一种n?单取代哌嗪类化合物的制备方法与应用
【专利摘要】本发明公开了一种式(6)所示的N?单取代哌嗪类化合物的制备方法，由哌嗪单盐酸盐(1)与RX或RCl在溶剂中反应制得单取代哌嗪双酸盐(4)或(5)，加碱中和，精馏蒸出产物(6)。本发明为新型药物、合成染料、农药等的研发提供了基础。
【专利说明】-种N-单取代脈瞎类化合物的制备方法与应用 (-)技术领域
[0001] 本发明设及一种N-单取代赃嗦类化合物的制备方法与应用。 (二)【背景技术】
[0002] 赃嗦单取代化合物由于其特殊的结构成为众多药物合成中的关键中间体，合成赃 嗦类单取代化合物具有非常重要的药学价值及经济价值。赃嗦的烷基化反应中，由于是连 串反应，所得物同时有单取代、双取代及反应原料的混合物;为了获得高收率的N-单烷基化 产物，应当对原料配比、反应时间、反应溫度、加入催化剂的种类等反应条件进行优化。N-甲 基赃嗦和N-乙基赃嗦作为重要的赃嗦衍生物，是应用广泛的化工原料和医药中间体。如N- 甲基赃嗦可用于哇诺酬类药物左旋氧氣沙星的合成，N-乙基赃嗦是合成兽药蔥氣沙星、合 成染料及植物保护剂的重要中间体。N-单酷基赃嗦衍生物是药物合成的重要中间体。由于 赃嗦有两个活性相同的氨基，所W，如果采用一般的酷化方法进行酷化反应，就会得到较多 的双酷化赃嗦副产物。因此，N-单酷基赃嗦的合成关键是如何减少双酷化物的生成。pH值、 溶剂、溫度是单酷化反应的主要影响因素。通常采用的是先保护一个氨基后再酷化和脱保 护的方法，如甲酯基保护法、乙氧基保护法W及成盐保护法等。但运些方法反应步骤多，反 应条件不易控制，收率低。由此可见，合成运类化合物的方法有待改进。赃嗦类单取代化合 物合成的关键就是尽量避免二取代物的生成，提高单取代物的产率。根据反应物及产物物 化性质的不同，可W选择恰当的反应途径，适当的赃嗦原料，合适的反应溫度及时间，合理 的后处理方法已达到高产率生成赃嗦类单取代物。
[0003] 赃嗦单取代化合物的制备按照现有方法收率都较低或成本高，很难控制双取代物 的生成，所W收率不高。例如文献[唐巍，赵增任，赵晋.科教文汇.赃嗦类单取代化合物的合 成[J]. 2008.02:196]报道，苄基赃嗦类单取代化合物的合成收率44.2%-69%，后处理成本 高，废渣多，环境污染重;文献[王蓉，吴亚先，何黎琴.桂皮酷赃嗦的合成研究[J].荷泽学院 学报，2014，36(2):61-62，7W报道的单取代N-桂皮酷赃嗦的产率69.1 %，后处理成本高，废 渣也多，环境污染重。
[0004] 尚未见有关W赃嗦单盐酸盐与相应面代控或酷面反应制备N-单取代赃嗦类化合 物的方法报道。该方法收率高、Ξ废少、成本低。本发明为新药研究与开发提供了基础。 (Ξ)
【发明内容】
[0005] 本发明目的是提供一种N-单取代赃嗦类化合物的制备方法及应用。
[0006] 本发明的目的是运样实现的：
[0007] N-单取代赃嗦类化合物的制备：
[000引
[0009] 将（1)加入到极性溶剂中，缓慢滴加一定量RX的溶液，1-5小时滴完，溫度为0°C~ 回流溫度，继续揽拌5-15小时，冷却，过滤，洗涂，干燥得单取代赃嗦双酸盐(4)或巧），将(4) 或(5)加碱中和，精馈蒸出产物(6)。
[0010] 所述的单取代赃嗦是指赃嗦的两个N原子中，只有一个N原子上的一个氨原子被R 取代。
[0011] 所述的R为C1-C6的烷基、苄基或芳烷基、芳基为苯基或者其它杂环芳基。
[0012] 所述的R亦可为C1-C6的酷基、苯甲酯基或芳烧酷基、芳基为苯基或者其它杂环芳 基。
[OOU]所述的X为面素原子，优选Cl、Br原子。
[0014] 所述的极性溶剂为C1-C6的醇、四氨巧喃、1,4-二氧六环、乙腊、DMF、二氯甲烧，优 选1,4-二氧六环、乙腊、DMF、二氯甲烧，最优选乙腊。当所述的R为酷基时，不选C1-C6的醇作 溶剂
[0015] 赃嗦单盐酸盐（1)与RX的物质量之比为：1:0.5-1:1。
[0016] 碱为无机碱或有机碱，优选 NaOH、KOH、K2C〇3、NaC〇3、CH3Wa、CH3〇K、C2H5〇Na、C2H5〇K。
[0017] 中和加入的碱的量为(1)和RX物质量之和。
[0018] 反应溫度为(TC~回流溫度，优选回流溫度。
[0019] 反应时间为5-15小时，优选8-12小时，最优10-12小时。
[0020] 极性溶剂体积用量W式（1)化合物物质的量计为2-1 Om 1 /mmo 1，优选4m 1 /mmo 1。
[0021] 与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在:本发明提供了一种用赃嗦单盐 酸盐制备赃嗦N-单取代化合物的方法，为作为关键医药中间体的赃嗦N-单取代化合物提供 了低成本、低污染的方法，为含赃嗦基团的新药研发提供了基础。 (四）【具体实施方式】
