一种2?(1?羟基?4?酮?2,5?环己二烯)?吡喃?4?酮的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种2?(1?羟基?4?酮?2,5?环己二烯)?吡喃?4?酮的合成方法，其步骤是：1)在氮气保护和碱存在的条件下，室温下对甲氧基苯乙酮进行硅醚保护，得到1?(4?甲氧基苯基)?1?三甲基硅氧乙烯；2)在氮气保护和弱酸性条件下，1?(4?甲氧基苯基)?1?三甲基硅氧乙烯和草酰氯在0?5℃下发生缩合反应，得到5?(4?甲氧基苯基)?2,3–二氢呋喃–2,3–二酮；3)5?(4?甲氧基苯基)?2,3–二氢呋喃–2,3–二酮与乙烯基乙醚在回流的条件得到2?(4?甲氧基苯基)?4H?吡喃?4?酮；4)氮气保护下，2?(4?甲氧基苯基)?4H?吡喃?4?酮脱去甲基得到2?(4?羟基苯基)?4H?吡喃?4?酮；5)室温下，2?(4?羟基苯基)?4H?吡喃?4?酮在氧化剂的作用下发生反应得到2?(1?羟基?4?酮?2,5?环己二烯)?吡喃?4?酮。该方法操作简单，原料便宜易得，收率高。
【专利说明】
-种2-(1-哲基-4-酬-2，5-环己二稀)-P比喃-4-酬的合成方法
技术领域
[0001] 本发明设及药物合成技术领域，具体设及一种2-(1-?基-4-酬-2,5-环己二締)- 化喃-4-酬的合成方法。
【背景技术】
[0002] 2-(1-?基-4-酬-2,5-环己二締)-化喃-4-酬具有α、β-不饱和酬结构，该化合物对 人妇科肿瘤、前列腺肿瘤、消化系统肿瘤及血液系统肿瘤具有显著的抑制作用而不影响正 常造血系统和免疫系统。此外，该化合物能有效抑制Η22荷瘤小鼠的肿瘤生长，而对外周血 白细胞、外周血粒细胞与淋己细胞比值及胸腺指数、脾指数均无影响。[参见：阮金兰，等等。 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用，CN201110081818.7,2011.04.01]
[0003] 现有合成2-(1-?基-4-酬-2,5-环己二締）-化喃-4-酬的方法为：W2-(2-漠乙 基)-1,3-二氧环戊烧为起始原料，经六步反应合成制得。但是该合成方法存在W下缺点：1) 合成中使用的4-乙烘基苯甲酸价格昂贵且难W购得;2)异恶挫环环合和开环均难W操作， 收率较低，如异恶挫类化合物用Mo(C0)6开环需要用到有毒且挥发的Mo(C0)6,实验不易操 作且存在一定危险性，几无生产价值;3)下締-1-酬化合物在酸性条件下环化副反应较多， 难W纯化。鉴于此，有必要对现有技术进行改进，W克服其存在的不足。
【发明内容】
[0004] 为解决上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种2-(1-?基-4-酬-2,5-环己 二締)-化喃-4-酬的合成方法，该方法操作简单，原料便宜易得，收率高。
[0005] 实现本发明上述目的所使用的技术方案为：
[0006] -种2-(1-径基-4-酬-2,5-环己二締)-化喃-4-酬的合成方法，包括如下步骤：
[0007] 1)在氮气保护和碱存在的条件下，室溫下对甲氧基苯乙酬进行娃酸保护，得到1- (4-甲氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締，反应式如下：
[000引
[0009] 2)在氮气保护和酸性条件下，1-(4-甲氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締和草酷氯在 〇-5°C下发生缩合反应，得到5-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬，反应式如下：
[0010]
?
[0011] 3)5-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬与乙締基乙酸在回流的条件得到 2-( 4-甲氧基苯基)-4H-化喃-4-酬，反应式如下：
[0012]
[0013] 4)氮气保护下，2-(4-甲氧基苯基)-4H-化喃-4-酬脱去甲基得到2-(4-?基苯基)- 4H-化喃-4-酬，反应式如下：
[0014]
?
