异海松酰腙类化合物及其制备方法与应用
【专利摘要】本发明涉及一类异海松酰腙化合物及其制备方法与应用。本发明所述异海松酰腙衍生物的结构通式如下：其中，R表示邻羟基苯基、4?羟基?3?甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、4?(三氟甲基)苯基、邻三氟甲基苯基、4?(甲硫基)苯基、对二甲氨基苯基、2,4?二氯苯基和2,3,6?三氯苯基、甲基、乙基、正丙基、异丁基、2?呋喃基、3?甲基?2?呋喃基和5?甲基?2?呋喃基等。本发明以异海松酸为原料，制备了一类异海松酰腙衍生物，在抗癌方面显示出优良的活性。本发明具有反应条件温和，工艺简单、环境污染少等优点。
【专利说明】
异海松醜腺类化合物及其制备方法与应用
技术领域
[0001] 本发明设及天然产物异海松酸的研究与利用领域，具体设及异海松酷腺类化合物 及其制备方法和抗癌活性应用。
【背景技术】
[0002] 酷腺类化合物结构中含有(-C0NHN=CH-)结构，同时含有氧和氮等配位原子，具有 较强的配位能力和多样的配位方式，能与多种金属离子形成配合物，具有特殊的电学、磁 学、光学性质，因此广泛用于不对称催化、分析测定、材料等领域。此外，酷腺化合物中的氮、 氧原子还可参与生物体中氨键的形成，增加受体之间的亲和性，进而抑制生物体内诸多生 理化学过程等，从而使酷腺化合物具有良好的生物药理活性，如奧类酷腺化合物具有抑菌 活性;化咯酷腺与化（Π )的配合物具有抑菌和抗癌活性;氧哇嘟酷腺化合物具有抗HIV-1病 毒活性;含酷胺结构的化挫酷腺化合物具有杀虫活性;此外，多种酷腺化合物还具有消炎、 杀虫、除草、植物生长调节等生物活性。酷腺类化合物一直是医药和农药领域研究的热点。 目前，酷腺类化合物主要是由酷阱与醒或酬在甲醇、乙醇、乙酸等溶剂中回流反应制得，其 中W乙醇为反应溶剂的报道居多化11 J H，Li J B，Qi J，et al.Acy化ydrazone based fluorescent chemosensor for zinc in aqueous solution with high selectivity and sensitivity[J].Sensors&Actuators B Qiemical,2015,208:581-587.)，而W甲醇为 反应溶剂的报道则比较少。
[0003] 对天然产物进行结构修饰和改造获得高效、广谱、低毒和环境友好的生物活性制 剂已经成为天然产物研究的重要方向，也是开发新型农药和医药的重要研究内容。异海松 酸是天然可再生松香资源中的一种重要的化学成分，是一种含有Ξ环菲骨架结构的二祗化 合物，与许多具有生物活性的天然化合物结构类似，在钟离子通道开启、抑菌、抗癌、抗病 毒、抗炎、杀虫和调节植物生长等方面表现出优良的生物活性(陈玉湘，赵振东，李兴迪，等. 海松酸型树脂酸生物活性及应用研究进展[J].林产化学与工业，2008,28(4): 118-122.)， 尤其是在抗病毒方面，目前临床上使用的抗结核病药物抗瘦胶囊中主要活性成分即是W异 海松酸(程立方，崔秀君.抗瘦胶囊中异海松酸的含量测定[J].中国医院药学杂志，2007,27 (5) :702-703.)为检测指标的。由于异海松酸在生物活性方面具有广泛的开发应用前景，异 海松酸经过衍生化反应生成的异海松酷腺衍生物有可能在生物活性方面发挥更好地作用， 但是，目前关于异海松酷腺衍生物W及利用异海松酸为原料进行合成异海松酷腺衍生物的 工作尚未见文献报道。本文所用的异海松酸是根据本课题组赵振东等发明的名为"异海松 酸的制备方法"（专利授权号CN 101302151B、US 8946469B2、特許（JP)5478796B2、 CH701601B1等）的专利方法进行制备。本发明公开的酷腺类化合物的制备方法，工艺简单， 条件溫和，操作简便，特别是本发明W甲醇为反应溶剂的方法对于酷腺的合成十分有利，既 可W缩短反应时间，又可W大幅提高产物得率。另外，原料来自于天然可再生资源松香，有 利于更好地发挥异海松酸的生物活性及拓宽异海松酸的应用途径，进而可提高松香的附加 价值。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一类异海松酷腺衍生物及其制备方法与应用。所得产物制备 方法简单，操作方便，反应条件溫和，环境友好。
