一种制备2?氯嘧啶?4甲酸的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备2?氯嘧啶?4甲酸的方法，包括如下操作：将2?氯?4?甲基嘧啶盐酸盐和三氯氧磷进行脱盐酸反应，分离得到2?氯?4?甲基嘧啶；将2?氯?4?甲基嘧啶和甲基氧化剂进行甲基氧化反应，分离得到2?氯嘧啶?4甲酸。上述提供的工艺路线，其目标产物的合成率高，并且工艺路线可以进行放大，原料易得且廉价，可以进行工业化生产。
【专利说明】
-种制备2-氯略暗-4甲酸的方法
技术领域
[0001] 本发明设及化合物合成领域，具体设及一种制备2-氯喀晚-4甲酸的方法。
【背景技术】
[0002] 2-氯喀晚-4-甲酸可W用于治疗高憐血症和合成苯横酷胺化挫激酶抑制剂的关键 中间体。但是目前还没有关于2-氯喀晚-4甲酸合成的报道，因此有必要提供一种制备2-氯 喀晚-4甲酸的方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的就是提供一种制备2-氯喀晚-4甲酸的方法，其可有效制取2-氯喀 晚-4甲酸，为工业化生产提供依据。
[0004] 为实现上述目的，本发明采用了 W下技术方案：
[0005] 一种制备2-氯喀晚-4甲酸的方法，包括如下操作：
[0006] S1:将2-氯-4-甲基喀晚盐酸盐和Ξ氯氧憐进行脱盐酸反应，分离得到2-氯-4-甲 基喀晚；
[0007] S2:将2-氯-4-甲基喀晚和甲基氧化剂进行甲基氧化反应，分离得到2-氯喀晚-4甲 酸。
[000引2、根据权利要求1所述的用于制备1，2,3-嚷二挫-4-簇酸的方法，其特征在于，步 骤S2中甲基氧化剂为高儘酸钟或二氧化砸。
[0009] 进一步的方案为：
[0010] 步骤S1的具体操作为:将Ξ氯化憐和2-氯-4-甲基喀晚盐酸盐混合加热至80°C，滴 加 Ξ乙胺进行脱盐酸反应，反应结束后降溫，降溫后将反应物倒入碎冰中分解Ξ氯氧憐，随 后加入二氯乙烧分散反应体系并用氨氧化钢溶液调节PH为6~7,然后加入乙酸乙醋萃取分 离回收有机相，对回收的有机相依次进行脱色、抽滤、蒸发浓缩处理得到2-氯-4-甲基喀晚。
[0011] 步骤S2的具体操作为:将2-氯-4-甲基喀晚和高儘酸钟热水溶解，将溶解后的溶液 滴加至氨氧化钟溶液中进行甲基氧化反应，反应结束后加入亚硫酸氨钢至反应液为无色， 然后加入二氯甲烧萃取分离回收未反应的原料，随后加入娃藻±抽滤，抽滤后的滤液用浓 盐酸调节PH至2~3,然后浓缩至干，采用甲醇对浓缩后的产物进行回流提取，甲醇浓缩至半 干后冷却过滤得到2-氯喀晚-4甲酸。
[001^ 步骤S2的具体操作为:将2-氯-4-甲基喀晚、二氯六环、二氧化砸混合回流反应，反 应结束后加溫至80°CW下并趁热过娃藻±过滤，对过滤后的滤液进行浓缩并用冷氨氧化钢 溶液调节PH至8W上，然后加乙酸乙醋萃取分离回收水相，用浓盐酸调节水相PH至2W下，随 后用二氯甲烧萃取分离回收水相并浓缩至干，采用甲醇对浓缩后的产物进行回流提取，甲 醇浓缩至半干后冷却过滤得到2-氯喀晚-4甲酸。
[0013]上述提供的2-氯喀晚-4甲酸生产工艺，其可操作性强，原料易得，工艺条件易于控 审IJ，可用于工业化生产。
【附图说明】
[0014] 图1为2-氯喀晚-4甲酸的图谱。
【具体实施方式】
[0015] 为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，W下结合实施例对本发明进行具体说 明。应当理解，W下文字仅仅用W描述本发明的一种或几种具体的实施方式，并不对本发明 具体请求的保护范围进行严格限定。
[0016] 实施例1
[0017] 向10L反应瓶中加入4.09kg的Ξ氯氧憐、1.6Kg的原料A，加热至80度；滴加 2.22kg 的Ξ乙胺(滴加慢容易堵），关闭加热，靠反应放热维持溫度;滴完后，100-105°C反应4h，TLC 监测。反应结束后降溫至30°C进行后处理。
[0018] 后处理为:将反应液缓慢倒入40L碎冰中，分解Ξ氯氧憐；加入化二氯乙烧分散反 应体系，便于倒出物料，随后用30%氨氧化钢调PH = 6-7;加入化乙酸乙醋萃取3次，合并萃 取分离的有机相，并用依次用干燥活性炭脱色、抽滤、旋转干燥得970g红栋色固体产品。检 测结果:烙点45度左右、HPLC: 220nm、60:40、97.6%理论：1403g，收率:69.1 %。
[0019] 向20L反应瓶中加入lOOg/化的氨氧化钟水溶液，然后加入250g的化合物B，650g的 高儘酸钟热水溶解后滴加至瓶中，大约用水15L。滴加时溫度控制在5-15Γ，滴完后20°C反 应2地，监测（原料反应不完）。
[0020] 反应结束后向反应物中加入120g的亚硫酸氨钢，揽拌15min，反应液静置一段时间 为无色，若不是再补加亚硫酸氨钢。加化二氯甲烧萃取3次分离回收未反应的原料（回收原 料40g)。然后向水相中加娃藻±抽滤，滤液用浓盐酸调节抑=2-3,揽拌30min，浓缩至干。
[0021] 上述合成路线为：
[0022]
[0023] 实施例2
[0024] 向10L反应瓶中加入4.09kg的Ξ氯氧憐、1.6Kg的原料A，加热至80度；滴加2.22kg 的Ξ乙胺(滴加慢容易堵），关闭加热，靠反应放热维持溫度;滴完后，100-105°C反应4h，TLC 监测。反应结束后降溫至30°C进行后处理。