[001引5)室溫下，2-(4-径基苯基)-4H-邮喃-4-酬在氧化剂的作用下发生反应得到2-(1- 径基-4-酬-2，5-环己二締)-化喃-4-酬，反应式如下：
[0016]
[0017] 步骤1)中，所述的碱为Ξ乙胺或二异丙基胺基裡。
[0018] 步骤1)中，娃酸保护采用的试剂为Ξ甲基氯硅烷或者叔下基二甲基娃基Ξ氣甲横 酸醋。
[0019] 步骤2)中为弱酸性条件所使用的试剂为四氯化铁或者氯化锋。
[0020] 步骤3)中，回流所采用的溶剂为甲苯。
[0021] 步骤4)中，脱甲基采用的试剂为Ξ漠化棚或Ξ氯化侣，脱甲基的溫度为-5-45Γ。
[0022] 步骤5)中，氧化剂为[双(Ξ氣乙酷氧基)舰]苯、舰苯二乙醋或对舰苯氧乙酸。
[0023] 步骤5)中的反应在催化剂的条件下进行，催化剂为2,2,6,6-四甲基-1-赃晚酬。
[0024] 与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
[0025] 本发明工艺路线简捷，原料便宜易得，中间体易于纯化，对设备及反应条件要求相 对较低，容易工业化，成本较低，收率高，因此，本发明的制备方法有利于该化合物的科技转 化，适合于工业化大规模生产。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0027] 实施例1
[00巧]一种2-( 1-哲基-4-酬-2，5-环己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其步骤是：
[00巧]1)1-(4-甲氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締的合成：
[0030] 在化保护下，将10g(69.59mmol)对甲氧基苯乙酬和16.85g(146.5mmol)S乙胺溶 解于200ml乙腊中，向上述混合溶液中缓慢滴加（15min内滴加完毕）15.92g( 146.5mmol )Ξ 甲基氯硅烷，室溫下揽拌反应化，反应完成后，停止化保护，向反应后所得的体系中缓慢加 入150mL饱和NH4C1溶液，用50ml正己烧萃取3次，萃取完成后，所得的有机相经无水硫酸钢 干燥后过滤，将滤液浓缩干燥，得12.7g栋色油状液体，收率为86.0% DTLC:Rf = 0.6(石油 酸/乙酸乙醋= 10/1)。该处理所得粗品可不作进一步的纯化，可直接进行下一步的反应。
[0031] 2)5-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬的合成：
[0032] 在化保护下，将6.85g(53.97mmol)草酷氯和0.85g(4.5mmol)四氯化铁(Ti(n4)溶解 于150ml二氯甲烧中，在-5-0°C下将10g(44.97mmol)l-(4-甲氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締 缓慢滴加至上述混合溶液中，揽拌反应2小时，反应完成后，停止化保护，向反应后所得的体 系中加入40ml饱和氯化钢溶液，分层，将有机层再用20ml饱和氯化钢溶液洗涂2次，洗涂完 成后，所得的有机相经无水硫酸钢干燥后过滤，将滤液浓缩干燥后用12ml混合溶剂(体积 比：二氯甲烧：甲醇=8.5:1.5)重结晶，得7.6?淡黄色固体，收率为83.0 %。
[0033] TLC:Rf = 0.25(二氯甲烧/甲醇= 10/1)。
[0034] 1H 醒R(400MHz，CDC13)S7.92-7.87(m，2H)，7.10-7.03(m，2H)，6.29(s，lH)，3.94 (s，3H)。
[0035] 3)2-(4-甲氧基苯基)-4H-化喃-4-酬的合成：
[0036] 将6邑(29.39111111〇1)5-(4-甲氧基苯基）-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬溶解于5〇1111甲苯 中，向上述溶液中加入10.59g (146.93mmo 1)乙締基乙酸，揽拌下加热至100 °C回流反应4小 时，反应完成后，将反应后所得的体系浓缩干燥，得黄栋色固体，将黄栋色固体经色谱柱(洗 脱剂:石油酸:乙酸乙醋= 5/1^2/1)纯化，得3.09g浅黄色固体，收率为52.0%。
