一种联苯腈化合物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种下式(III)所示联苯腈化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、配体、助剂和活化剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物(即N?氰基?N?苯基对甲苯磺酰胺)发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，所述方法采用特定的反应底物、催化剂、配体、助剂和活化剂以及有机溶剂的综合选择和协同，从而可以高产率得到联苯腈化合物，为该化合物的合成提供了全新的合成方法，具有良好的工业化生产前景和潜力。
【专利说明】
-种联苯腊化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种氯基化合物的合成方法，更特别地设及一种联苯腊化合物的合成 方法，属于有机化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 芳基氯是各许多药物分子、材料分子W及染料分子的重要结构单元，其还可作为 胺、亚胺、酬类化合物的合成中间体，用途及其广泛。因而，开发芳基氯类化合物的高效合成 方法成为广大科研人员所关注的热点问题之一。
[0003] 众所周知，现有技术中已经出现了多种合成芳基氯类化合物的方法，其中较为经 典的类型有Sandm巧er反应、Rosenmund-vonBraun反应等；此外，近年来还陆续出现了多种 安全性更高的联苯腊化合物的合成方法，例如：
[0004] Dinesh N.Sawant等（"Cyanides-Free Cyanation of Aryl Halides using 化rmamide"，Adv. Syn化.化化1.，2011，353，781-787)报道了一种由芳基面与甲酯胺反应制 备芳基氯化合物的方法该反应一步进行、无须溶剂，其反应式如下：
[0005]
[0006] Mark Sunderme i er 等（"A Convenient Procedure for the Pal ladiu m化talyzed Cyanation of Aryl Halides",Angew.Qiem.Int.Ed.,2003,42,1661-1664)报 道了一种钮催化芳基面转化为芳基氯化合物的方法，其反应式如下：
[0007]
[000引如上所述，现有技术中已经公开了合成芳基氯的多种合成方法，但运些方法仍然 不能满足有机合成、药物合成中有关反应多样性的需求，并且运些方法在反应收率、工艺条 件等方面也有待改善。
[0009] 有鉴于此，本发明提供了一种联苯腊化合物的合成方法，该种方法采用特定的反 应底物、催化剂、配体、助剂和活化剂W及有机溶剂的综合选择和协同，从而可W高产率得 到联苯腊化合物，为该化合物的合成提供了全新的合成方法，具有良好的工业化生产前景 和潜力。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容设及一种下式（III)所示联苯腊化合物的合 成方法，所述方法包括:在有机溶剂中，于催化剂、配体、助剂和活化剂存在下，下式(I)化合 物和下式（II)化合物（即N-氯基-N-苯基对甲苯横酷胺)发生反应，反应结束后经后处理，从 而得到所述式(III)化合物，
[0012]
[0013] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为双（1,5-环辛二締）四氣棚酸银与 AgSbFs的混合物，其中双（1，5-环辛二締）四氣棚酸银与AgSbFs的摩尔比为1: 3-4，例如可为 1:3、1:3.5或1:4。
[0014] 在本发明的所述合成方法中，所述配体为下式的L1或L2，
[0015]
[0016] 其中，i-Pr为异丙基。
[0017] 所述配体最优选为L1。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为摩尔比1:1的Ξ氣甲横酸铜与硝酸姉锭 的混合物。
[0019]在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为N-正T基-N-甲基邮咯烧漠化盐、N-正 下基-N-甲基化咯烧氯化盐或N-正下基-N-甲基化咯烧双(Ξ氣甲烧横酷)亚胺盐中的任意 一种，最优选为N-正下基-N-甲基化咯烧双(Ξ氣甲烧横酷)亚胺盐。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基亚 讽(DMS0)、甲苯、苯、1,4-二氧六环、氯苯、聚乙二醇200(阳G-200)、l，2-二氯乙烧(DCE)或N- 甲基化咯烧酬(NMP)中的任意一种，最优选为聚乙二醇200(PEG-200)。
