一种2?(2?芳基异吲哚?1?亚基)丙二腈类化合物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种2?(2?芳基异吲哚?1?亚基)丙二腈类化合物的制备方法，以邻苯二甲醛、丙二腈以及取代苯胺为原料，以醇、腈、水、二甲亚砜、四氢呋喃或六氟异丙醇为溶剂，以无机碱、有机酸或酸性盐为催化剂(或亦可不使用催化剂)，经过简单的三组分反应，一步合成得到一系列在异吲哚的1?位含有丙二腈骨架的结构新颖的2?(2?芳基异吲哚?1?亚基)丙二腈类化合物。与现有的异吲哚化合物制备方法相比，本发明的制备方法的反应时间较短，条件较为简单，目标化合物的收率较高。
【专利说明】
-种2-(2-芳基异间哄-1-亚基)丙二腊类化合物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机化合成领域，具体而言，设及一种2-(2-芳基异吗I噪-1-亚基)丙二 腊类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 异吗I噪作为杂环化合物的一种，显示出卓越的生物活性，例如抑制NMDA受体 (Alanine,A.；Burner,S.；Buettelmann,B.；Heitz,N.M.；Jaeschke,G.；Pinard,E.；Wyler, 1?.611'.?日1.4卵1.2001，6? 1090917.)、抑制日18肾上腺素受体化日7日3日}11，1?.;化111〇'1，6.; Isogaya，M. ;Morikawa，M. ;Kumagai，H.PCT Int.Appl.2000,WO 0078716.)、抑制淀粉样蛋 白聚合（Auge 11 i-Szafran,C.E. ;Lai ,Υ. ;Sakkab,A.Τ. ;Walker,L.C.PCT Int.Appl .2000, WO 0076969.)、调节雌激素受体(Bhagwat，S.S. ;Gayo，L.M. ;Stein，B. ;Chao，Q. ;Gangloff， 八.；]\1诚16，1.;1^。6，1(.口(：1'1111.4卯1.2000，胖0 0055137.)、调节多己胺03和04受体 (Johnson,C.N.;Stemp,G.PCT Int.Appl.2000,WO 0021950;B;roughton,H.B.;Kulagowski, J.J. ;Leeson，P.D. ;Mawer, I.M.PCT Int.Appl.1994，W0 9421628.)、抑制5-HT7 受体（Cain, G.A. ;McEl;roy,J.F.PCT Int.Appl.2000,WO 0000472.)、抗菌（Yamada'M. ;Hamamoto,S.; Hayashi,K.；Takaoka,K.；Matsukura,H.；Yotsuji,M.；Yonezawa,K.；0jima,K.；Takamatsu, T.;Taya,K.;化mamoto,H.;Kiyoto,T.;Kotsubo,H.PCT Int.A卵1.1999,W0 9921849.)、抑 制一氧化氮合成酶形成化owe,J.A.;怖ittle，P.J.PCT Int.Appl. 1997，W0 9736871.)、选 择性抑制5-?基色胺再摄取化apples，K. J. ; auitske，G.M. J.胎terocyc 1. Chem. 1997，：M， 1335 .)、调节5-HTlA 受体（George ,P. ;Sev;rin,M. ;Mangane ,M. ;Me;rly,J.P. ;Bigg, D.Eur.Pat.Appl. 1990,EP 351283.)等（Sun,Q. ;Zhou,X. ;Islam,K. ;Kyle D.J.Tetr址e化on Lett.2001,42,6495.)。
[0003] DPP8是DPP-IV的脯氨酷基二肤酶类似物，它还是II型糖尿病的药物作用目标，但 是DPP8的生物功能尚未得到确定。Chen课题组合成一系列的异哇嘟和异吗I噪化合物，并测 试其对于DPP8、DPP-IV和DPP-II的抑制性。对于DPP8的抑制作用，与异哇嘟化合物相比，异 吗I噪表现出更好的生物活性（Jiaang，W.;化en,Y. ;Hsu,T. ;Wu,S. ;Chien,C.;畑ang,C.; Qiang, S. ; Lee, S. ; Qien,X. Bioorg.Med. Qiem丄ett. 2005,15,687)。基于 W上运些特点，异 吗I噪环的合成也受到许多化学工作者的关注。
