一种赛洛多辛化合物的新制备方法
【专利摘要】本发明属于医药化学技术领域，具体涉及赛洛多辛的一种新制备方法。本申请通过化合物III与化合物II反应生成亚胺中间体IV，进而还原得到赛洛多辛，从而有效去除和降低了杂质P1的含量，改善了产品质量。本制备方法操作简单，反应条件温和，安全可控，反应收率高，产品纯度好，更适合工业化生产。
【专利说明】
-种赛洛多辛化合物的新制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体设及赛洛多辛的新制备方法。该制备方法操 作简单，反应条件溫和，安全可控，反应收率高，产品纯度好，更适合工业化生产。
【背景技术】
[0002] 赛洛多辛（Silodosin)，化学名为 1-(3-? 丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-S 氣 乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氨-1H-吗I噪-7-甲酯胺，具有如式I所示的化学结 构，是由日本原研橘生和日本第一Ξ共制药联合研发销售的新一代的对α1-肾上腺受体阻 滞剂，对α 1Α-亚型的肾上腺素受体具有突出的选择性，能够选择性松弛尿道平滑肌，对于其 他两种亚型αι受体的亲和力远弱于其他药物，降低了低血压及其他不良反应的发生率，可 用于治疗与良性前列腺增生(ΒΡΗ)或肥大引起的排尿困难的症状，W及其他相关的症状。
[0003]
虽然目前有专利文献CN200910194691.2、CN201210199199.6、CN201310340656.3W及 期刊Tetrahedron等公开了多种制备方法，大大改进了反应条件，但是仍存在杂质或副反应 较多，且反应周期长、操作繁琐、产品纯度不高，收率低，成本高、不适合工业化规模生产等 缺陷。因此仍需要研究开发出操作简单、杂质少、反应条件溫和、纯度高、有利于规模化生产 的工艺路线和条件。
【发明内容】
[0004] 为克服现有技术中的上述技术缺陷，本申请发明人对赛洛多辛的制备方法进行了 多方位路线研究，获得一种制备赛洛多辛的新方法，本发明基于此而完成。
[0005] 本发明提供一种制备赛洛多辛的方法，其特征在于，在还原剂存在下，化合物III 与化合物II反应制备得到化合物I;
其中，化合物II与化合物ΠΙ的摩尔投料比为1:0.8~2,优选1:1~1.5、1:1~1.3或者 1:1.2； 化合物II与还原剂的摩尔投料比为1:1~6,优选1:2~4,更优选1:3; 所述还原剂选自棚氨化钢、棚氨化钟、氯基棚氨化钢、氯基棚氨化钟、Ξ乙酷氧基棚氨 化钢、Ξ乙酷氧基棚氨化钟中的一种或多种。
[0006] 优选地，上述反应在反应溶剂中进行，即：在还原剂存在下，化合物ΙΠ 与化合物II 在反应溶剂中反应制备得到化合物I;其中，所述反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氨 巧喃、二氯甲烧、Ξ氯甲烧、乙酸乙醋中的一种或多种，优选甲醇，乙醇、水、甲醇-水混合溶 剂、乙醇-水混合溶剂。
[0007] 在本发明的一个技术方案中，当反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氨巧喃、二氯 甲烧、Ξ氯甲烧、乙酸乙醋中的一种或多种时，上述反应可W在催化剂存在下进行，即：在还 原剂和催化剂存在下，化合物III与化合物II在反应溶剂中反应制备得到化合物I;所述催 化剂选自甲酸、乙酸、Ξ氣乙酸、甲基横酸、苯横酸、甲苯横酸，优选乙酸、Ξ氣甲酸、对甲苯 横酸;化合物II与催化剂的摩尔投料比为1:0.05~0.2，优选1:0.05~0.10。