[0021] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小W方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1: 1.5-2.5,例如可为 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2， 即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的双（1,5-环辛二締）四氣棚酸银与 Ag訊F6的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2,例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与配体的摩尔比为1:0.2-0.3,例 如可为1:0.2、1:0.25或1:0.3。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.08-0.15， 即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述助剂的Ξ氣甲横酸铜与硝酸姉锭的总摩尔用量 的比为 1:0.08-0.15,例如可为 1:0.08、1:0.1、1:0.12、1:0.14 或 1:0.15。
[00%]在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，， 例如可为 1:0.1、1:0.15 或 1:0.2。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，反应溫度为80-100°C，例如可为80°C、90°C或100°C。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12 小时。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后，将反 应体系趁热过滤，向滤液中加入等体积的饱和碳酸钢水溶液，充分振荡，再加入乙酸乙醋萃 取2-3次，合并有机相，无水硫酸儀干燥，减压浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱分离，W 体积比1:2的丙酬和石油酸的混合液进行洗脱，从而得到所述式（III)化合物。
[0030] 综上所述，本发明提供了一种联苯腊化合物的合成方法，所述方法采用特定的反 应底物、催化剂、配体、助剂和活化剂W及有机溶剂的综合选择和协同，从而可W高产率得 到联苯腊化合物，为该化合物的合成提供了全新的合成方法，具有良好的工业化生产前景 和潜力。
【具体实施方式】
[0031] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但运些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0032] 实施例1
[0033]
[0034] 室溫下，向适量有机溶剂PEG-200中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式 (II)化合物、15mmol催化剂(为3.5mmol双（1,5-环辛二締）四氣棚酸银与11.5mmol AgSbFs 的混合物）、25mmo 1配体LI、12mmo 1助剂(为6mmo 1Ξ氣甲横酸铜与6mmo 1硝酸姉锭的混合物） 和15mmol活化剂N-正下基-N-甲基化咯烧双(Ξ氣甲烧横酷)亚胺盐，然后升溫至90°C，并在 该溫度下揽拌反应10小时；
[0035] 反应结束后，将反应体系趁热过滤，向滤液中加入等体积的饱和碳酸钢水溶液，充 分振荡，再加入乙酸乙醋萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸儀干燥，减压浓缩，残留物经 300-400目硅胶柱色谱分离，W体积比1: 2的丙酬和石油酸的混合液进行洗脱，从而得到上 式(III)化合物，产率为89.4%。
[0036] 1h NMR(CDCl3,400MHz) :S7.72(q J = 8.4Hz，4H)，7.62(d J = 7.4Hz，2H) ,7.51 (t，J = 7.4Hz,2H),7.44(t J = 7.2Hz,lH)〇
[0037] 实施例2
[0038] 反应式同实施例1，具体反应过程如下：
[0039] 室溫下，向适量有机溶剂PEG-200中，加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式 (II)化合物、20mmo 1催化剂(为5mmo 1双（1,5-环辛二締）四氣棚酸银与15mmo 1 AgSbFs的混 合物）、20mmol配体LI、17mmol助剂(为7.5mmolS氣甲横酸铜与7.5mmol硝酸姉锭的混合物） 和lOmmol活化剂N-正下基-N-甲基化咯烧双(Ξ氣甲烧横酷)亚胺盐，然后升溫至80°C，并在 该溫度下揽拌反应12小时；
[0040] 反应结束后，将反应体系趁热过滤，向滤液中加入等体积的饱和碳酸钢水溶液，充 分振荡，再加入乙酸乙醋萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸儀干燥，减压浓缩，残留物经 300-400目硅胶柱色谱分离，W体积比1: 2的丙酬和石油酸的混合液进行洗脱，从而得到所 述式(III)化合物，产率为89.1 %。
[0041] 表征数据同实施例1。
[0042] 实施例2
[0043] 反应式同实施例1，具体反应过程如下：