[0004]
[0005] 2015年Ge等通过酷胺和DMF在Ni/化催化下合成异吗隙化合物，其反应式如下：
[0006]
[0007] 该反应在催化剂作用下使得芳环的sp2C-H和未活化的sp3C-H发生幾基化反应，反 应在氧气氛围中进行，此方法使用的是双齿定位基。反应中sp2C-H官能团化具有很好的区 域选择性和官能团耐受性。与α-亚甲基、0-W及丫-甲基相比，sp3C-H官能团化更容易发生 在α-甲基上（Wu，X. ;Zhao，Y. ;Ge，H.J.Am.Chem.Soc.2015,137,4924.)。
[0008] Miura课题组也利用苯甲酯胺为原料合成异吗I噪化合物，他们选用的另一种原料 为异腊，其反应式如下：
[0009]
[0010] 此反应选用铜盐作为催化剂，8-氨基哇嘟作为导向基团，通过[4+1]环加成反应构 建目标结构（Takamatsu, K. ; Hirano, K. ; Miura, Μ. 0;rg 丄ett. 2015,17,4066.)。
[0011] 2015年Cui小组通过芳香酬、水合阱W及酷胺"一锅煮"构建异吗I噪酬骨架(Zhang, Y. ;Wang，D. ;Cui，S.0rg丄ett.2015,17,2494.)，其反应式如下：
[0012]
[0013] 2016年Praman化等通过邻甲酯基苯甲酸、胺W及含有締酬或締胺结构化合物，其 反应式如下：
[0014]
i
[0015] 该方法在纳米二氧化锋催化下，经过Ξ组分"一锅煮"反应合成取代异吗I噪酬衍生 物（Debnath,K. ;Muldie;rjee,S. ;Bodhak,C. ;Pramanik,A.Rsc Adv.2016,6,21127.)。
[0016] 最近Lee课题组W4-芳基硫酸酷胺和丙締酸甲醋经过多步反应合成取代异吗I噪化 合物，其反应式如下：
[0017]
】
[0018] 该方法W Ξ价锭催化芳基邻位C-H締基化，在经过分子内环化反应合成中间产物 (Son's.;Seo,Y.J.;Lee,Η. Qiem.Commun.2016,52,4286.)。
[0019] Wu课题组利用邻苯二甲醒、N-取代脈W及芳醒通过Ξ组分反应合成3-取代异吗I噪 酬化合物，其反应式如下：
[0020]
[0021] 在该反应中de值高达99%，说明该多组分反应有很好的立体选择性（Wan, J.; Zhou,J.;Mao,Η.;Pan,Y.;Wu,A.Tetrahedron 2008,64,11115.)。
[0022] 2016年Ding小组在Tetr址e化on上报道了通过Ugi-4CR或者Ugi-3CR合成异哇嘟或 者异吗I噪化合物，其反应式如下：
[0023]
7
[0024] 该方法合成两类化合物都是W邻醒基苯甲酸醋、胺和异腊为起始原料，在合成异 吗I噪时Ding等选用憐酸作为催化剂促进反应进行，而在合成异哇嘟时他们将乙醇钢作为催 化剂，同时还向反应体系中加入簇酸参与Ugi-4CR(化an ,D . ;Duan , Z . ; Rao , Y . ;Ding , M.Tetrahedron 2016,72,338.)。
[0025] 化auhan课题组通过钮催化无配体参与的Ugi四组分异腊插入反应合成多样性的 异吗I噪骨架，其反应式如下：
[0026]
[0027]此方法反应条件溫和、收率很好、操作简单、经济，是合成药物等的重要步骤 (Sharma,M.；Khan,I.；Khan,S.；Mahar,R.；Shukla,S.K.；Kant,R.；Chauhan, P.M.S.Tetr址edron Lett.2015,56,5401.)。
[00巧]2016年Luesse等W丙締胺、2-巧喃醒、2-硝基苯酪和异腊为原料，通过化i-Smiles 偶联合成N-芳基环氧异吗I噪衍生物，其反应式如下：
[0029]
[0030] 该结构的构建包括Ugi-Smiles多组分反应W及分子内Diels-Alder环加成反应 (Κ;?χ1ι^,Β.;Μ33〇η,Κ.Μ.;]ν^γθΓ3,Μ.8.;?Λ?θ33θ,5.Β.Τθ1：Γ3??θ^οηΙθ1:1:.2016,57,492.)。
[0031] 多组分反应是指将Ξ个或者Ξ个W上的起始原料一次或依次加入反应，通过一锅 煮的方法得到目标产物，每个中间体都是下一步反应的原料，而在终产物的结构中包含所 有原料片段的一种高效合成方法。通过多组分反应可W利用一些简单易得的原料，方便、高 效地构建具有结构多样性和复杂性的化合物，该方法已经广泛应用于各种杂环化合物的合 成。