[0037] TLC:Rf = 0.24(石油酸 / 乙酸乙醋= 1/1)。
[003引 1H NMR(400MHz，CDC13)S7.80(d，J = 5.細z，lH)，7.73-7.67(m，2H)，7.00-6.95(m, 2H)，6.69(d，J = 2.4Hz，lH)，6.35(dd，J = 5.8,2.4Hz，lH)，3.86(s，3H)。
[0039] 4) 2- (4-径基苯基)-4H-化喃-4-酬的合成：
[0040] 在化保护下，将3.00g( 14.84mmol )2-(4-甲氧基苯基）-4H-化喃-4-酬溶解于50ml 甲苯中，在0-5°C下向上述溶液中缓慢加入4.35g(32.64mmol)氯化侣(AlCb)，加热至35-45 °C，保溫揽拌反应化，反应完成后，向反应后所得的体系中加入120ml质量分数为10%的稀 盐酸，混合均匀后分层，得甲苯层和水层，水层用40ml乙酸乙醋萃取3次，将萃取所得的有机 层和甲苯层合并后，无水硫酸儀干燥，浓缩至干得2.41 g米黄色固体，收率为86.3%。
[0041] TLC:Rf = 0.43(石油酸 / 乙酸乙醋= 1/2)。
[0042] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl0.21(s，lH)，8.15(d，J = 5.Wz，lH)，7.75-7.69(m， 2H)，6.88-6.83(m，2H)，6.74(d，J = 2.4Hz，lH)，6.25(dd，J = 5.8,2.4Hz，lH)。
[0043] 5)2-(1-径基-4-酬-2,5-环己二締)-化喃-4-酬的合成：
[0044] 将2.00g(10.63mmol)2-(4-^基苯基)-4H-化喃-4-酬溶解于18ml四氨巧喃中，向 上述溶液中缓慢加入6.86g(15.94mmol)[双(Ξ氣乙酷氧基)舰]苯和0.83g(5.32mmol)2,2， 6,6-四甲基-1-赃晚酬，室溫下揽拌反应化，反应完成后，将反应后所得的体系浓缩至干，加 入5ml正己烧打浆3次，得浅黄色固体粉末，将浅黄色固体粉末用混合溶剂（乙酸乙醋：正己 烧=8:2)重结晶，得1.7g类白色固体粉末，收率为78.3 %。
[0045] TLC:Rf = 0.23(乙酸乙醋 / 石油酸= 3/1)。
[0046] 1H NMR(400MHz，DMS0)S8.08(d，J = 5.8Hz，lH)，7.07(s，lH)，6.93(d，J=10.0Hz， 2H)，6.52(d，J = 2.甜z，lH)，6.32-6.23(m，3H)。
[0047] 1C NMR(100MHz,DMS0)5185.3,5178.3,5167.1,5156.9,5148.4,5129.1,5116.9,δ 113.5，δ69.0。
[004引实施例2
[0049] 一种2-(1-径基-4-酬-2,5-环己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其步骤是：
[(K)加]1)1-(4-甲氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締的合成：
[0化1]在化保护下，将17.7g(175mmol)二异丙胺溶于无水四氨巧喃中，并降溫至-45~- 40°C，然后缓慢滴加76ml 2.2M正下基裡，在此溫度下反应20~30min，接着自然升溫至室溫 反应1.5~2h，反应完成后，降溫至-45~-40°C后，缓慢加入10g(66.59mmol)对甲氧基苯乙 酬，揽拌lOmin，再缓慢滴加14.5g( 133.2mmol)立甲基氯硅烷，室溫下揽拌反应化，反应完成 后，停止化保护，向反应后所得的体系中缓慢加入220血饱和馳C1溶液，用60ml正己烧萃取3 次，萃取完成后，所得的有机相经无水硫酸钢干燥后过滤，将滤液浓缩干燥，得13.7g栋色油 状液体，收率为93.0% "TLC:Rf = 0.6(石油酸/乙酸乙醋= 10/1)。该处理所得粗品可不作进 一步的纯化，可直接进行下一步的反应。
[0052] 2)5-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬的合成：