[0044] 室溫下，向适量有机溶剂PEG-200中，加入lOOmmol上式（I)化合物、250mmol上式 (II)化合物、lOmmol催化剂(为2mmol双（1,5-环辛二締）四氣棚酸银与8mmol AgSbFs的混合 物）、3 Ommo 1配体L1、8mmo 1助剂（为4mmo 1Ξ氣甲横酸铜与4mmo 1硝酸姉锭的混合物）和 20mmol活化剂N-正下基-N-甲基化咯烧双(Ξ氣甲烧横酷)亚胺盐，然后升溫至100°C，并在 该溫度下揽拌反应8小时；
[0045] 反应结束后，将反应体系趁热过滤，向滤液中加入等体积的饱和碳酸钢水溶液，充 分振荡，再加入乙酸乙醋萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸儀干燥，减压浓缩，残留物经 300-400目硅胶柱色谱分离，W体积比1: 2的丙酬和石油酸的混合液进行洗脱，从而得到所 述式(III)化合物，产率为89.5%。
[0046] 表征数据同实施例1。
[0047] 由实施例1-3可见，尤其是结合同日提交的另篇申请中的数据可见，当加入活化剂 时，联苯腊的产率有了大幅度的显著改善，取得了意想不到的技术效果。
[0048] 下面，对实施例1-3进行了重复测试，W考察各个因素对反应结果的影响。
[0049] 实施例4-9
[0050] 实施例4-6:除将其中的催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组 分双（1,5-环辛二締）四氣棚酸银外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3,得到实 施例4-6。
[0051] 实施例7-9:除将其中的催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组 分Ag訊F6外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3,得到实施例7-9。
[0052] 结果见下表1。
[0化3] 表1
[0化4]
[0055]由此可见，当采用单一组分时，产物产率有大幅度的降低，尤其是仅仅使用Ag訊F6 时，产率仅仅为21 %左右。运证明了只有同时使用（1，5-环辛二締）四氣棚酸银和AgSbFs的 混合物，两者之间才能发挥意想不到的协同催化效果和性能，从而取得了优异的技术效果。
[0056] 实施例10-15
[0057] 实施例10-12:除将其中的配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复进行了 实施例1-3,得到实施例10-12。
[0058] 实施例13-15:除将其中的配体L1予W省略外，其它操作均不变，从而重复进行了 实施例1-3,得到实施例13-15。
[0059] 结果见下表2。
[0060] 表 2
[0061]
[0062] 由此可见，虽然L1与L2在结构上高度类似，但L1的产率要显著高于L2,运证明对于 配体而言，结构上的微小改变，都可导致结果有无法预料的改变。还可W看出，当不使用配 体时，则产率降低至于74%左右，甚至要远低于L2,运证明使用配体的重要性和必要性。
[0063] 实施例16-24
[0064] 实施例16-18:除将其中的助剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组 分Ξ氣甲横酸铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3,得到实施例16-18。
[0065] 实施例19-21:除将其中的助剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组 分硝酸姉锭外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3,得到实施例19-21。
[0066] 实施例22-24:除将其中的助剂予W省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实 施例1-3,得到实施例22-24。
[0067] 结果见下表3。
[0068] 表 3
[0069]
[0070] 由此可见，当使用任何一种单一助剂时，都将导致产率有显著的降低，硝酸姉锭最 为明显。还可W看出当不使用任何助剂时，其产率甚至要高于仅仅使用硝酸姉锭时的产率， 运证明了仅仅使用硝酸姉锭时，其并没有起到任何促进效果。但令人惊讶的是，当其与Ξ氣 甲横酸铜一起使用时，取得了实施例1-3的优异效果，运证明两者之间能够发挥协同效果， 运是非显而易见的。
[0071] 实施例25-48
[0072] 实施例25-27:除将其中的有机溶剂PEG-200替换为DMF外，其它操作均不变，从而 重复进行了实施例1-3,得到实施例25-27。
[0073] 实施例28-30:除将其中的有机溶剂PEG-200替换为DMS0外，其它操作均不变，从而 重复进行了实施例1 -3，得到实施例28-30。
[0074] 实施例31-33:除将其中的有机溶剂PEG-200替换为甲苯外，其它操作均不变，从而 重复进行了实施例1-3,得到实施例31-33。
[0075] 实施例34-36:除将其中的有机溶剂PEG-200替换为苯外，其它操作均不变，从而重 复进行了实施例1-3,得到实施例34-36。
[0076] 实施例37-39:除将其中的有机溶剂PEG-200替换为1,4-二氧六环外，其它操作均 不变，从而重复进行了实施例1-3,得到实施例37-39。