【发明内容】
[0032] 基于异吗I噪衍生物具有广泛的生物和药理活性，本发明提供一种W邻苯二甲醒、 丙二腊和取代苯胺为原料，通过简单的Ξ组分反应，一步合成得到一系列在异吗I噪的1-位 含有丙二腊骨架的结构新颖的2-(2-芳基异吗I噪-1-亚基)丙二腊类化合物的方法。
[0033] 为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过W下技术方案实现：
[0034] -种2-(2-芳基异吗I噪-1-亚基）丙二腊类化合物的制备方法，W邻苯二甲醒(式 1)、丙二腊(式2) W及取代苯胺(式3)为原料，W醇、腊、水、二甲亚讽、四氨巧喃或六氣异丙 醇为溶剂，W无机碱、有机酸或酸性盐为催化剂(或亦可不使用催化剂），经过Ξ组分反应一 步合成得到目标化合物，即2-(2-芳基异吗I噪-1-亚基)丙二腊类化合物(式4):
[0038] 进一步的，所述取代苯胺(式3)为对甲苯胺、对叔下基苯胺、4-异丙基苯胺、4-甲氧 基苯胺、苯胺、4-氣苯胺、4-氯苯胺、3-异丙基苯胺、3-甲基苯胺、2-甲基苯胺、3，5-二甲基苯 胺、3-氯-4-甲基苯胺、3-氯-4-氣苯胺、2,4-二甲基苯胺或2,3-二甲基苯胺中的任意一种。
[0039] 本发明的制备方法，是由邻苯二甲醒(式1)、丙二腊(式2)和取代苯胺(式3)、催化 剂和适当溶剂所组成的反应体系，其中，所述W邻苯二甲醒试1)、所述丙二腊试2)和所述 取代苯胺(式3)的摩尔比为或1:1:1.4中的一种。
[0040] 本发明的制备方法，可W使用催化剂，也可W不使用催化剂。所用到的催化剂可W 为心脯氨酸、氨氧化钢、硝酸姉锭或Ξ氯化铁中的一种。
[0041] 本发明的制备方法，所述邻苯二甲醒(式1)、所述丙二腊(式2)和所述取代苯胺(式 3)的Ξ组分反应是在溶剂中进行的，其中，所述溶剂可W为乙醇、乙腊、二甲亚讽、N，N-二甲 基甲酯胺、四氨巧喃、乙二醇、水或六氣异丙醇中的一种。
[0042] 进一步的，本发明的制备方法的反应时间为20分钟或2小时。
[0043] 进一步的，本发明的制备方法的反应溫度为60~120°C或为加热回流条件。
[0044] 经过多次反应条件筛选，作为优选，确定将W邻苯二甲醒(式1)、丙二腊(式2)和对 甲苯胺(式3)按照1:1:1.2的摩尔比，W六氣异丙醇作为溶剂，在不使用催化剂，且在加热回 流条件下反应2小时，得到的目标产物的收率最高。
[0045] 本发明的有益效果是：
[0046] 本发明提供了一种W邻苯二甲醒、丙二腊和取代苯胺为原料，通过简单的Ξ组分 反应，一步合成得到一系列在异吗I噪的1-位含有丙二腊骨架的结构新颖的2-(2-芳基异吗I 噪-1-亚基)丙二腊类化合物的方法，与现有的异吗I噪化合物制备方法相比，本发明的制备 方法的反应时间较短，条件较为简单，目标化合物的产率较高。
[0047] 上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 并可依照说明书的内容予W实施，W下W本发明的较佳实施例详细说明。本发明的具体实 施方式由W下实施例详细给出。
【具体实施方式】
[0048] 下面将结合实施例，来详细说明本发明。
[0049] -种2-(2-芳基异吗I噪-1-亚基）丙二腊类化合物的制备方法，W邻苯二甲醒(式 1)、丙二腊(式2) W及取代苯胺(式3)为原料，W醇、腊、水、二甲亚讽、四氨巧喃或六氣异丙 醇为溶剂，W无机碱、有机酸或酸性盐为催化剂(或亦可不使用催化剂），经过Ξ组分反应一 步合成得到目标化合物，即2-(2-芳基异吗I噪-1-亚基)丙二腊类化合物(式4):
[0053] 进一步的，所述取代苯胺(式3)为对甲苯胺、对叔下基苯胺、4-异丙基苯胺、4-甲氧 基苯胺、苯胺、4-氣苯胺、4-氯苯胺、3-异丙基苯胺、3-甲基苯胺、2-甲基苯胺、3，5-二甲基苯 胺、3-氯-4-甲基苯胺、3-氯-4-氣苯胺、2,4-二甲基苯胺或2,3-二甲基苯胺中的任意一种。
[0054] 本发明的制备方法，是由邻苯二甲醒(式1)、丙二腊(式2)和取代苯胺(式3)、催化 剂和适当溶剂所组成的反应体系，其中，所述W邻苯二甲醒试1)、所述丙二腊试2)和所述 取代苯胺(式3)的摩尔比为或1:1:1.4中的一种。
[0055] 本发明的制备方法，可W使用催化剂，也可W不使用催化剂。所用到的催化剂可W 为心脯氨酸、氨氧化钢、硝酸姉锭或Ξ氯化铁中的一种。