[0008] 更具体地，前述制备赛洛多辛的方法包括W下步骤:将化合物II、化合物III、还原 剂、催化剂加入到反应溶剂中，室溫揽拌反应5~lOh，然后加入碱性化合物水溶液调节pH至 中性或弱碱性(优选7~8)，乙酸乙醋萃取，浓缩，降溫至-10~10°C揽拌析晶，抽滤，干燥，得 到化合物I。在另一个技术方案，前述制备赛洛多辛的方法包括W下步骤:将化合物II、化合 物III、催化剂加入到反应溶剂中，然后加入还原剂，室溫揽拌反应5~lOh，然后加入碱性化 合物水溶液调节抑至中性或弱碱性(优选7~8)，乙酸乙醋萃取，浓缩，降溫至-10~10°C揽拌 析晶，抽滤，干燥，得到化合物I。
[0009] 在本发明的另一个技术方案中，当反应溶剂为水、或者水与选自甲醇、乙醇、异丙 醇、四氨巧喃、二氯甲烧、Ξ氯甲烧、乙酸乙醋的一种或多种组成的混合溶剂时，上述反应可 在碱性化合物存在下进行，即：将化合物III、化合物II、碱性化合物、还原剂加入反应溶剂 中反应制备得到化合物I;所述碱性化合物选自氨氧化钟、氨氧化钢、氨氧化飽、碳酸钢、碳 酸钟、碳酸飽、碳酸氨钢、碳酸氨钟、Ξ乙胺、二异丙基乙胺，优选氨氧化钢、氨氧化钟;所述 还原剂为棚氨化钢或棚氨化钟;碱性化合物与还原剂的摩尔投料比为1:2~20,优选1:4~ 12,更优选1:6~10或者1:8~12。
[0010] 更具体地，前述制备赛洛多辛的方法包括W下步骤:将化合物II、化合物III、碱性 化合物、还原剂加入到反应溶剂中，室溫揽拌反应5~lOh，乙酸乙醋萃取，浓缩，降溫至-10~ l〇°C揽拌析晶，抽滤，干燥，得到化合物I。在另一个技术方案，前述制备赛洛多辛的方法包 括W下步骤:将化合物II、化合物III加入到反应溶剂中，然后加入碱性化合物、还原剂，室 溫揽拌反应5~lOh，乙酸乙醋萃取，浓缩，降溫至-10~10°C揽拌析晶，抽滤，干燥，得到化合 物I。
[0011] 在本发明的一个实施例中，本发明所述制备赛洛多辛(化合物I)的方法包括W下 步骤:将化合物II、化合物ΙΙΙ、Ξ乙酷氧基棚氨化钢、乙酸加入甲醇或乙醇中，在20~30°C溫 度范围内反应5-lOh，用氨氧化钢水溶液调节反应液抑至7~8,加入乙酸乙醋萃取，有机相浓 缩，降溫至-10~l〇°C，抽滤，惊干，得到化合物I。
[0012] 在本发明的另一个实施例中，本发明所述的制备化合物I的方法包括W下步骤:将 化合物II、化合物III加入水中，加入氨氧化钢、棚氨化钢，在-10~20°C溫度范围内反应5~ lOh，加入乙酸乙醋萃取，有机相浓缩，降溫至-10~10°C，抽滤，惊干，得到化合物I。
[0013] 本发明所述制备赛洛多辛的方法，其实际反应历程是化合物III与化合物II反应 生成中间体IV，然后中间体IV与还原剂反应生成化合物I;
本发明中间体IV具有亚胺结构，因而不太稳定，没有进行刻意分离，而且也没有必要进 行分离，其制备反应液可W直接进行下一步反应，从而制备得到化合物I。但申请发明人仍 然通过测定质谱数据确认了反应过程和反应液中中间体IV的存在。
[0014] 在本发明中，如未特别说明，所述溶剂均为常规溶剂，反应一般在室溫条件下进 行，反应溶剂的用量为反应的常规用量，催化剂的用量为常规的催化剂量，有机相干燥均采 用无水硫酸钢干燥。虽然本发明对部分反应物及反应溶剂的用量或投料比例进行了适当限 定，但运些限定范围仍然属于本领域的常规用量，限定用量范围并非说明范围之外的用量 不能实现本发明或者进行化学制备反应，而是发明人在综合反应条件、后处理操作，反应成 本等因素后在常规用量的范围内明确了更为适合本发明或本反应的用量范围。本领技术人 员仍然可W根据本领域公知常识和基本化学原理在本发明记载的反应物和反应溶剂用量 范围之外适量确定用量。本发明所使用的试剂或原料均可W通过现有文献或现有技术制备 得到，或者可W购买得到。例如化合物III购买自成都美域高化工有限公司，化合物II购买 自北京联本医药化学技术有限公司。
[0015] 本发明提供的赛洛多辛新制备方法，有效降低了杂质P1的含量，大大减少了赛洛 多辛纯化除杂过程，有利于得到高纯度的药物，从而确保了药物的安全性。而且本申请制备 方法工艺条件溫和，能够实现"一锅法"制备赛洛多辛，大大简化了工艺操作，缩短了反应周 期，反应收率高，避免了特定基团进行官能团保护和脱保护的操作，环境友好，易于工业化 生产，对于赛洛多辛的生产制备具有实际的应用价值。
