;α-(4-氯苯环)-2-化晚甲醇与98%浓硫酸 的质量比为1:0.02~0.1，优选为1:0.05。增加或降低98%浓硫酸的用量对产品收率影响不 大，但降低98%浓硫酸的用量会延长反应时间。
[0010] 上述的4-[(4-氯苯基）（2-邮晚基）甲氧基]赃晚的制备方法中，所述步骤(2)中4- [(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚-1-甲酸乙醋粗品与氨氧化钢的摩尔比为1:5~15,优 选为1:10。降低氨氧化钢的用量导致产品的产率降低，增加其用量对产品的收率影响不大， 但相对会增加产品的生产成本。
[0011]步骤(2)中反应所用的溶剂为异丙醇;加热回流反应，反应时间为6小时，降低反应 溫度或减少反应时间均会降低产品的收率。
[001^ 上述的4-[ (4-氯苯基）（2-邮晚基）甲氧基]赃晚的制备方法中，所述步骤(3)中4- [(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚粗品与富马酸的摩尔比为1:1~1.7,优选为1:1.5。降 低富马酸的用量会直接造成产品的收率降低，增加富马酸的用量对产品的收率没影响，但 会增加析出固体产品中富马酸的量及增加生产成本。
[0013] 步骤(3)中4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚粗品与乙醇的质量体积比为1: 6.5，单位邑:1111^。
[0014] 上述的4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚的制备方法中，所述步骤(4)中4- [(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚富马酸盐游离所用的溶剂为二氯甲烧，4-[(4-氯苯 基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚富马酸盐与二氯甲烧的质量体积比为1:6.6,单位g:血。4-[(4- 氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚富马酸盐游离所用的无机碱为氨氧化钢，4-[(4-氯苯基） (2-化晚基）甲氧基]赃晚富马酸盐与氨氧化钢的摩尔比为1:2.5;4-[ (4-氯苯基）（2-化晚 基）甲氧基]赃晚富马酸盐与水的质量体积比为1:6.6,单位g:mM二氯甲烧与水的体积比为 1:1。
[001引上述的4-[ (4-氯苯基）（2-邮晚基）甲氧基]赃晚的制备方法，详细步骤为： (1) 将N-乙氧幾基-4-赃晚醇加入至四口瓶中，加入甲苯、98%浓硫酸，再加入α-(4-氯苯 环)-2-化晚甲醇，加热反应体系至回流，并在回流溫度下反应7小时，降至室溫，有机相用水 洗涂，有机相减压浓缩，所得4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚-1-甲酸乙醋不经过纯 化，直接用于下一步； (2) 将步骤(1)制备得到的4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚-1-甲酸乙醋溶于异 丙醇中，将该溶液置于反应瓶中揽拌，加入氨氧化钢固体，加热至回流并在回流条件下反应 6小时，TLC检测反应完毕后停止加热，冷却反应体系，减压蒸馈，移除并回收溶剂，回收完毕 后，向剩余物中加入乙酸乙醋溶解，有机相先后用水、饱和食盐水洗涂，有机相干燥后常溫 浓缩并回收乙酸乙醋，浓缩完毕得4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚粗品，不经过进 一步处理，直接用于下一步； (3) 向4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚粗品中加入乙醇，富马酸，加热反应体系 至55-6(TC，在该溫度下揽拌1小时，然后冷却至室溫继续揽拌过夜，当有固体析出后，将体 系置于冰水浴下再继续揽拌5小时，过滤，滤饼冷乙醇泡洗，干燥后得4-[(4-氯苯基）（2-化 晚基）甲氧基]赃晚富马酸盐粗品； (4) 将4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚富马酸盐加入二氯甲烧中，加入水和氨 氧化钢固体，揽拌至固体全部溶解形成澄清两相溶液，分液取有机相，水相二氯甲烧萃取， 合并有机相，有机相依次用水、饱和氯化钢水溶液洗涂，有机相浓缩回收二氯甲烧，浓缩完 毕后得褐色油状物即为4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚精品。
[0016]本发明的方法反应路线如下：
本发明中，整个工艺生产过程中所用到的有机溶剂均可W简单回收并重复利用，并不 会对最终产品的纯度及收率产生任何影响。
[0017] 术语解释： 本发明所述室溫具有本领域公认的含义，一般是指25 ± 5 Γ。
[0018] 本发明所述浓硫酸具有本领域通用含义，是指质量分数大于或等于98%的硫酸。
[0019] 本发明的有益效果为： (1) 反应步骤短，反应成本低、收率高、纯化等后处理简单； (2) 各步反应安全环保，未设及毒性较大、污染较大的溶剂或试剂，无污染较大的废气、 废液、废渣产生； (3) 各步反应条件溫和，无高溫、低溫、W及严格的忌水忌氧反应； (4) 所用的原料除N-乙氧幾基-4-赃晚醇自制外，其他所用均可从市场上直接买到，所 审ij备4-[ (4-氯苯基X2-R比晚基）甲氧基]赃晚成本低。
【附图说明】