[0化3] 在化保护下，将10g(44.97mmol) 1-(4-甲氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締溶于50ml 二氯甲烧中，揽拌下滴加6.85g(53.97mmol)草酷氯和0.85g(4.5mmol)四氯化铁(TiC；U)至 100ml二氯甲烧中，将上述两种溶液混合，得混合溶液，将混合溶液在-5°C左右下反应化，停 止N2保护，将反应后所得的体系冷却至室溫后加入40ml饱和氯化钢溶液，分层，将有机层再 用20ml饱和氯化钢溶液洗涂2次，洗涂完成后，所得的有机相经无水硫酸钢干燥后过滤，将 滤液浓缩干燥后用12ml混合溶剂(体积比：二氯甲烧：甲醇=8.5:1.5)重结晶，得7.80g淡黄 色固体，收率为85.0%。
[0化4] TLC:Rf = 0.25(二氯甲烧/甲醇= 10/1)。
[005引 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.92-7.87(m，2H)，7.10-7.03(m，2H)，6.29(s，lH)，3.94 (s，3H)。
[0056] 3)2-(4-甲氧基苯基)-4H-化喃-4-酬的合成：
[0化7] 将7邑(34.28111111〇1)5-(4-甲氧基苯基）-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬溶解于5〇1111甲苯 中，向上述溶液中加入24.72g(342.84mmol)乙締基乙酸，揽拌下加热至100°C回流反应4小 时，反应完成后，将反应后所得的体系浓缩干燥，得黄栋色固体，将黄栋色固体后过经色谱 柱(洗脱剂:石油酸:乙酸乙醋= 5/1 一 2/1)纯化，得3.81g浅黄色固体，收率为55.0%。
[0化引 TLC:Rf = 0.24(石油酸/乙酸乙醋= 1/1)。
[0059] 1H NMR(400MHz，CDC13)S7.80(d，J=5.細z，lH)，7.73-7.67(m，2H)，7.00-6.95(m, 2H)，6.69(d，J = 2.4Hz，lH)，6.35(dd，J = 5.8,2.4Hz，lH)，3.86(s，3H)。
[0060] 4) 2- (4-径基苯基)-4H-化喃-4-酬的合成：
[00川在化保护下，将3.00g( 14.84mmol )2-(4-甲氧基苯基）-4H-化喃-4-酬溶解于50ml 二氯甲烧中，在-5~0°C下向上述溶液中缓慢加入4.09g(16.32mmo 1)Ξ漠化棚(B化3)，在此 溫度下反应30min后，自然升溫至室溫反应化，反应完成后，向反应后所得的体系中加入 10ml水，分层，得二氯甲烧层和水层，水层用40ml乙酸乙醋萃取3次，将萃取所得的有机层合 并后，无水硫酸儀干燥，浓缩至干，得2.46g米黄色固体，收率为88.0 %。
[0062] TLC:Rf = 0.43(石油酸 / 乙酸乙醋= 1/2)。
[0063] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl0.21(s，lH)，8.15(d，J = 5.8Hz，lH)，7.75-7.69(m， 2H)，6.88-6.83(m，2H)，6.74(d，J = 2.4Hz，lH)，6.25(dd，J = 5.8,2.4Hz，lH)。
[0064] 5)2-(1-径基-4-酬-2,5-环己二締)-化喃-4-酬的合成：
[0065] 将2.00g( 10.63mmol )2-(4-?基苯基）-4H-化喃-4-酬溶解于18ml乙腊和2ml水的 混合溶液中，降溫至0°c，向上述溶液中缓慢加入5.14g(15.94mmol)舰苯二乙醋，揽拌反应 5h，反应完成后，将反应后所得的体系浓缩至干，加入5ml正己烧打浆3次，得浅黄色固体粉 末，将浅黄色固体粉末用混合溶剂（乙酸乙醋:正己烧= 8:2)重结晶，得1.65g类白色固体粉 末，收率为76.0%。
[0066] TLC:Rf = 0.23(乙酸乙醋 / 石油酸= 3/1)。
[0067] 1H NMR(400MHz，DMS0)S8.08(d，J = 5.8Hz，lH)，7.07(s，lH)，6.93(d，J=10.0Hz， 2H)，6.52(d，J = 2.甜z，lH)，6.32-6.23(m，3H)。