[0025] 后处理为:将反应液缓慢倒入40L碎冰中，分解Ξ氯氧憐；加 入化二氯乙烧分散反 应体系，便于倒出物料，随后用30 %氨氧化钢调PH = 6-7;加入化乙酸乙醋萃取3次，合并萃 取分离的有机相，并用依次用干燥活性炭脱色、抽滤、旋转干燥得970g红栋色固体产品。检 测结果:烙点45度左右、册1。220醒、60:40、97.6%理论：1403邑，收率:69.1%。
[0026] 向化四口烧瓶中加入69g的化合物B、1035mL的1，4-二氯六环和109.66g的二氧化 砸。加毕，体系回流反应，点板跟踪反应:EA: PE = 1:1。
[0027]反应结束后，将反应体系降溫至80°CW下并趋热过娃澡±两次，滤液浓缩后用冷 的氨氧化钢水溶液调PH〉8后，用乙酸乙醋萃取3次，回收的水相再用浓盐酸调PH< 2后，用二 氯甲烧多次萃取，萃取后回收合并水相并浓缩干。
[00巧]上述合成路线为：
[0029]
[0030] 实施例3
[0031] 将实施例1和实施例2中浓缩干的产物合并，加3L*2次甲醇回流提取产品，甲醇浓 缩至半干，冷却过滤，得产品250g，母液浓缩干得粗品60g，收率44%，测得产物的图谱如图1 所示。
[0032] W上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在获知本发明中记载内容后，在不脱离本发明原理的前提下，还可W对其作出若干 同等变换和替代，运些同等变换和替代也应视为属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种制备2-氯嘧啶-4甲酸的方法，包括如下操作： S1:将2-氯-4-甲基嘧啶盐酸盐和三氯氧磷进行脱盐酸反应，分离得到2-氯-4-甲基嘧 啶； S2:将2-氯-4-甲基嘧啶和甲基氧化剂进行甲基氧化反应，分离得到2-氯嘧啶-4甲酸。2. 根据权利要求1所述的用于制备1，2,3_噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步骤S2 中甲基氧化剂为高锰酸钾或二氧化硒。3. 根据权利要求1所述的用于制备1，2,3_噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步骤S1 的具体操作为:将三氯化磷和2-氯-4-甲基嘧啶盐酸盐混合加热至80°C，滴加三乙胺进行脱 盐酸反应，反应结束后降温，降温后将反应物倒入碎冰中分解三氯氧磷，随后加入二氯乙烷 分散反应体系并用氢氧化钠溶液调节PH为6~7,然后加入乙酸乙酯萃取分离回收有机相， 对回收的有机相依次进行脱色、抽滤、蒸发浓缩处理得到2-氯-4-甲基嘧啶。4. 根据权利要求1或2所述的用于制备1，2,3_噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步骤 S2的具体操作为:将2-氯-4-甲基嘧啶和高锰酸钾热水溶解，将溶解后的溶液滴加至氢氧化 钾溶液中进行甲基氧化反应，反应结束后加入亚硫酸氢钠至反应液为无色，然后加入二氯 甲烷萃取分离回收未反应的原料，随后加入硅藻土抽滤，抽滤后的滤液用浓盐酸调节PH至2 ~3，然后浓缩至干，采用甲醇对浓缩后的产物进行回流提取，甲醇浓缩至半干后冷却过滤 得到2-氯嘧啶-4甲酸。5. 根据权利要求1或2所述的用于制备1，2,3_噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步骤 S2的具体操作为:将2-氯-4-甲基嘧啶、二氯六环、二氧化硒混合回流反应，反应结束后加温 至80°C以下并趁热加硅藻土过滤，对过滤后的滤液进行浓缩并用冷氢氧化钠溶液调节PH至 8以上，然后加乙酸乙酯萃取分离回收水相，用浓盐酸调节水相PH至2以下，随后用二氯甲烷 萃取分离回收水相并浓缩至干，采用甲醇对浓缩后的产物进行回流提取，甲醇浓缩至半干 后冷却过滤得到2-氯嘧啶-4甲酸。6. 根据权利要求3所述的用于制备1，2，3-噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步骤S1 中：4.09g的三氯化磷和1.6Kg的2-氯-4-甲基嘧啶盐酸盐混合加热至80°C，滴加2.22Kg的三 乙胺，滴完后100~l〇5°C反应4h。7. 根据权利要求4所述的用于制备1，2，3-噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步骤S2 中：将250g的2-氯-4-甲基嘧啶和650g的高锰酸钾热水溶解，将溶解后的溶液滴加至氢氧化 钾溶液中，氢氧化钾溶液为l〇〇g氢氧化钾和3L水配置得到，滴加完后20°C反应24h。8. 根据权利要求5所述的用于制备1，2,3-噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步骤S2 中：将69g的2-氯-4-甲基啼啶、1035mL的1,4-二氯六环和109.66g的二氧化硒混合进行回流 反应。
【文档编号】C07D239/30GK106083734SQ201610605863
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月28日 公开号201610605863.0, CN 106083734 A, CN 106083734A, CN 201610605863, CN-A-106083734, CN106083734 A, CN106083734A, CN201610605863, CN201610605863.0
【发明人】魏晓延, 贺鹰, 魏巍, 余利灯
【申请人】安徽赛迪生物科技有限公司