[0056] 本发明的制备方法，所述邻苯二甲醒(式1)、所述丙二腊(式2)和所述取代苯胺(式 3)的Ξ组分反应是在溶剂中进行的，其中，所述溶剂可W为乙醇、乙腊、二甲亚讽、N，N-二甲 基甲酯胺、四氨巧喃、乙二醇、水或六氣异丙醇中的一种。
[0057]进一步的，本发明的制备方法的反应时间为20分钟或2小时。
[005引进一步的，本发明的制备方法的反应溫度为60~120°C或为加热回流条件。
[0059] 经过多次反应条件筛选，作为优选，确定将W邻苯二甲醒(式1)、丙二腊(式2)和对 甲苯胺(式3)按照1:1:1.2的摩尔比，W六氣异丙醇作为溶剂，在不使用催化剂，且在加热回 流条件下反应2小时，得到的目标产物的收率最高。
[0060] 下面由W下实施例对该种2-(2-芳基异吗I噪-1-亚基)丙二腊类化合物的制备方法 进行详细举例和说明：
[0061] 实施例1
[0062] 25mL圆底烧瓶中加入邻苯二甲醒（Immo 1)、丙二腊（Immo 1)、对甲苯胺（1.2mmo 1) W 及六氣异丙醇5mL。对反应体系加热使其回流化，反应过程通过化C监测，反应完成后体系冷 却，反应体系通过柱层析(石油酸：乙酸乙醋= 10:1)得到白色固体，为2-(2-(对甲苯基）异 吗隙-1-亚基）丙二腊(化合物4曰），收率57% ;烙点 179-180°C;1h NMR(400MHz，DMS0-d6)S: 8.45(d，J=8.4Hz，lH，ArH)，7.81-7.75(m，2H，ArH)，7.71-7.67(m，lH，ArH)，7.51-7.49(m, 2H,ArH) ,7.34-7.32(m，2H，ArH) ,5.18(3，2H，CH2),2.38(s，3H,C出）；13〇醒尺（1001化，015〇- d6)5:162.6,141.8,139.1,135.5,132.6,132.5,129.6,128.6,127.1,124.1,123.1,117.9, 114.4,62.3,43.2,20.8;HRMS calcd for Cl抽i4N3[M+H]+272.1188,found 272.1179。
[0063] 实施例2
[0064] 25mL圆底烧瓶中加入邻苯二甲醒（Immol)、丙二腊（Immol)、对叔下基苯胺 (1.2mmol) W及六氣异丙醇5mL。对反应体系加热使其回流化，反应过程通过化C监测，反应 完成后体系冷却，反应体系通过柱层析(石油酸：乙酸乙醋= 10:1)得到黄色固体，为2-(2- (4-叔下基苯基）异吗I噪-1-亚基）丙二腊（化合物4b)，收率60%;烙点216-218°C;iH匪R (400MHz,DMS0-d6)5：8.44(d J = 8.0Hz,lH,ArH),7.79-7.74(m,2H,ArH),7.69-7.66(m,lH, ArH),7.52(8，4H，ArH),5.19(s，2H，C出），1.31(s，9H，（CH3)3C) ;1化 NMR(100MHz，DMS0-d6)S: 162.6,152.2,141.8,135.5,132.6,132.5,128.6,126.9,125.9,124.1,123.1,118.0, 114.3,62.2,43.3，：M.5,31.0;HRMS calcd for C21 出oN3[M+H]+314.1657,found 314.1658。 [00化]实施例3
[0066] 按照实施例1和实施例2的方法，将对甲基苯胺换成4-异丙基苯胺。对反应体系加 热使其回流化，反应过程通过化C监测，反应完成后体系冷却，反应体系通过柱层析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(4-异丙基苯基)异吗隙-1-亚基)丙二腊(化合物4c)，收率 58% ;烙点 182-184Γ ; 1h 醒R(400MHz，DMSO-ds)δ : 8.44(d，J = 8. OHz，1H, ArH)，7.79-7.74 (m,2H,ArH),7.70-7.66(m,lH,ArH),7.53-7.51(m,2H,ArH),7.39-7.37(m,2H,ArH),5.19 (s，2H，CH2)，2.98-2.95(m，lH，CH)，1.22(d，J = 6.細z，細，（CH3)2C);l3CNMR(100MHz，DMS0- d6)5:162.6,149.9,141.8,135.7,132.6,132.5,128.6,127.2,127.0,124.1,123.1,118.0, 114.3,62.2,43.3,33.2,23.7;HRMS calcd for C2地i8N3[M+H]+300.1501,found 300.1500。