[0020] 图巧实施例6中所合成的4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚HP1X谱图。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，W便本领域的技术人员更了解 本发明，但并不因此限制本发明。
[0022] 本发明的实施例中所用的α-(4-氯苯环）-2-化晚甲醇纯度为98%。所用N-乙氧幾 基-4-赃晚醇为自制，纯度为99.5%。所用的浓硫酸为市售质量分数98%的硫酸。
[0023] 实施例1 4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚-1-甲酸乙醋的合成
将N-乙氧幾基-4-赃晚醇（根据N-乙氧幾基-4-赃晚醇的加入量不同，分别作为第1-5 组，具体加入量及加入的物质的量见表ON-乙氧幾基-4-赃晚醇加入至500毫升四口瓶中， 加入300毫升甲苯，3克98%浓硫酸，再加入60克(0.273mol )α-(4-氯苯环)-2-化晚甲醇，加热 反应体系至回流(溫度112°C)，继续在该溫度下反应7小时，TLC监测反应完毕后然后停止加 热，有机相用100毫升巧水洗，有机相减压浓缩得4- [(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚- 1-甲酸乙醋油状物，不经过进一步纯化，直接用于下一步。
[0024] 表1. N-乙氧幾基-4-赃晚醇的投料量对4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚- 1-甲酸乙醋收率的影响
由表1的结果可见，降低N-乙氧幾基-4-赃晚醇的用量会降低产品的收率。
[0025] 实施例2 4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚-1-甲酸乙醋的合成
将60克(0.346mol)N-乙氧幾基-4-赃晚醇加入至500毫升四口瓶中，加入300毫升甲苯， 98%浓硫酸(根据98%浓硫酸的加入量不同，分别作为第1-5组，具体加入量及加入的物质的 量见表2)，再加入60克(0.273mol)a-(4-氯苯环)-2-化晚甲醇，加热反应体系至回流(溫度 112°C)，继续在该溫度下反应7小时，TLC监测反应完毕后然后停止加热，有机相用100毫升* 2水洗，有机相减压浓缩得4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚-1-甲酸乙醋油状物，不 经过进一步纯化，直接用于下一步。
[0026] 表2 98%浓硫酸投料量对反应时间的影响
' 由表2的结果可见，降低98%浓硫酸的用量会延长反应时间。I ' '
[0027] 实施例3 4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚的合成
将81.3克（0.217mol)4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚-1-甲酸乙醋粗品溶于 1.0化异丙醇中，将该溶液置于化反应瓶中揽拌，加入氨氧化钢固体(根据氨氧化钢的加入 量不同，分别作为第1-5组，具体加入量及加入的物质的量见表3)，加热至回流（回流时体系 内溫度为88°C )，回流条件下反应6小时，TLC检测反应完毕后停止加热，冷却反应体系，减压 蒸馈，移除并回收溶剂（回收得800ml)，回收完毕后，向剩余物中加入500ml水，用500mlx3乙 酸乙醋萃取，有机相合并后，分别用500ml水，500ml饱和食盐水各洗一遍，有机相干燥后常 溫浓缩并回收乙酸乙醋（回收得到1L乙酸乙醋），浓缩完毕得4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲 氧基]赃晚粗品，不经过进一步处理，直接用于下一步。
[00%] 表3氨氧化钢的加入量对4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚收率的影响
' 由表3的结果可见，降低氨氧化钢的用量导致产品的产率降低。 ' '
[0029]实施例4 4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚富马酸盐粗品的合成
向61.3(0.202mol)克4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚粗品中加入400ml乙醇， 富马酸(根据富马酸的加入量不同，分别作为第1-5组，具体加入量及加入的物质的量见表 4)，加热反应体系至55-60°C，在该溫度下加热揽拌化rs，然后冷却至室溫继续揽拌过夜，当 有固体析出后，将体系置于冰水浴下再继续揽拌化rs，过滤，滤饼用50mlx3冷乙醇泡洗，干 燥后得4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚富马酸盐粗品黄色固体。
[0030] 表4.富马酸的加入量对4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚富马酸盐收率的 影响
' 由表4的结果可见，降低富马酸的用量会直接造成产品的收率降低。~' '
[0031] 实施例5 4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚精品的制备