【具体实施方式】
[0016] W下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将 此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于 本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料W及试验方法进行一般性和/或具体的描 述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规 的室溫条件下进行，所述室溫具有本领域公知的技术含义，一般是指10~30°C，优选15~25 °C，更优选20~25°C。
[0017]本发明所用的检测仪器： (1)质谱 HPLC-Ms 设备： 岛津液相色谱仪化C-20 AD XR，SIk20A XR，CT0-20AC) API-4000+ Ξ重串联四极杆质谱仪(美国Applied Biosystems公司） 实施例1 将10.0g(42.7mmol)化合物II、13.0g(47.0mmol，l.leq)化合物III加入到200ml 甲醇中，加入130 mg(2. Immol ,0.05eq)乙酸，再加入54.0g (256mmol ,6.0eq)S乙酷氧基棚 氨化钢，20~30°C揽拌反应0.5~化；用Imol/L氨氧化钢溶液调节反应液pH至7~8，加入IL乙 酸乙醋萃取分层，有机相减蒸浓缩至70ml，降溫至0~10°C析晶得到赛洛多辛18. Ig，收率 85.6%，HPLC 纯度99.85%，杂质 P1 含量 0.02〇/〇。
[001引实施例2 将1.0g(4.27mmol)化合物II、2.4g(8.54mmol，2.0eq)化合物III加入到20ml甲醇 中，加入0.74g(4.27 mmol,1.0eq)对甲苯横酸，再加入l.lg (17.1 mmol,4.0eq)氯基棚氨 化钢，20~30°C揽拌反应0.5~化;用Imol/L氨氧化钢溶液调节反应液抑至7~8，加入100ml乙 酸乙醋萃取分层，有机相减蒸浓缩至10ml，将减蒸物降溫至0~10°C析晶得到赛洛多辛1.4g， 收率66.2%，HPLC纯度99.89%，杂质P1 含量0.010/0。
[0019] 实施例3 将1.0g(4.27mmol)化合物II、1.3g(4.70mmol，l.leq)化合物III加入到20ml乙醇 中，加入25111邑（0.42111111〇1，0.169)乙酸，再加入0.65邑（17.1111111〇1，4.069)棚氨化钢，20~301： 揽拌反应0.5~化;用Imol/L氨氧化钢溶液调节反应液抑至7~8，加入100ml乙酸乙醋萃取分 层，有机相减蒸浓缩至10ml，将减蒸物降溫至0~10°C析晶得到赛洛多辛1.5g，收率70.9%， HPLC 纯度99.86%，杂质 P1 含量 0.02〇/〇。
[0020] 实施例4 将1.0g(4.27mmol)化合物II、1.3g(4.70mmol，l.leq)化合物III加入到20ml乙醇 中，加入96mg(0.84 mmol,0.2eq)S氣乙酸，再分批加入5.4g (25.5 mmol, 6eq)S乙酷氧 基棚氨化钢，20~30°C揽拌反应0.5~化；用Imol/L氨氧化钢溶液调节反应液pH至7~8，加入 100ml乙酸乙醋萃取分层，有机相减蒸浓缩至10ml，降溫至0~10°C析晶得到赛洛多辛1.6g， 收率75.6%，册1(：纯度99.81%，杂质？1含量0.02〇/〇。
[0021] 实施例5 将1.0g(4.27mmol)化合物II、2.4g(8.54mmol，2.0eq)化合物III、0.74g(4.27 mmol, 1 .Oeq)对甲苯横酸、1. Ig (17.1 mmol ,4.0eq)氯基棚氨化钢加入到20ml甲醇中，20~ 30°C揽拌反应0.5~比；用Imol/L氨氧化钢溶液调节反应液抑至7~8，加入100ml乙酸乙醋萃 取分层，有机相减蒸浓缩至10ml，将减蒸物降溫至0~10°C析晶得到赛洛多辛1.3g，收率 61.5%，HPLC纯度99.85%，杂质P1 含量0.01〇/〇。