[0067] 实施例4
[0068] 按照实施例1和实施例2的方法，将对甲基苯胺换成4-甲氧基苯胺。对反应体系加 热使其回流化，反应过程通过化C监测，反应完成后体系冷却，反应体系通过柱层析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(4-甲氧基苯基)异吗隙-1-亚基)丙二腊(化合物4d)，收率 59%;烙点178-180。C;lHNMR(400MHz，DMS0-d6)δ:8.43(d，J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.80-7.74 (m，2H，ArH)，7.70-7.66(m，lH，ArH)，7.55-7.53(m，2H，ArH)，7.05(d，J=8.8Hz，2H，ArH), 5.15(s，2H，Ol2)，3.81(s，3H，CH30);i3CMffi(100MHz，DMS0-d6)S:163.0，159.9，141.9， 132.5,132.4,130.7,128.9,128.6,124.1,123.1,118.0,114.5,114.3,62.5,55.4,43.0； HRMS calcd for Cl抽i4N3〇[M+H]+288.1137,found 288.1126。
[0069] 实施例5
[0070] 按照实施例1和实施例2的方法，将对甲基苯胺换成苯胺。对反应体系加热使其回 流化，反应过程通过化C监测，反应完成后体系冷却，反应体系通过柱层析(石油酸：乙酸乙 醋= 10:1)，得到2-(2-苯基异吗隙-1-亚基)丙二腊(化合物4e)，收率50%;烙点192-194°C ;1h NMR(400MHz，DMS0-d6)S:8.45(d，J = 8.4Hz，lH，ArH)，7.80-7.75(m，2H，ArH)，7.71-7.67 (m，lH，A^)，7.64-7.61(m，2H，A^)，7.55-7.49(m，3H，A^)，5.22(s，2H，Ol2);i3CNMR (100MHz,DMS0-d6)5：162.6,141.9,138.0,132.6,132.5,129.5,129.2,128.6,127.4, 124.1,123.1,117.9,114.3,62.3,43.4;HRMS calcd for Cl讯i2N3[M+H]+258.1031,found 258.1028。
[0071 ] 实施例6
[0072] 按照实施例1和实施例2的方法，将对甲基苯胺换成4-氣苯胺。对反应体系加热使 其回流化，反应过程通过化C监测，反应完成后体系冷却，反应体系通过柱层析(石油酸：乙 酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(4-氣苯基)异吗隙-1-亚基)丙二腊(化合物4f)，收率52%;烙点 198-200 °C ; 1h NMR(400MHz，DMSO-ds) δ: 8.44(d，J = 8. OHz，1H，ArH)，7.81-7.75 (m，2H，ArH)， 7.73-7.67(m，3H，Aril) ,7.38(t，J = 8.8Hz，2H，ArH) ,5.19(s，2H，C此）；13c 匪R(100MHz, DMS0-d6)S:162.3(ijcF = 245Hz)，163.2，141.9，134.4，132.7，132.4，130.1(3jcF = 9Hz), 128.6,124.1,123.1,117.7,116.1 (^Jcf = 23Hz) ,114.4,62.3,43.4；HRMS calcd for Cl讯 11FN3 [M+H] +276.0937，found 276.0933。
[0073] 实施例7
[0074] 按照实施例1和实施例2的方法，将对甲基苯胺换成4-氯苯胺。对反应体系加热使 其回流化，反应过程通过化C监测，反应完成后体系冷却，反应体系通过柱层析(石油酸：乙 酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(4-氯苯基)异吗隙-1-亚基)丙二腊(化合物4g)，收率56%;烙点 178-180 °C ; 1h NMR(400MHz，DMSO-ds) δ: 8.44(d，J = 8. OHz，1H，ArH)，7.79-7.77 (m，2H，ArH)， 7.70-7.68(m，3H，ArH)，7.62-7.60(m，2H，ArH)，5.20(s，2H，CH2);Uc NMR(100MHz，DMS0-d6) δ :162.9,141.9,137.0,134.0,132.8,129.5,129.3,128.7,124.1,123.1,117.6， 114.462.2,43.7;HRMS calcd for Cl讯iiCl化[M+H]+292.0642,found 292.0633。