[006引 1C ΝΜΚ(100ΜΗζ，0Μ50)δ185.3，δ178.3，δ167.1，δ156.9，δ148.4，δ129.1，δ116.9，δ 113.5,569.0〇
【主权项】
1. 一种2-( 1-?基-4-酬-2，5-环己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其特征在于包括如下 步骤： 1) 在氮气保护和碱存在的条件下，室溫下对甲氧基苯乙酬进行娃酸保护，得到1-(4-甲 氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締，反应式如下：2) 在氮气保护和弱酸性条件下，1-(4-甲氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締和草酷氯在0-5 °(：下发生缩合反应，得到5-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬，反应式如下：3) 5-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬与乙締基乙酸在回流的条件得到2-(4- 甲氧基苯基)-4H-化喃-4-酬，反应式如下：4) 氮气保护下，2-(4-甲氧基苯基)-4H-化喃-4-酬脱去甲基得到2-(4-?基苯基)-4H- 化喃-4-酬，反应式如下：5) 室溫下，2-(4-?基苯基）-4H-化喃-4-酬在氧化剂的作用下发生反应得到2-(1-? 基-4-酬-2，5-环己二締)-化喃-4-酬，反应式如下：2. 根据权利要求1所述的2-(1-?基-4-酬-2,5-环己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其 特征在于:步骤1)中，所述的碱为Ξ乙胺或二异丙基胺基裡。3. 根据权利要求1所述的2-(1-?基-4-酬-2,5-环己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其 特征在于:步骤1)中，娃酸保护采用的试剂为Ξ甲基氯硅烷或者叔下基二甲基娃基Ξ氣甲 横酸醋。4. 根据权利要求1所述的2-(1-?基-4-酬-2,5-环己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其 特征在于:步骤2)中弱酸性条件所使用的试剂为四氯化铁或者氯化锋。5. 根据权利要求1所述的2-(1-?基-4-酬-2,5-环己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其 特征在于:步骤3)中，回流所采用的溶剂为甲苯。6. 根据权利要求1所述的2-(1-?基-4-酬-2,5-环己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其 特征在于:步骤4)中，脱甲基采用的试剂为Ξ漠化棚或Ξ氯化侣，脱甲基的溫度为-5-45Γ。7. 根据权利要求1所述的2-(1-?基-4-酬-2,5-环己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其 特征在于:步骤5)中，氧化剂为[双(Ξ氣乙酷氧基)舰]苯、舰苯二乙醋或对舰苯氧乙酸。8. 根据权利要求1所述的2-(1-?基-4-酬-2,5-环己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其 特征在于:步骤5)中的反应在催化剂的条件下进行，催化剂为2,2,6,6-四甲基-1-赃晚酬。
【文档编号】C07D309/38GK106083790SQ201610416229
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月14日 公开号201610416229.2, CN 106083790 A, CN 106083790A, CN 201610416229, CN-A-106083790, CN106083790 A, CN106083790A, CN201610416229, CN201610416229.2
【发明人】王小华, 阮金兰, 刘阳
【申请人】武昌理工学院