[0022] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此：
[0023] 赃嗦N-单取代化合物(6)
[0024] 实施例1 N-叔下基赃嗦(6)(R =叔下基)的制备
[0025] 250mL圆底烧瓶中加入20mmol化合物（l)、150mL四氨巧喃，在室溫下揽拌缓慢滴入 20mmol叔下基氯与50mL乙腊的溶液，约2小时滴完，继续揽拌2小时，升溫至回流揽拌5小时 冷却过滤，lOmL四氨巧喃洗涂，固体干燥得单取代赃嗦双盐酸盐(5)(R =叔下基），将(5)计 量加入250mL圆底烧瓶中，加入200血四氨巧喃及碱，揽拌升溫回流反应4小时，冷却至室溫， 过滤，滤液蒸去溶剂及低沸物，减压精馈收集产物，得淡黄色油状液体N-叔下基赃嗦(6KR =叔下基），产率92%(^叔下基氯计），1!1醒1?(氯仿-(16,3001化），6:1.05(3，細，3邸3)，， 2.53(s，4H，2CH2)，2.89(s，4H，2CH2);MS(ESI)，m/z:143(M+l)。
[0026] 实施例2 N-苄基赃嗦(6)(R = C6也C出-)的制备
[0027] 250mL圆底烧瓶中加入20mmol化合物（l)、80mL 1,4-二氧六环，在室溫下揽拌缓慢 滴入20mmol氯化节与40mL 1,4-二氧六环的溶液，约2小时滴完，继续揽拌2小时，升溫至回 流揽拌5小时冷却过滤，lOmLl ,4-二氧六环洗涂，固体干燥得N-苄基赃嗦双盐酸盐(5) (R = CsHs畑2-)，将（5)计量加入250mL圆底烧瓶中，加入80mL 1,4-二氧六环及与（5)等量的 C曲0化，揽拌升溫回流反应4小时，冷却至室溫，过滤，滤液蒸去溶剂及低沸物，得到淡黄色 油状液体(6) ((R=Cs也CH2-)，收率95.8 %，MS(ESI)，m/z: 177[M+1 ]，1h NMR(400MHz，CD30D)， S:2.37~2.39(t，J = 5.1Hz，4H)，3.35(m，4H)，7.21~7.31(m，5H，ArH)。
[002引实施例3 N-桂皮酷赃嗦(6)(R = C6也CH=C肥0-)的制备
[0029] 250mL圆底烧瓶中加入20mmol化合物（l)、80mL二氯甲烧，在室溫下揽拌缓慢滴入 20mmol桂皮酷氯与40mL二氯甲烧的溶液，约2小时滴完，继续揽拌2小时，升溫至回流揽拌5 小时冷却过滤，10mL二氯甲烧洗涂，固体干燥得N-桂皮酷赃嗦盐酸盐（5)(R = C6化畑= CHC0-)，将（5)计量加入250mL圆底烧瓶中，加入80mL二氯甲烧及与（5)等量的化0H，揽拌升 溫回流反应2小时，冷却至室溫，过滤，滤液蒸去溶剂，得到浅白色粉末固体(6)(R = C6也CH= C肥0-)，收率96.3%，MS(ESI)，m/z:+216[M+l]，lHNMR(400MHz，D20)，δ(ppm):7.68(d，lH，CH = )，7.51(d，2H，Pyr-H)，7.37(d，lH，Pyr-H)，7.35(d，2H，Pyr-H)，6.85(d，H，CH=)，3.70(m， 4H，CH2)，3.63(m，4H，CH2)，2.08(s，H，NH)。
【主权项】
1. 一种式(6)所示的N-单取代赃嗦类化合物的制备方法。2. 如权利要求1所述的一种式(6)所示的N-单取代赃嗦类化合物的制备方法，其特征在 于W赃嗦单盐酸盐（1)于极性溶剂中缓慢滴加一定量RX或RC1的溶液，1-5小时滴完，溫度为 〇°C~回流溫度，继续揽拌5-15小时，冷却，过滤，洗涂，干燥得单取代赃嗦双酸盐(4)或巧）， 将(4)或(5)加碱中和，精馈蒸出产物(6)。3. 如权利要求2所述的定量RX中的X为面素原子，优选Cl、Br原子，所述的R为C1-C6的烧 基、苄基或芳烷基、芳基为苯基或者其它杂环芳基。4. 如权利要求2所述的R亦可为C1-C6的酷基、苯甲酯基或芳烧酷基、芳基为苯基或者其 它杂环芳基。5. 如权利要求2所述的0°C~回流溫度，优选回流溫度。6. 如权利要求2所述揽拌5-15小时，反应时间为5-15小时，优选8-12小时，最优10-12小 时。7. 如权利要求2所述的极性溶剂为C1-C6烷基醇、四氨巧喃、1,4-二氧六环、DMF中的一 种或多种，优选甲醇、四氨巧喃、1,4-二氧六环、DMF，最优选1,4-二氧六环。当R为如权利要 求4中的則寸，不选C1-C6烷基醇作溶剂。8. 如权利要求2所述的一定量RX的溶液，是指所加极性溶剂配成的溶液。9. 如权利要求2所述赃嗦单盐酸盐(1)与RX的物质量之比为：1:0.5-1:1。10. 中和加入的碱的量为（1)和RX或RC1物质量之和。
【文档编号】C07D295/03GK106083761SQ201610443468
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月16日
【发明人】孙国香, 汪艺宁, 柏云杉, 曾建平, 陈松
【申请人】盐城工学院