一种多取代3?亚甲基吲哚酮的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种多取代3?亚甲基吲哚酮的制备方法，属于有机合成化学技术领域。所述方法为：向反应器中，加入取代靛红和异氰基乙酸乙酯，铜盐，配体，在溶剂中加热至反应完毕；体系冷却后，转移至单口瓶旋干，用柱层析分离得到产品。本发明所提供的多取代3?亚甲基吲哚酮的合成方法具有科学合理，合成方法简单，产品易于纯化等特点。其反应方程式如下：。
【专利说明】
-种多取代3-亚甲基间哄酬的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成化学技术领域，本发明设及一种多取代3-亚甲基吗I噪酬的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 3-亚甲基吗I噪酬是合成具有生物活性和潜在药用价值的吗I噪螺环化合物的一类 重要的中间体，多年W来一直作为最有效的合成吗I噪螺环化合物的中间体活跃在有机合成 化学领域（Org. Biomol.化em. 2015,13 ,ρρ 8669-8675 ;化em. Commun. 2016,52,邮 2473- 2476; Angew. Chem. Int.Ed. 2013，52，pp 585-588.)。吗I噪螺环化合物是一类重要的在自然 界中广泛存在的杂环骨架化合物。很多吗I噪螺环化合物具有广泛的生理活性和药理活性， 如抗肿瘤，抗艾滋病病毒，抗追疾和抗糖尿病等（Int. J. Pharm. Sci . Drug Res . 2010，2，PP 229-235；Science 2010,329,pp 1175-1180.)〇
[0003] 作为合成吗I噪螺环化合物的重要中间体，3-亚甲基吗I噪酬的合成具有特别重要的 意义。
[0004] 3-亚甲基吗I噪酬的制备方法有：
[0005] 1)化andman合成法:取代說红和乙基(Ξ苯基麟）乙酸醋，醋酸作溶剂，发生Wi tt ig 反应，脱掉Ξ苯基麟，得到3-亚甲基吗I噪酬。
[0006] 2)Javad合成法：取代說红和漠代簇酸醋在Ξ苯基麟，吗嘟和无溶剂条件下发生 Wittig反应，得到3-亚甲基吗I噪酬。
[0007] 3)G;riffin合成法：取代說红和丙酬在二乙胺，60°C条件下反应16h，得到β-?基 酬，然后在酸性条件下脱水得到3-亚甲基吗I噪酬。
[000引4)王乃兴合成法:取代N，3-二苯基丙烘酷胺和醋酸在醋酸舰苯，醋酸钮，80°C条件 下，发生钮催化氧化反应生成3-亚甲基吗I噪酬。
[0009] 利用上述方法在实验室中制备3-亚甲基吗I噪酬，具有明显的缺点：1)合成方法局 限于使用憐叶立德，发生Wittig反应由幾基化合物合成締控，反应中脱掉分子量大的Ξ苯 基麟分子;2)反应分步进行，反应时间长;3)需要贵金属催化，反应成本高。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种多取代3-亚甲基吗I噪酬的制备 方法。
[0011] -种多取代3-亚甲基吗I噪酬的制备方法，所述多取代3-亚甲基吗I噪酬具有式I所 示的结构：
[0012]
[001引式I中，其中Ri在4位，7位选自氨原子、氯原子;Ri在5位选自氨原子，氣原子，氯原 子，漠原子、硝基三氣甲氧基，甲基、甲氧基;Ri在6位选自氨原子，氯原子，甲氧基;R2选自氨 原子、甲基、苯基、苄基、叔下氧幾基；向反应容器中，加入取代說红，异氯基乙酸乙醋，催化 剂舰化亚铜，配体邻菲罗嘟，溶剂甲苯，加热至反应完毕，体系冷却后，转移至单口瓶旋干， 用柱层析分离得到产品，该制备方法见反应方程式II:
[0014]
[0015] 选用的铜盐催化剂为舰化亚铜，舰化亚铜的用量为取代說红摩尔量的10%，取代 說红和异氯基乙酸乙醋的摩尔比值为1:1.2,根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于 所选用的溶剂是甲苯，反应溫度为110 °C，反应时间为化。
[0016] 本发明的有益效果为：本发明提供的多取代3-亚甲基吗I噪酬的制备方法科学合 理，可W合成得到具有多种取代基的3-亚甲基吗I噪酬;而且还具有合成方法简单，产品易于 纯化等特点。
【附图说明】
[0017] 图1为实施例3制备的化合物3c的iH NM时普图；
[0018] 图2为实施例3制备的化合物3c的1? NMR谱图；
[0019] 图3为实施例4制备的化合物3d的iH NM时普图；
[0020] 图4为实施例4制备的化合物3d的1? NMR谱图；
[0021] 图5为实施例8制备的化合物化的iH NM时普图；
[0022] 图6为实施例8制备的化合物化的1化NMR谱图。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合附图和具体的实施例对本发明进一步详细的说明：
[0024] 下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法;所述试剂和材料，如 无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0025] 实施例1