[00巧]实施例8
[0076]按照实施例1和实施例2的方法，将对甲基苯胺换成3-异丙基苯胺。对反应体系加 热使其回流化，反应过程通过化C监测，反应完成后体系冷却，反应体系通过柱层析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(3-异丙基苯基)异吗隙-1-亚基)丙二腊(化合物地），收率 62%;烙点152-154。C;lHNMR(400MHz，DMS0-d6)δ:8.45(d，J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.79-7.74 (m,2H,ArH),7.70-7.66(m,lH,ArH),7.49(s,lH,ArH),7.45-7.42(m,2H,ArH),7.36-7.34 (m，lH，Aril)，5.22(s，2H，CH2)，2.98-2.91(m，lH，CH)，1.23(d，J = 6.8Hz，6H，（ai3)2C);Uc NMR(100MHz,DMS0-d6)5：162.4,149.6,141.8,137.9,132.6,132.5,129.1,128.6,127.5, 125.3.124.5.124.1.123.1.118.0. 114.2.62.2.43.4.33.3.23.5;HRMS calcd for C20出8化 [M+扣+300.1501'found 300.1499。
[0077] 实施例9
[0078] 按照实施例1和实施例2的方法，将对甲基苯胺换成3-甲基苯胺。对反应体系加热 使其回流化，反应过程通过化C监测，反应完成后体系冷却，反应体系通过柱层析(石油酸： 乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(间甲基苯基)异吗I噪-1-亚基)丙二腊(化合物4i)，收率54%; 烙点188-190。C;lHNMR(400MHz，DMS0-d6)δ:8.48(d，J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.82-7.70(m，3H， ArH)，7.47-7.41(m，3H，ArH)，7.35-7.：M(m，lH，ArH)，5.24(s，2H，ai2)，2.40(s，3H，CH3);Uc NMR(100MHz,DMS0-d6)5：162.4,141.8,138.7,137.9,132.6,132.5,130.1,129.0,128.6, 127.6,124.3,124.1,123.1,117.9,114.4,62.2,43.3,20.9;HRMS calcd for Cl姐i4N3[M+H ]+272.1188,found 272.1186。
[0079] 实施例10
[0080] 按照实施例1和实施例2的方法，将对甲基苯胺换成2-甲基苯胺。对反应体系加热 使其回流化，反应过程通过化C监测，反应完成后体系冷却，反应体系通过柱层析(石油酸： 乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(邻甲基苯基)异吗I噪-1-亚基)丙二腊(化合物4j)，收率53%; 烙点218-220。C;lHNMR(400MHz，DMS0-d6)δ:8.45(d，J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.82-7.76(m，2H， Aril)，7.72-7.68(m，lH，ArH)，7.57(d，J=7.6Hz，lH，ArH)，7.45-7.41(m，lH，Aril)，7.39- 7.32(m，2H，ArH)，5.18(s，2H，Ol2)，2.19(s，3H，CH3);UCNMR(100MHz，DMS0-d6)S:162.4， 141.8.138.7.137.9.132.6.132.5.130.1.129.0. 128.6.127.6.124.3.124.1.123.1, 117.9,114.4,62.2,43.4,20.9；HRMS calcd for C18H14N3 [M+H] "272.1188, found 272.1183。
[OOW] 实施例11
