一种4?环丙基?1?萘基异硫氰酸酯的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种4?环丙基?1?萘基异硫氰酸酯的制备方法。以4?环丙基?1?萘酚和硫酸氰胺为主原料，在乙二酸和碘的作用下制得4?环丙基?1?萘基异硫氰酸酯，总收率95%以上，液相纯度大于98.5%。该方法生产安全对环境友好,操作较为简单,易于工业化生产。
【专利说明】
-种4-环丙基-1 -蔡基异硫氨酸目旨的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体设及一种4-环丙基-1-糞基异硫氯酸醋的制 备方法。
【背景技术】
[0002] Lesinurad化学名为2-[[5-漠-4-(4-环丙基糞-1-基）-4H-l，2,4- Ξ挫-3- 基]硫基]乙酸，是美国Ardea Biosciences公司开发的新型尿酸盐重吸收运转因子1 化RAT1)抑制剂，可有效降低血液中尿酸浓度，进而缓解因高尿酸而引起的痛风症状。Ι、Π 和m期临床结果证实，1与黄嚷岭氧化酶抑制联用可加速痛风患者的尿酸消除，安全性较 高。运款药物是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，它可W阻断URAT1转运，通过使尿酸排泄 正常化及降低尿酸的血清水平来缓解疼痛症状。在使用别嚷岭醇和非布司他无效患者中进 行的一项3期临床研究显示，Lesinurad单独用药可明显降低尿酸的血清水平。分析人± 对Lesinurad销售额跨过10亿美元口槛保持乐观主要着眼于其复方药物的前景，W Lesinurad为主导的复方药物可能会成为全球医师的一款首选治疗药物。
[0003]
[0004] 4-环丙基-1-糞基异硫氯酸醋是Lesinurad的重要中间体。其结构式如下：
[0005] 目前制备4-环丙基-1-糞基异硫氯酸醋的方法主要如下： 1)专利W02014008295A1，4-环丙基-1-糞胺为原料和硫光气，0 °C反应：
[0006] 硫光气巨毒，有腐蚀性，密封4 °C干燥保存，对眼睛、皮肤及粘膜有刺激性。在使用 过程中能放出大量的有毒气体，对环境污染较大。
[0007] 2)专利US2015252010A1，4-环丙基-1-糞胺、水和二甲苯，140°C反应，后处理用娃 胶处理，操作麻烦不利于规模化生产，反应溫度较高对设备也有较高的要求。另外溫度过高 导致产品纯度不高，不利于下步产品的制备，而且得到的目标产物是粘稠油状物沸点很高， 通过蒸馈或重结晶的方法提纯都是不可行的。
[000引
【发明内容】
[0009] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种低成本更安全，且所得产品不需要额 外的提纯手段的4-环丙基-1-糞基异硫氯酸醋的合成工艺，本发明所用的原料不存在剧毒 性物质，生产环境比较安全，且使用价格更便宜，收率和纯度都更高。采用本发明所述的工 艺生产4-环丙基-1-糞基异硫氯酸醋在原料采购、运输、生产安全、生产成本及规模化等方 面都有巨大的优势。
[0010] 本发明是通过下述的技术方案来实现的： 一种4-环丙基-1-糞基异硫氯酸醋的制备方法，W4-环丙基-1-糞酪和硫酸氯胺为主原 料，在乙二酸和舰的作用下制得4-环丙基-1-糞基异硫氯酸醋。
[0011] 反应方程式如下：
[0012] 所述的一种4-环丙基-1-糞基异硫氯酸醋的制备方法，依次为W下步骤： (1) 将4-环丙基-1-糞酪和硫氯酸锭投到二氯甲烧中，揽拌溶解，冰浴控溫0-5°C ; (2) 缓慢滴加乙二酸，滴加完毕后加入少量的舰，升溫进行反应； (3) 反应完毕后加入水揽拌0.化，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涂，分液后有机层 用无水硫酸钢干燥，滤液减压蒸掉二氯甲烧，剩余物即为4-环丙基-1 -糞基异硫氯酸醋。 [OOU] 步骤（1)中4-环丙基-1-糞酪、硫氯酸锭、乙二酸摩尔比为1:1.1-1.2:2-3。
[0014] 步骤(1)中4-环丙基-1-糞酪与二氯甲烧的质量比为1:10。
[001引步骤(2)中滴力化二酸的溫度为0-5C。
[0016] 步骤(2)中舰的用量为4-环丙基-1-糞酪质量的2-5%。
[0017] 步骤(2)中反应溫度20-30°C，反应时间2.化。
[0018] 步骤(3)中无水硫酸钢与二氯甲烧的质量比为1:5。
[0019] 本发明的优点在于避免使用容易产生剧毒的硫光气、易燃剧毒的二硫化碳和高溫 反应，从而增加了生产的安全性，保护了生态环境，且使用的原料简单易得，降低了生产成 本，增加了社会效益，更容易实现工业化，收率到达了 95.7%，不用过硅胶柱提纯所得产品的 液相纯度即达到98.5%，运个含量足矣满足下游产品的生产要求。
[0020] 综合考虑，本发明生产更安全、成本更低、更环保、且易于实现工业化。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，W便本领域的技术人员更了解 本发明，运些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。在不偏离本发明的 精神和范围下可W对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但运些修改和替换均 落入本发明的保护范围。
