沃替西汀中间体的一种制备方法
【专利摘要】本发明涉及沃替西汀中间体的合成工艺领域。其制备步骤包括：邻溴碘苯(II)与N?甲基哌嗪(III)在碱性条件下发生缩合反应生成2?(1?甲基哌嗪基)溴苯(IV)，2?(1?甲基哌嗪基)溴苯(IV)在碱性条件下与2，4?二甲基苯硫酚(V)反应得到1?甲基4?[2?（2,4?甲基苯基硫基）]哌嗪(I)。
【专利说明】
沃替西汀中间体的一种制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物研究领域，具体设及一种抗抑郁药沃替西汀中间体的合成工艺研 究。
【背景技术】
[0002] 沃替西汀属于新一代抗抑郁药，被开发用于重度抑郁症患者的治疗。该药被认为 通过两种作用机制联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制(reuptakeinMbition)。体 外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-肌7受体括抗剂、5-HTiB受体部分激动剂、5-HTiA受体 激动剂、5-径色胺转运蛋白（S邸T)抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定 区域神经递质一一血清素、去甲肾上腺素、多己胺、乙酷胆碱、组胺的水平。沃替西汀的多模 式作用属性(multimodal activity profile)，有望能够为那些使用现有药物未能充分控 制的重度抑郁症患者带来临床益处。
[0003] 武田（Takeda)与灵北化un化eck)宣布，已向抑A提交了其新型多模式抗抑郁药沃 替西汀（Lu AA21004)的新药申请(NDA)，用于重度抑郁症(MDD)成人患者的治疗。如果获 批，武田及灵北计划在美国及日本联合推出该药。
[0004] 中国专利CN02819025用邻二氯苯的二茂铁络合物与树脂保护的赃嗦反应得到沃 替西汀中间体，再与2,4-二甲基苯硫酪反应，然后通过光照解络合、树脂断裂得到产品。该 方法步骤长，需要用到二茂铁等危险有毒试剂，而且收率很低，最后一步反应收率只有14%， 不适合大规模工业化生产。
[0005] 中国专利CN02819025还提到类似物1-[2-(4-氯苯基硫基）苯基]-3-甲基赃嗦的 合成，由2-(3-甲基赃嗦-1-基)苯胺重氮化后与4-氯硫代苯酪铜反应得到，但是收率很低， 只有11%，不适合大规模生产。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的就在于提供一种新的方便的、收率较高的适合于工业化生产的沃替 西汀中间体制备方法。
[0007] 为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：
沃替西汀中间体(1) 其制备步骤包括:邻漠舰苯（II)与N-甲基赃嗦（III)在碱性条件下发生缩合反应生成 2-(1-甲基赃嗦基)漠苯(IV) ,2-(1-甲基赃嗦基)漠苯(IV)在碱性条件下与2,4-二甲基苯硫 酪(V)反应得到1-甲基4-[2-(2,4-甲基苯基硫基）]赃嗦（I)。
[000引上式中，由（II)和（III)制备（IV)时反应溶剂选自甲苯、二甲基亚讽或N，N-二甲 基甲酯胺;碱为叔下醇钢、氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钟;反应溫度为100°C~118°C ;(II)和 (III) 的摩尔比为1:1~1:2.5。
[0009] 上式中，由（IV)和(V)制备（I)时，化合物（IV)和(V)的摩尔比为1:1.0~1:1.5;反 应溶剂为甲苯或DMF;碱为叔下醇钢、氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钟;催化剂为P(Hba2和rac- BINAP 或 Pd2 化 a3 和 rac-BINAP。
[0010] W下结合较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
[0011] 具体实施案例 实施例1:2- (1-甲基赃嗦基)漠苯(IV)的制备 5. Og 邻漠舰苯（11)(17.7mmol)、1.86g N-甲基赃嗦（111)( 18.6mmol)、3.0g 碳酸钟 (35.4mmol)于甲苯巧0ml)中回流揽拌化至反应完全，加水巧0ml )，抽滤，分液，有机层用盐 水洗，干燥，浓缩，得黄色油状物3.8g，收率84.4%。
[001^ 实施例2:1-甲基4-[2-(2,4-甲基苯基硫基）]赃嗦（I)的制备 将0.16评d(化a)2 (1.14mmol)、0.36g rac-BINAP (0.58mmol)、50血甲苯和 16.14g叔 下醇钢（168mmol)依次加入lOOmLS口瓶中，开启揽拌，再将5.0g 2-(1-甲基赃嗦基）漠苯 (IV) (19.7mmol)、2.86g 2,4-二甲基苯硫酪(V) (20.7mmol)加入反应液，回流揽拌24h至反 应完全，加水巧0ml)，抽滤，分液，有机层用盐水洗，干燥，浓缩至干，得到1-甲基4-[ 2-(2,4- 甲基苯基硫基）]赃嗦5.8g，呈褐色油状，收率94.3%。
【主权项】
1. 一种制备沃替西汀中间体（I)的方法，其特征在于：邻漠舰苯（II)与N-甲基赃嗦 (III)在碱性条件下发生缩合反应生成2-(1-甲基赃嗦基)漠苯（IV) ,2-(1-甲基赃嗦基)漠 苯(IV)在碱性条件下与2,4-二甲基苯硫酪(V)反应得到式（1)1-甲基4-[2-(2,4-甲基苯基 硫基）]赃嗦。2. 具体路线如下所示：3. 根据权利要求1所述的制备方法，由（II)和（III)制备（IV)时反应溶剂选自甲苯、二 甲基亚讽或N，N-二甲基甲酯胺;碱为叔下醇钢、氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钟；反应溫度为 10(TC ~118°C。4. 根据权利要求1所述的制备方法，由（II)和（III)制备（IV)时，（II)和（III)的投料比 为 1:1 ~1:1.5。5. 根据权利要求1所述的制备方法，由（IV)和(V)制备（I)时，化合物（IV)和(V)的投料 比为 1:1.0 ~1:1.5。6. 根据权利要求1所述的制备方法，由（IV)和(V)制备（I)时，反应溶剂为甲苯或DMF;碱 为叔下醇钢、氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钟;催化剂为Pd(化a)沸rac-BINAP。
【文档编号】C07D295/096GK106083762SQ201610607100
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月29日 公开号201610607100.X, CN 106083762 A, CN 106083762A, CN 201610607100, CN-A-106083762, CN106083762 A, CN106083762A, CN201610607100, CN201610607100.X
【发明人】胡媛, 陈鹏, 赵国磊
【申请人】北京万全德众医药生物技术有限公司