[0026] 1)7-氯-3-亚甲基吗I噪酬3a的制备
[0027]
[002引在15mL厚壁耐压管中加入7-氯說红la(0.5mmol ,90.6mg)，CuI( lOmol % ,9.5mg)， 邻菲罗P林（lOmol% ,9.0mg)，和异氯基乙酸乙醋2(0.6mmol ,67.2mg)，加入2mL甲苯作为溶 剂，油浴1 l0°C，TLC跟踪反应至反应完全。反应结束后，停止加热，转移至单口瓶旋干，用阳： EA = 4:1柱层析得到黄色固体产物，经NMR，HRMS证实为7-氯-3-亚甲基吗隙酬3a，其收率为 75%。
[00巧]谱图解析数据3a:
[0030] 1h NMR(CDCl3,500MHz):Sl.38(t，J = 7.1Hz，3H)，4.：M(q，J = 7.1Hz，2H)，6.39(s， lH)，7.01(t，J = 8.0Hz，lH)，7.32(d，J = 8.2Hz，lH)，7.94(s，lH)，8.48(d，J = 7.8Hz，lH);Uc NMR(CDCl3，125MHz):δ14.1,61.4,115.2,121.7,123.5,124.3,127.3,132.0,137.7,140.7， 165.2,167.7;HRMS(ESI-T0F):calcd for Cl抽iiN〇3C1[M+H]+252.0427,found 252.0420.
[0031] 实施例2
[0032] 用化代替实例1中的la,其它条件同实例1，实验结果见表1。
[0033]
[0034] 谱图解析数据3b:
[0035] 1h NMR(CDCl3,500MHz):Sl.37(t，J = 7.1Hz，3H)，4.33(q，J = 7.1Hz，2H)，6.86(d，J = 1.4Hz，lH)，6.88(s，lH)，7.03(dd，Ji = 8.4Hz，j2 = 1.3Hz，lH)，7.76(s，lH)，8.54(d，J = 8.4Hz，1H);i3c 醒R(CDCl3，125MHz):δ14.0,61.3，110.7，119.2，123.4，130.1，136.8, 138.5，144.3，165.9，168.6;HRMS巧SI-TOF):calcd for Cl抽iiNOsCl[M+扣+252.0427，found 252.0432.
[0036] 实施例3
[0037] 用Ic代替实例1中的la,其它条件同实例1，实验结果见表1。
[00；3 引
[0039] 谱图解析数据3c:
[0040] 1h NMR(CDCl3,500MHz):Sl.39(t，J = 7.1Hz，3H)，4.41(q，J = 7.1Hz，2H)，6.77(d，J =7.細z，lH)，7.00(d，J = 8.2Hz，lH)，7.20(t，J = 8.0Hz，lH)，7.50(s，lH)，8.7(s，lH);Uc NMR(CDCl3,125MHz):δ14.0,61.7,108.7,118.3,123.9,128.0,130.7,130.9,131.4,143.0， 166.2;HRMS(ESI-T0F):calcd for Cl抽iiN〇3C1[M+H]+252.0427,found 252.0435.
[0041 ] 实施例4
[0042]用Id代替实例1中的la,其它条件同实例1，实验结果见表1。
[0043]
[0044] 谱图解析数据3d:
[0045] 1h NMR(CDCl3,500MHz):Sl.38(t J = 7.1Hz，3H)，3.83(s，3H)，4.33(q，J = 7.1Hz, 2H)，6.74(d，J = 8.5Hz，lH)，6.88(s，lH)，6.90(dd，Jl = 8.甜z，J2 = 2.5Hz，lH)，7.65(s，lH)， 8.26(d，J = 2.5Hz，lH);Uc 醒R(CDCl3，125MHz):Sl3.2,54.9,60.2，109.3，113.5，117.9， 120.2，121.8，135.9，137.5，154.8，164.6，167.8;HRMS化SI-T0F):calcdforCl抽l4N04[M+ H]+248.0923,found 248.0928.
[0046] 实施例5
[0047] 用le代替实例1中的la,其它条件同实例1，实验结果见表1。
[004引
[0049] 谱图解析数据3e:
[0050] ^ NMR(CDCl3,500MHz)：5l.38(t J = 7.2Hz,3H),4.36(qJ = 7.1Hz,2H),6.87(dJ =8.5Hz，lH)，6.94(s，lH)，7.21-7.23(m，lH)，8.54(s，lH)，8.55(s，lH);Uc 醒R(CDCl3, 125ΜΗζ):δ14.1,61.5,110.4,121.3,122.8,124.5,125.5,137.1,141.6,144.6,165.1， 168.7;HRMS化SI-T0F):calcd for Cl抽iiN〇4F3[M+扣+302.0640，found 302.0635.