[0022] 实施例1 将4-环丙基-1-糞酪18.?和硫氯酸锭8.36g投到二氯甲烧9?中，揽拌溶解，冰浴控溫 0-5°C，缓慢滴加乙二酸18g，滴加完毕后加入舰0.37g，升溫至20-30°C，反应2.化，反应完毕 后加入水100ml揽拌0.化，静置分层，有机层用50ml饱和食盐水洗涂，分液后有机层加入18g 无水硫酸钢干燥，滤液减压蒸掉二氯甲烧，剩余物即为4-环丙基-1-糞基异硫氯酸醋，为栋 色粘稠物21.5g，收率95.7%，册LC: 99.3%eGC-MS m/z : 225。1H-NMR(400 MHz，DMS0-d6)S : 8.47(lH，d),8.09(lH，d),7.67~7.72(2H，m),7.48(lH，dd),7.23(lH，dd),2.39~2.43(IH， m)，1.03~1.08(2H，m)，0.73~0.76(2H，m)。
[0023] 实施例2 将4-环丙基-1-糞酪18.?和硫氯酸锭9.1?投到二氯甲烧9?中，揽拌溶解，冰浴控溫 0-5°C，缓慢滴加乙二酸18g，滴加完毕后加入舰0.37g，升溫至20-30°C，反应2.化，反应完毕 后加入水100ml揽拌0.化，静置分层，有机层用50ml饱和食盐水洗涂，分液后有机层加入18g 无水硫酸钢干燥，滤液减压蒸掉甲苯，剩余物即为4-环丙基-1-糞基异硫氯酸醋，为栋色粘 稠物21.7g，收率96.3%，册LC: 98.7%eGC-MS m/z : 225。1H-醒R(400 MHz，DMS0-d6)S : 8.46 (lH，d),8.11(lH，d),7.69~7.74(2H，m),7.49(lH，dd),7.24(lH，dd),2.38~2.42(lH，m)， 1.03~1.08(2H，m)，0.74~0.77(2H，m)。
[0024] 实施例3 将4-环丙基-1-糞酪18.?和硫氯酸锭9.1?投到二氯甲烧9?中，揽拌溶解，冰浴控溫 0-5°C，缓慢滴加乙二酸27g，滴加完毕后加入舰0.92g，升溫20-30°C，反应2.化，反应完毕后 加入水100ml揽拌0.化，静置分层，有机层用50ml饱和食盐水洗涂，分液后有机层加入1始无 水硫酸钢干燥，滤液减压蒸掉二氯甲烧，剩余物即为4-环丙基-1-糞基异硫氯酸醋，为栋色 粘稠物21.9g，收率96.4%，HPLC:98.9%eGC-MS m/z:225。1H-NMR(400 MHz，DMS0-d6)S:8.48 (lH，d),8.11(lH，d),7.70~7.74(2H，m)，7.51(lH，dd),7.25(lH，dd),2.37~2.43(lH，m)， 1.03~1.08(2H，m)，0.75~0.77(2H，m)。
【主权项】
1. 一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于，以4-环丙基-1-萘酚和 硫酸氰胺为主原料，在乙二酸和碘的作用下制得4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯。2. 根据权利要求1所述的一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于， 依次为以下步骤： (1) 将4-环丙基-1-萘酚和硫氰酸铵投到二氯甲烷中，搅拌溶解，冰浴控温0-5°C ; (2) 缓慢滴加乙二酸，滴加完毕后加入少量的碘，升温进行反应； (3) 反应完毕后加入水搅拌0.5h，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤，分液后有机层 用无水硫酸钠干燥，滤液减压蒸掉二氯甲烷，剩余物即为4-环丙基-1 -萘基异硫氰酸酯。3. 根据权利要求2所述的一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于， 步骤(1)中4-环丙基-1-萘酚、硫氰酸铵、乙二酸摩尔比为1:1.1-1.2:2-3。4. 根据权利要求2所述的一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于， 步骤(1)中4-环丙基-1-萘酚与二氯甲烷的质量比为1:10。5. 根据权利要求2所述的一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于， 步骤(2)中滴加乙二酸的温度为0-5 °C。6. 根据权利要求2所述的一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于， 步骤(2)中碘的用量为4-环丙基-1-萘酚质量的2-5%。7. 根据权利要求2所述的一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于， 步骤(2 )中反应温度20-30 °C，反应时间2.5h。8. 根据权利要求2所述的一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于， 步骤(3)中无水硫酸钠与二氯甲烷的质量比为1:5。
【文档编号】C07C331/28GK106083680SQ201610448510
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月21日
【发明人】刘怀振, 周艳明, 马居良, 郭明
【申请人】山东川成医药股份有限公司