[0082]按照实施例1和实施例2的方法，将对甲基苯胺换成3，5-二甲基苯胺。对反应体系 加热使其回流化，反应过程通过化C监测，反应完成后体系冷却，反应体系通过柱层析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(3,5-二甲基苯基)异吗I噪-1-亚基)丙二腊(化合物4k)，收 率63% ;烙点 198-200°C ; 1h NMR(400MHz，DMSO-ds)δ: 8.44(d，J = 8. OHz，1H，ArH)，7.79-7.23 (m,2H,ArH),7.69-7.66(t J = 7.2Hz,lH,ArH),7.21(s,2H,ArH),7.12(s,lH,ArH),5.18(s, 2H，CH2)，2.32(s，細，C出 X 2); 1化醒R( lOOMHz，DMSO-ds) δ : 162.3，141.8，138.4，137.7， 132.6,132.5,130.8,128.6,124.6,124.1,123.1,117.9,114.4;HRMS calcd for Cl曲 16化[M +H]+286.1:344,found 286.1345。
[OOW] 实施例12
[0084]按照实施例1和实施例2的方法，将对甲基苯胺换成3-氯-4-甲基苯胺。对反应体系 加热使其回流化，反应过程通过化C监测，反应完成后体系冷却，反应体系通过柱层析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(3-氯-4-甲基苯基)异吗隙-1-亚基）丙二腊(化合物41); 烙点202-204。C;lHNMR(400MHz，DMS0-d6)δ:8.45(d，J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.80-7.75(m，3H， ArH)，7.71-7.67(m，lH，ArH)，7.54-7.49(m，2H，ArH)，5.20(s，2H，Ol2)，2.39(s，3H，CH3);i3c NMR(100MHz,DMS0-d6)5：162.8,141.8,137.0,136.9,133.3,132.7,132.4,131.5,128.6, 127.8,126.3,124.2,123.1,117.6,114.4,62.2,43.8,19.4;HRMS calcd for Cl抽 13CI化[M+ H]+306.0798,found 306.0803。
[0085] 实施例13
[0086] 按照实施例1和实施例2的方法，将对甲基苯胺换成3-氯-4-氣苯胺。对反应体系加 热使其回流化，反应过程通过化C监测，反应完成后体系冷却，反应体系通过柱层析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(3-氯-4-氣苯基)异吗I噪-1-亚基）丙二腊(化合物4m)，收 率56%;烙点198-200°(：;4醒1?(4001化，0150-(16)8:8.44((1，1 = 8.0化，把，4地），8.05-8.03 (m，lH，ArH)，7.82-7.68(m，4H，ArH)，7.61(t，J = 8.8Hz，lH，ArH)，5.20(s，2H，Ol2);i3CNMR (100MHz，DMS0-d6)S:163.4，157.7(ijcF = 247Hz)，141.8，135.0(4jcF = 3Hz)，132.9，132.2， 130.4，129.1(4Jcf = 3Hz)，128.7，124.2，123.1，119.9(2Jcf=19Hz)，117.3(2Jcf = 22Hz)， 117.4,114.5,62.1,43.9;HRMS calcd for Cl讯i〇C1FN3[M+H]+310.0547,found 310.0548。
[0087] 实施例14
[0088] 按照实施例1和实施例2的方法，将对甲基苯胺换成2，4-二甲基苯胺。对反应体系 加热使其回流化，反应过程通过化C监测，反应完成后体系冷却，反应体系通过柱层析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(2,4-二甲基苯基)异吗I噪-1-亚基)丙二腊(化合物4n)，收 率64%;烙点188-190°(：;4醒1?(4001化，0150-(16)8:8.45((1，1 = 8.0化，把，4地），7.80-7.75 (m,2H,ArH),7.70-7.66(m,lH,ArH),7.43-7.41(m,lH,ArH),7.18(s,lH,ArH),7.15-7.13 (m，lH，ArH)，5.13(s，2H，CH2)，2.33(s，3H，CH3)，2.14(s，3H，CH3);i3c NMR(100MHz，DMS0-d6) 5:162.5,142.1,139.7,135.9,133.8,132.6,132.0,131.1,128.6,127.9,127.4,124.2, 123.2.117.8.113.8.61.4.43.0. 20.8.16.8;HRMS calcd for Cl讯i6N3[M+H]+286.1：M4， found 286.1334。