[0022] 实施例6 将1.0g(4.27mmol)化合物II、1.3g(4.70mmol，l.leq)化合物III、25mg(0.42mmol， 0.169)乙酸加入到2〇1111乙醇中，室溫揽拌化，然后加入0.65旨（17.1111111〇1，4.〇69)棚氨化钢， 室溫下继续揽拌反应0.5~化;用Imol/L氨氧化钢溶液调节反应液pH至7~8，加入100ml乙酸 乙醋萃取分层，有机相减蒸浓缩至10ml，将减蒸物降溫至ο~10°C析晶得到赛洛多辛1.4g，收 率 66.2%，HPLC 纯度99.82%，杂质 P1 含量 0.02〇/〇。
[0023] 实施例7 将1.0g(4.27mmol)化合物II、1.2g(4.27mmol，1.2eq)化合物III加入到10ml水 中，加入10ml的0.1mol/L氨氧化钢溶液，加入0.49g( 12.8 mmol，3. Oeq)棚氨化钢，20~30°C 揽拌反应^化;加入200ml乙酸乙醋萃取分层，有机相减蒸浓缩至10ml，将减蒸物降溫至0~ 1 〇°C析晶得到赛洛多辛1.7g，收率80.4%，HPLC纯度99.89%，杂质P1含量0.01 %。
[0024] 实施例8 将10.0g(42.7mmol)化合物II、13.0g(47.0mmol，l.leq)化合物III加入到200ml 甲醇中，室溫揽拌2-化。
[0025] 反应液取样HPLC-Ms检测，主峰MS[M+扣+: 494。
[0026] 向反应液中加入 130 mg(2. Immol ,0.05eq)乙酸，再加入54.0g (256mmol ,6.0eq) Ξ乙酷氧基棚氨化钢，20~30°C揽拌反应5~化；用Imol/L氨氧化钢溶液调节反应液抑至中 性，加入1L乙酸乙醋萃取分层，有机相减蒸浓缩至70ml，降溫至0~10°C析晶得到赛洛多辛 18. Og，收率85.1%，HPLC纯度99.82%，杂质P1含量0.01〇/〇。
[0027] 实施例9 将1.0g(4.27mmol)化合物II、1.2g(4.27mmol，1.2eq)化合物III加入到10ml水 中，室溫揽拌2-化。
[002引反应液取样HPLC-Ms检测，主峰MS[M+扣+: 494。
[0029] 加入10ml的0.1mol/L氨氧化钢溶液，加入0.49g( 12.8 mmol，3. Oeq)棚氨化钢，20~ 30°C揽拌反应2~化;加入200ml乙酸乙醋萃取分层，有机相减蒸浓缩至10ml，将减蒸物降溫 至0~10°C析晶得到赛洛多辛1.7g，收率80.4%，HPLC纯度99.86%，杂质P1含量0.01%。
【主权项】
1. 一种制备赛洛多辛的方法，其特征在于，在还原剂存在下，化合物HI与化合物II反 应制备得到化合物I;2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II与化合物III的摩尔投料比为1: 0.8~2,优选1:1~1.5、1:1~1.3或者1:1.2;化合物II与还原剂的摩尔投料比为1:1~6， 优选1:2~4,更优选1:3;所述还原剂选自棚氨化钢、棚氨化钟、氯基棚氨化钢、氯基棚氨化 钟、Ξ乙酷氧基棚氨化钢、Ξ乙酷氧基棚氨化钟中的一种或多种。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括W下步骤:在还原剂存在下， 化合物ΠI与化合物II在反应溶剂中反应制备得到化合物I;其中，所述反应溶剂选自水、甲 醇、乙醇、异丙醇、四氨巧喃、二氯甲烧、Ξ氯甲烧、乙酸乙醋中的一种或多种，优选甲醇，乙 醇、水、甲醇-水混合溶剂、乙醇-水混合溶剂。