[0化1 ] 实施例6
[0052]用If代替实例1中的la,其它条件同实例1，实验结果见表1。
[0化3]
[0化4] 旧図用午'"I女乂ywi .
[0055] 1h NMR(CDCl3,500MHz):Sl.38(t J = 7.2Hz，3H)，2.35(s，3H)，4.34(q，J = 7.1Hz, 2H)，6.74(d，J = 7.9Hz，lH)，6.86(s，lH)，7.13(d，J = 7.細z，lH)，7.90(s，lH)，8.38(s，lH) ;1化醒R(CDC!3,125MHz):δ14.2,21.1,61.2,109.6,120.4,122.3,129.5,132.3,133.0， 138.2，140.8，165.7，168.9;HRMS(ESI-T0F):calcd for Cl抽i4N〇3[M+H]+232.0974，found 232,0982.
[0056] 实施例7
[0057]用Ig代替实例1中的la,其它条件同实例1，实验结果见表1。
[0化引
[0059]谱图解析数据3g:
[0060] 1η NMR(CDCl3,500MHz) :si.36(t,J = 7.1Hz，3H)，3.85(s，3H),4.31 (qJ = 7.1Hz, 2H)，6.40(d，J=1.9Hz，lH)，6.54(dd，Jl = 8.細z，J2 = 2.2Hz，lH)，6.71(s，lH)，7.94(s，lH)， 8.55(d，J=8.8Hz，lH);Uc NMR(CDCl3，125MHz):Sl4.2,55.6,60.9,96.8，107.9，113.9, 119.2，131.2，137.8，145.3，163.7，166.0，169.9;HRMS化SI-TOF):calcd for Cl抽i4N〇4[M+ H]+248.0923,found 248.0915.
[0061 ] 实施例8
[0062] 用化代替实例1中的la,其它条件同实例1，实验结果见表1。
[0063]
[0064] 谱图解析数据化：
[00化]1h NMR(500MHz，CDCl3):Sl.36(t，J = 7.2Hz，3H)，3.21(s，3H)，3.88(s，3H)，4.30 (q，J = 7.1Hz，2H)，6. ：34(d，J = 2.0Hz，1H) ,6.52-6.54(m，lH) ,6.75( s，lH)，8.56(d，J = 8.6Hz，lH);Uc NMR(CDCl3，125MHz):Sl4.2,26.2,55.6,60.9,95.9，106.4，113.1，119.0， 130.7，137.6，148.1，163.6，166.1，168.4;HRMS(ESI-T0F):calcd for Cl祖i6N〇4[M+H] + 262.1079,found 262.1082.
[0066] 实施例9
[0067] 用li代替实例1中的la,其它条件同实例1，实验结果见表1。
[006引
[0069] 谱图解析数据3i:
[0070] NMR(500MHz,CDCl3)：5l.39(t J = 7.1Hz,3H),3.21 (s,3H),4.41 (qJ = 7.2Hz, 2H)，6.72(d，J = 3.9Hz，lH)，7.00(d，J = 8.3Hz，lH)，7.24-7.29(m，lH)，7.49(s，lH);Uc NMR (CDCI3，125MHz):δ14.0,26.1,61.8,106.8,117.6,123.9,127.7,130.2,130.7,131.2， 145.6，164.6，166.3 ;HRMS化SI-TOF): calcd for C13H13NO3CI [M+H] + 266.0584，found 266.0578.
[0071] 表1
[0072]
【主权项】
1. 一种多取代3-亚甲基吗I噪酬的制备方法，所述多取代3-亚甲基吗I噪酬具有式I所示 的结构：式忡，其中Ri在4位，7位选自氨原子、氯原子;Ri在5位选自氨原子，氣原子，氯原子，漠 原子、硝基三氣甲氧基，甲基、甲氧基;Ri在6位选自氨原子，氯原子，甲氧基;R2选自氨原子、 甲基、苯基、苄基、叔下氧幾基；其特征在于，向容器中加入取代說红和异氯基乙酸乙醋，在 舰化亚铜和邻菲罗嘟作用下，在甲苯中加热，反应完毕后得到式I所示的多取代3-亚甲基吗I 噪酬;该制备方法用式II表示： 2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所选用的铜盐催化剂为舰化亚铜，舰 化亚铜的用量为取代說红摩尔量的10%，取代說红和异氯基乙酸乙醋的摩尔比值为1:1.2。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所选用的溶剂是甲苯，反应溫度为110 °C，反应时间为化。
【文档编号】C07D209/34GK106083690SQ201610407756
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月7日
【发明人】李明, 于乐, 文丽荣
【申请人】青岛科技大学