[0089] 实施例15
[0090] 按照实施例1和实施例2的方法，将对甲基苯胺换成2，3-二甲基苯胺。对反应体系 加热使其回流化，反应过程通过化C监测，反应完成后体系冷却，反应体系通过柱层析(石油 酸：乙酸乙醋= 10:1)，得到2-(2-(2,3-二甲基苯基)异吗I噪-1-亚基)丙二腊(化合物4〇)，收 率63% ;烙点220-222°C ; 1h NMR(400MHz，DMSO-ds)δ: 8.45(d，J = 8. OHz，1H，ArH)，7.81 -7.76 (m，2H，ArH)，7.72-7.68(m，lH，ArH)，7.39(d，J = 7.6Hz，lH，ArH)，7.32(d，J = 7.2Hz，lH， A巧），7.22( t，J = 8.0Hz, IH, Aril) ,5.20-5.09(m，2H，C出），2.30(s，3H，C出），2.05( s，3H, CH3);i3c NMR(100MHz，DMS0-d6)S:162.6，142.1，137.7，136.3，134.9，132.6，132.0，131.3， 128.6.126.2.125.7.124.2.123.3.117.8.113.7.61.6.43.1.20.0. 13.7；HRMS calcd for Cl姐 16N3 [M+H] +286.1 ：M4，found 286.1 ：M0。
[0091] 上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的 普通技术人员能够了解本发明的内容并据W实施，并不能W此限制本发明的保护范围。凡 是根据本
【发明内容】
的实质所作出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种2-(2-芳基异吗I噪-1-亚基)丙二腊类化合物的制备方法，其特征在于邻苯二 甲醒(式1)、丙二腊(式2) W及取代苯胺(式3)为原料，W醇、腊、水、二甲亚讽、四氨巧喃或六 氣异丙醇为溶剂，在不使用催化剂或W无机碱、有机酸或酸性盐作为催化剂的条件下，经过 Ξ组分反应一步合成得到目标化合物，即2-(2-芳基异吗I噪-1-亚基）丙二腊类化合物（式 4):2. 根据权利要求1所述的2-(2-芳基异吗隙-1-亚基)丙二腊类化合物的制备方法，其特 征在于:所述取代苯胺(式3)为对甲苯胺、对叔下基苯胺、4-异丙基苯胺、4-甲氧基苯胺、苯 胺、4-氣苯胺、4-氯苯胺、3-异丙基苯胺、3-甲基苯胺、2-甲基苯胺、3，5-二甲基苯胺、3-氯- 4-甲基苯胺、3-氯-4-氣苯胺、2,4-二甲基苯胺或2,3-二甲基苯胺中的任意一种。3. 根据权利要求1所述的2-(2-芳基异吗隙-1-亚基)丙二腊类化合物的制备方法，其特 征在于:所述W邻苯二甲醒(式1)、所述丙二腊(式2)和所述取代苯胺(式3)的摩尔比为1:1: 或 1:1:1.4中的一种。4. 根据权利要求1所述的2-(2-芳基异吗隙-1-亚基)丙二腊类化合物的制备方法，其特 征在于:所述催化剂为k脯氨酸、氨氧化钢、硝酸姉锭或Ξ氯化铁中的一种。5. 根据权利要求1所述的2-(2-芳基异吗隙-1-亚基)丙二腊类化合物的制备方法，其特 征在于:所述溶剂为乙醇、乙腊、二甲亚讽、N，N-二甲基甲酯胺、四氨巧喃、乙二醇、水或六氣 异丙醇中的一种。6. 根据权利要求1所述的2-(2-芳基异吗隙-1-亚基)丙二腊类化合物的制备方法，其特 征在于:其反应时间为20分钟或2小时。7. 根据权利要求1所述的2-(2-芳基异吗I噪-1-亚基)丙二腊衍生物的合成方法，其特征 在于:其反应溫度为60~120°C或为加热回流条件。
【文档编号】C07D209/44GK106083692SQ201610355465
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年5月26日
【发明人】史达清, 黄志斌, 冯贤
【申请人】苏州大学