[0005] 本发明的技术方案为:异海松酷腺类化合物，结构通式如（I)所示：
[0006]
[0007]其中，R表示邻径基苯基、4-径基-3-甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氯 苯基、邻氯苯基、对漠苯基、对氣苯基、邻硝基苯基、4-( Ξ氣甲基)苯基、邻Ξ氣甲基苯基、4- (甲硫基）苯基、对二甲氨基苯基、2,4-二氯苯基和2,3,6-Ξ氯苯基、甲基、乙基、正丙基、异 下基、2-巧喃基、3-甲基-2-巧喃基和5-甲基-2-巧喃基中的任意一种。
[000引制备所述的异海松酷腺类化合物的方法，步骤为：
[0009]第一步，制备异海松酷氯:异海松酸和草酷氯在C出C12中进行酷氯化反应得到异海 松酷氯；
[0010]第二步，制备异海松酷阱:将异海松酷氯溶解在C此C12中，而后缓慢滴加到含水合 阱与Ξ乙胺的C此Cb溶液中，常溫反应，反应结束除去溶剂，加乙酸乙醋溶解，过滤除去不溶 物，再用水洗有机层，合并有机层，蒸除溶剂得粗品，粗品提纯得到异海松酷阱；
[0011] 第Ξ步，制备异海松酷腺化合物:异海松酷阱与醒在醇类溶剂中回流反应，反
[0012] 应结束后蒸除溶剂得粗品，粗品经重结晶提纯即得到异海松酷腺化合物。
[0013] 所述醇类溶剂包括乙醇、甲醇。
[0014] 第一步和第二步中的反应溫度为20~30°C，第Ξ步中的回流溫度为65~90°C，回 流时间0.5~lOh。
[0015] 第二步和第Ξ步中，提纯是将固体粗品用甲醇或乙醇进行重结晶。
[0016] 第Ξ步中所述醒包括芳香族甲醒、脂肪醒或巧喃醒。
[0017] 所述的异海松酷腺类化合物在制备抗癌药物中的应用。
[0018] 所述的异海松酷腺类化合物在制备肝癌、乳腺癌、前列腺癌、喉表皮癌药物中的应 用。
[0019] 有益效果：
[0020] 本发明工艺过程简单，条件溫和，操作简便，成本低。
[0021 ]本发明原料来自天然产物，环境友好，有利于拓展异海松酸的用途并提高松香深 加工利用的附加价值。
[0022]本发明还包括异海松酷腺衍生物作为抗癌活性物质进行应用。所有化合物均表现 出对小鼠肝癌细胞化epG2)，乳腺癌细胞(MDA-MB-231)，前列腺癌细胞(PC-3)和喉表皮癌细 胞化ep2)增殖的不同程度的抑制活性。部分化合物则表现出对运几种癌细胞增殖的显著抑 制活性。
【具体实施方式】
[0023] 异海松酸可按照赵振东等公开的"异海松酸的制备方法"（专利公告号CN 1013021518、118 894646982、特許(肝)547879682、邸 70160181等)实施例1进行制备，纯度 (GC含量)95% W上。其余试剂均为市售分析级。
[0024] -类异海松酷腺衍生物，结构通式如（I)所示：
[0025]
[0026] 其中，R表示邻径基苯基、4-径基-3-甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氯 苯基、邻氯苯基、对漠苯基、对氣苯基、邻硝基苯基、4-(Ξ氣甲基)苯基、邻Ξ氣甲基苯基、4- (甲硫基）苯基、对^甲氨基苯基、2,4-^氯苯基和2,3,6-二氯苯基、甲基、乙基、正丙基、异 下基、2-巧喃基、3-甲基-2-巧喃基和5-甲基-2-巧喃基中的任意一种。
[0027] 本发明所述异海松酷腺衍生物的制备方法，按下式进行反应：
[002引