将43.7克4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚富马酸盐加入至290ml二氯甲烧中， 加入290ml水和10.35克氨氧化钢固体，揽拌至固体全部溶液形成澄清两相溶液，分液取有 机相，水相再用150ml二氯甲烧萃取，合并有机相，有机相依次用290ml水，290ml饱和氯化钢 水溶液洗涂，有机相浓缩回收得300ml二氯甲烧，浓缩完毕后得褐色油状物27.4克，得到4- [(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚精品。（该步摩尔收率86.6%，纯度>99%，含量>98%) 实施例6 4- [(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚的制备 将60克(0.346mol)N-乙氧幾基-4-赃晚醇加入至500毫升四口瓶中，加入300毫升甲苯， 3克98%浓硫酸，再加入60克（0.273mol)a-(4-氯苯环)-2-化晚甲醇，加热反应体系至回流 (溫度112°C)，继续在该溫度下反应7小时，TLC监测反应完毕后然后停止加热，有机相用100 毫升巧水洗，有机相减压浓缩得81.3克油状物(粗收率为79.4%)，不经过进一步纯化，直接 用于下一步。
[0032] 将81.3克(0.217mol)4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]赃晚-1-甲酸乙醋粗品溶 于1.0化异丙醇中，将该溶液置于化反应瓶中揽拌，加入86.8克氨氧化钢固体，加热至回流 (回流时体系内溫度为88°C )，回流条件下反应6小时，TLC检测反应完毕后停止加热，冷却反 应体系，减压蒸馈，移除并回收溶剂（回收得800ml )，回收完毕后，向剩余物中加入500ml水， 用500mlx3乙酸乙醋萃取，有机相合并后，分别用500ml水，500ml饱和食盐水各洗一遍，有机 相干燥后常溫浓缩并回收乙酸乙醋（回收得到1L乙酸乙醋），浓缩完毕得粗品60.3克粗品 (收率91.8%)，不经过进一步处理，直接用于下一步。
[0033] 向60.3 (0.20 2mo 1)克4- [ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚粗品中加入400ml乙 醇，35(0.3mol)克富马酸，加热反应体系至55-60°C，在该溫度下加热揽拌化rs，然后冷却至 室溫继续揽拌过夜，当有固体析出后，将体系置于冰水浴下再继续揽拌化rs，过滤，滤饼用 50mlx3冷乙醇泡洗，干燥后得60.4克黄色固体川欠率71.4%)。
[0034] 将43.7克4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚富马酸盐加入至290ml二氯甲烧 中，加入290ml水和10.35克氨氧化钢固体，揽拌至固体全部溶液形成澄清两相溶液，分液取 有机相，水相再用150ml二氯甲烧萃取，合并有机相，有机相依次用290ml水，290ml饱和氯化 钢水溶液洗涂，有机相浓缩回收得300ml二氯甲烧，浓缩完毕后得褐色油状物27.4克，即为 4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚产品。（四步反应总质量收率63.2%，产品纯度 99.12%,产品含量 99.5%) 对比例1 (1) (1)4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚-1-甲酸乙醋的合成（调整α-(4-氯苯 环)-2-化晚甲醇与Ν-乙氧幾基-4-赃晚醇的摩尔比为1:1) 将60克(0.346mol)N-乙氧幾基-4-赃晚醇加入至500毫升四口瓶中，加入300毫升甲苯， 3克98%浓硫酸，再加入60克（0.273mol)a-(4-氯苯环)-2-化晚甲醇，加热反应体系至回流 (溫度112°C)，继续在该溫度下反应7小时，TLC监测反应完毕后然后停止加热，有机相用 100毫升巧水洗，有机相减压浓缩得61.4克油状物(粗收率为60%)。
[0035] 结论:降低N-乙氧幾基-4-赃晚醇的用量会降低产品的收率 (2) (2)4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚的合成（调整4-[(4-氯苯基）（2-化晚 基）甲氧基]赃晚-1-甲酸乙醋粗品与氨氧化钢的摩尔比为1:5) 将81.3克（0.217mol)4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚-1-甲酸乙醋粗品溶于 1.0化异丙醇中，将该溶液置于化反应瓶中揽拌，加入43.4克氨氧化钢固体，加热至回流（回 流时体系内溫度为88°C )，回流条件下反应6小时，TLC检测反应完毕后停止加热，冷却反应 体系，减压蒸馈，移除并回收溶剂（回收得800ml )，回收完毕后，向剩余物中加入500ml水，用 500mlx3乙酸乙醋萃取，有机相合并后，分别用500ml水，500ml饱和食盐水各洗一遍，有机相 干燥后常溫浓缩并回收乙酸乙醋（回收得到1L乙酸乙醋），浓缩完毕得粗品55.8克粗品（收 率85%)。
[0036] 结论:降低氨氧化钢的用量导致产品的产率降低。
[0037] (3)4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚富马酸盐的合成（调整4-[(4-氯苯基） (2-化晚基）甲氧基]赃晚粗品与富马酸的摩尔比为1:1) 向61.3(0.202mol)克4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚粗品中加入400ml乙醇， 23.2(0.2mol)克富马酸，加热反应体系至55-60°C，在该溫度下加热揽拌化rs，然后冷却至 室溫继续揽拌过夜，当有固体析出后，将体系置于冰水浴下再继续揽拌化rs，过滤，滤饼用 50mlx3冷乙醇泡洗，干燥后得38.4克黄色固体川欠率45.3%)。
[0038] 结论:降低富马酸的用量会直接造成产品的收率降低。