[0077] 实施例40-42:除将其中的有机溶剂PEG-200替换为氯苯外，其它操作均不变，从而 重复进行了实施例1 -3，得到实施例40-42。
[0078] 实施例43-45:除将其中的有机溶剂PEG-200替换为DCE外，其它操作均不变，从而 重复进行了实施例1 -3，得到实施例43-45。
[0079] 实施例46-48:除将其中的有机溶剂PEG-200替换为醒P外，其它操作均不变，从而 重复进行了实施例1 -3，得到实施例46-48。
[0080] 结果见下表4。
[0081] 表 4
[0082]
[0083] 由此可见，在所有的有机溶剂中，PEG-200的效果最好。除其之外，其它有机溶剂的 产率都有所降低。运证明了溶剂对于最终的效果也有着显著的影响。
[0084] 实施例49-57
[0085] 实施例49-51:除将其中的活化剂N-正下基-N-甲基化咯烧双(S氣甲烧横酷)亚胺 盐替换为N-正下基-N-甲基化咯烧漠化盐外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3， 得到实施例49-51。
[0086] 实施例52-54:除将其中的活化剂N-正下基-N-甲基化咯烧双(Ξ氣甲烧横酷)亚胺 盐替换为N-正下基-N-甲基化咯烧氯化盐外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3， 得到实施例52-54。
[0087] 实施例55-57:除将其中的活化剂N-正下基-N-甲基化咯烧双(Ξ氣甲烧横酷)亚胺 盐予W省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3,得到实施例55-57。
[0088] 结果见下表5。
[0089] 表5
[0090]
[0091] 注：V'表示实施例55的产率为64.3%。
[0092] 由此可见，在所有的活化剂中，N-正下基-N-甲基化咯烧双(Ξ氣甲烧横酷)亚胺盐 的效果最好，而N-正下基-N-甲基化咯烧氯化盐的产率要明显高于N-正下基-N-甲基化咯烧 漠化盐的产率（运证明了即便是结构高度类似的活化剂，对于反应的改善效果也无法预 测)。
[0093] 综合上述，本发明提供了一种联苯腊化合物的合成方法，该种方法采用特定的反 应底物、催化剂、配体、助剂和活化剂W及有机溶剂的综合选择和协同，从而可W高产率得 到联苯腊化合物，为该化合物的合成提供了全新的合成方法，具有良好的工业化生产前景 和潜力。
[0094] 应当理解，运些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可W对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的运些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示联苯腊化合物的合成方法，所述方法包括:在有机溶剂中，于催 化剂、配体、助剂和活化剂存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物（即N-氯基-N-苯基对 甲苯横酷胺)发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式（III)化合物，?2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化剂为双（1,5-环辛二締）四氣棚 酸银与Ag訊F6的混合物，其中双（1,5-环辛二締）四氣棚酸银与Ag訊F6的摩尔比为1:3-4。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述配体为下式的L1或L2，所述配体最优选为L1。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于:所述助剂为摩尔比1:1的Ξ氣 甲横酸铜与硝酸姉锭的混合物。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述活化剂为N-正下基-N-甲 基化咯烧漠化盐、N-正下基-N-甲基化咯烧氯化盐或N-正下基-N-甲基化咯烧双(Ξ氣甲烧 横酷)亚胺盐中的任意一种，最优选为N-正下基-N-甲基化咯烧双(Ξ氣甲烧横酷)亚胺盐。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与式（II)化 合物的摩尔比为1:1.5-2.5。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与催化剂的 摩尔比为1:0.1-0.2。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与配体的摩 尔比为 1:0.2-0.3。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与助剂的摩 尔比为 1:0.08-0.15。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与活化剂的 摩尔比为1:0.1-0.2。
【文档编号】C07C255/50GK106083654SQ201610405165
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月8日
【发明人】刘利楠, 谢文强
【申请人】刘利楠