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，当反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氨 巧喃、二氯甲烧、Ξ氯甲烧、乙酸乙醋中的一种或多种时，上述反应可W在催化剂存在下进 行，即：在还原剂和催化剂存在下，化合物III与化合物II在反应溶剂中反应制备得到化合 物I;所述催化剂选自甲酸、乙酸三氣乙酸、甲基横酸、苯横酸、甲苯横酸，优选乙酸、立氣甲 酸、对甲苯横酸;化合物II与催化剂的摩尔投料比为1:0.05~0.2，优选1:0.05~0.10;在本 发明一个技术方案中，所述方法包括W下步骤:将化合物II、化合物III、还原剂、催化剂加 入到反应溶剂中，室溫揽拌反应5~lOh，然后加入碱性化合物水溶液调节抑至中性或弱碱 性(优选7~8)，乙酸乙醋萃取，浓缩，降溫至-10~10°C揽拌析晶，抽滤，干燥，得到化合物I; 在另一个技术方案，所述方法包括W下步骤:将化合物II、化合物III、催化剂加入到反应溶 剂中，然后加入还原剂，室溫揽拌反应5~lOh，然后加入碱性化合物水溶液调节抑至中性或 弱碱性(优选7~8)，乙酸乙醋萃取，浓缩，降溫至-10~10°C揽拌析晶，抽滤，干燥，得到化合 物I。5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，当反应溶剂为水、或者水与选自甲醇、乙 醇、异丙醇、四氨巧喃、二氯甲烧、Ξ氯甲烧、乙酸乙醋的一种或多种组成的混合溶剂时，上 述反应可在碱性化合物存在下进行，即：将化合物III、化合物II、碱性化合物、还原剂加入 反应溶剂中反应制备得到化合物I;所述碱性化合物选自氨氧化钟、氨氧化钢、氨氧化飽、碳 酸钢、碳酸钟、碳酸飽、碳酸氨钢、碳酸氨钟、Ξ乙胺、二异丙基乙胺，优选氨氧化钢、氨氧化 钟;所述还原剂为棚氨化钢或棚氨化钟;碱性化合物与还原剂的摩尔投料比为1:2~20，优 选1:4~12,更优选1:6~10或者1:8~12;在本发明的一个技术方案中，所述方法包括W下 步骤:将化合物II、化合物III、碱性化合物、还原剂加入到反应溶剂中，室溫揽拌反应5~ lOh，乙酸乙醋萃取，浓缩，降溫至-10~10°C揽拌析晶，抽滤，干燥，得到化合物I;在另一个技 术方案，前述制备赛洛多辛的方法包括W下步骤:将化合物II、化合物III加入到反应溶剂 中，然后加入碱性化合物、还原剂，室溫揽拌反应5~lOh，乙酸乙醋萃取，浓缩，降溫至-10~ 10°c揽拌析晶，抽滤，干燥，得到化合物I。6. 根据权利要求1~5任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括W下步骤:将化合 物II、化合物ΠΙ、Ξ乙酷氧基棚氨化钢、乙酸加入甲醇或乙醇中，在20~30°C溫度范围内反 应5-lOh，用氨氧化钢水溶液调节反应液pH至7~8，加入乙酸乙醋萃取，有机相浓缩，降溫至- 10~10°C，抽滤，惊干，得到化合物I。7. 根据权利要求1~5任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括W下步骤:将化合 物II、化合物III加入水中，加入氨氧化钢、棚氨化钢，在-10~20°C溫度范围内反应5~lOh， 加入乙酸乙醋萃取，有机相浓缩，降溫至-10~l〇°C，抽滤，惊干，得到化合物I。8. 根据权利要求1~7所述的方法，其特征在于，化合物III与化合物II反应先生成中间 体IV，然后中间体IV与还原剂反应生成化合物I;
【文档编号】C07D209/08GK106083689SQ201610413460
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月14日 公开号201610413460.6, CN 106083689 A, CN 106083689A, CN 201610413460, CN-A-106083689, CN106083689 A, CN106083689A, CN201610413460, CN201610413460.6
【发明人】冷传新, 范传文, 陈洪忠, 房玺, 林栋 , 刘培元
【申请人】齐鲁制药有限公司