[0039] 对比例2 (1)4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚-1-甲酸乙醋的合成（调整α-(4-氯苯环)- 2-化晚甲醇与98%浓硫酸的质量比为1:0.03) 将60克(0.346mol)N-乙氧幾基-4-赃晚醇加入至500毫升四口瓶中，加入300毫升甲苯， 1.8克98%浓硫酸，再加入60克(0.273mol)a-(4-氯苯环)-2-化晚甲醇，加热反应体系至回流 (溫度112°C)，继续在该溫度下反应10小时，TLC监测反应完毕后然后停止加热，有机相用 100毫升巧水洗，有机相减压浓缩得79.2克油状物(粗收率为77.4%)。
[0040] 结论:降低98%浓硫酸的用量会延长反应时间。
[0041] 尽管通过对本发明实施方案W及非限定性实施例的讨论描述了本发明，但是根据 本发明和权利要求书，本领域技术人员可想到其他的实施方案和变通方案，它们也包含在 本发明的预期范围内，所W本发明的范围应该只能由权利要求来解释和定义。
【主权项】
1. 一种4-[(4-氯苯基）(2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，包含以下步骤： (1) 将α-(4_氯苯环)-2_吡啶甲醇、N-乙氧羰基-4-哌啶醇溶于甲苯中，加入催化量的浓 硫酸，然后加热反应体系至回流制备得到4_[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸 乙醋； (2) 取步骤（1)制得的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯溶于异丙醇 中，加入氢氧化钠，加热回流反应后浓缩反应液，向剩余物中加入乙酸乙酯，有机相用水洗 涤后浓缩得到4_[(4_氯苯基)(2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品； (3) 取步骤(2)制得的2-[(4_氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶粗品溶于乙醇中，加入 富马酸，加热反应体系至溶清，然后再冷却析晶，得到4-[(4_氯苯基）(2-吡啶基）甲氧基]哌 啶富马酸盐粗品； (4 )取步骤(3冲制得的4- [(4-氯苯基）（2-啦啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐粗品，加入二 氯甲烷，再加入氢氧化水溶液游离产品，浓缩有机相得到4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧 基]呢陡纯品。2. 根据权利要求1所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征 在于，所述步骤(1)中α-(4_氯苯环)-2_吡啶甲醇与N-乙氧羰基-4-哌啶醇的摩尔比为1:1~ 1.4〇3. 根据权利要求2所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征 在于，所述步骤（1)中α-(4_氯苯环）-2_吡啶甲醇与N-乙氧羰基-4-哌啶醇的摩尔比为1: 1.27。4. 根据权利要求1所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征 在于，所述步骤(1)中浓硫酸为质量百分比浓度等于或大于98%的浓硫酸;α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇与浓硫酸的质量比为1: 〇. 02~0.1。5. 根据权利要求4所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征 在于，所述步骤(1)中α-(4_氯苯环)-2_吡啶甲醇与浓硫酸的质量比为1:0.05。6. 根据权利要求1所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征 在于，所述步骤⑵中4-[(4_氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯粗品与氢氧化钠 的摩尔比为1:5~15。7. 根据权利要求6所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征 在于，所述步骤⑵中4-[(4_氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯粗品与氢氧化钠 的摩尔比为1:10。8. 根据权利要求6所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征 在于，所述步骤(2 )中加热回流反应反应时间为6小时。9. 根据权利要求1所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征 在于，所述步骤(3)中4-[(4_氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品与富马酸的摩尔比为1:1 ~1.7 〇10. 根据权利要求8所述的4-[(4_氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征 在于，所述步骤(3)中4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品与富马酸的摩尔比为1: 1.5〇
【文档编号】C07D401/12GK106083820SQ201610448052
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月21日
【发明人】刘怀振, 郭明, 马居良
【申请人】山东川成医药股份有限公司