[0029] 其中，R表示邻径基苯基、4-径基-3-甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氯 苯基、邻氯苯基、对漠苯基、对氣苯基、邻硝基苯基、4-( Ξ氣甲基)苯基、邻Ξ氣甲基苯基、4- (甲硫基）苯基、对二甲氨基苯基、2,4-二氯苯基和2,3,6-Ξ氯苯基、甲基、乙基、正丙基、异 下基、2-巧喃基、3-甲基-2-巧喃基和5-甲基-2-巧喃基中的任意一种。
[0030] 异海松酷腺类衍生物，其制备方法如下：
[0031] 第一步，异海松酸10份和草酷氯12份在C出Cb中常溫反应;反应结束后，蒸干溶剂， 得到异海松酷氯；
[0032] 第二步，将异海松酷氯溶解在C出Cb中，而后缓慢滴加到含水合阱12份与Ξ乙胺15 份的C出C12溶液中，常溫反应，反应结束除去溶剂，加乙酸乙醋溶解，过滤除去不溶物，再用 水洗有机层，合并有机层，蒸除溶剂得粗品，粗品提纯得到异海松酷阱；
[0033] 第Ξ步，异海松酷阱与醒10~11份在醇类溶剂中回流反应。反应完毕，蒸除溶剂得 粗品，粗品经重结晶提纯即得到异海松酷腺化合物。
[0034] 上述各原料均W物质的量份计算。
[0035] 所述第Ξ步中醇为乙醇、甲醇中的任意一种，优选甲醇。
[0036] 所述第一步和第二步中的常溫为20~30°C。所述第Ξ步中的回流溫度为65~90 °C，回流时间0.化~lOh。
[0037] 所述第二步和第Ξ步中的提纯方法是将所得固体粗品用甲醇或乙醇进行重结晶。
[0038] 所述第Ξ步中的醒为芳香族甲醒，脂肪族醒和巧喃甲醒(如慷醒)等。
[0039] 所述的异海松酷腺衍生物作为抗癌活性产品进行应用。
[0040] 实施例1:异海松酷氯的制备
[0041 ] 将3g( lOmmol)异海松酸溶于20血无水C出C12中，滴力日1.03mL( 12mmol)草酷氯，20~ 30°C下反应化。减压蒸除溶剂，得红栋色粘稠状液体异海松酷氯。
[0042] 实施例2:异海松酷阱的制备
[0043] 将实施例1制得的异海松酷氯溶于20mL无水CH2CI2中，滴加到溶有85%水合阱 0.73mL(12mmo 1)和Ξ乙胺2. ImL(15mmo 1)的无水CH2C12的溶液中。20~30°C反应化，蒸除溶 剂，乙酸乙醋溶解，过滤除去不溶物，再分别用水（3 X20mL)，饱和食盐水（20mL)洗涂有机 层，合并有机层，蒸除溶剂，得粗品，用无水乙醇或甲醇重结晶后获得得纯品异海松酷阱 2.81邑，得率88.9%。
[0044] 实施例3:异海松水杨酷腺(a)的合成及结构表征
[0045] 将实施例2所得异海松酷阱1.04g(3.3mmol)溶于20mL甲醇溶液中，然后滴加 0.35mL( 3.3mmo 1)水杨醒，滴加完毕，75 °C回流反应，TLC跟踪反应进程，0.化后反应完全，停 止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用甲醇进行重结晶得1.06g纯化合物a，其化学结构式如下：
[0046]
异海松水杨醒酷踪（a)
[0047] 该化合物经FT-IR、1h NMR、i3c NMR和T0F-MS鉴定如下：
[004引异海松水杨醒酷腺(a)，白色针状晶体，得率76.48%，烙点104.1~104.7°C dFT-IR ^Br)v/cm-i:3489(0H)，3272(NH)，1639(C = 0)，1608(C = N)，1274(C-N)，998(C = C)，749(C- H).1h NMR(300MHz，DMS0)，S:11.43(s，lH，0H)，11.17(s，lH，C0NH)，8.57(s，lH，N=CH), 7.44(d，J = 1.5Hz，lH，H-Ar)，7.30(t，lH，J = 7.8Hz，H-Ar)，6.91-6.87(m，2H，H-Ar)，5.85 (dd J=10.8，17.4Hz，lH，C = CH-，H-15)，5.31(brd，lH J = 4.8Hz，C = CH-，H-7)，4.96(dd, IH J= 1.2，17.4Hz，C = C此，H-16),4.90(dd，lHJ= 1.5，10.8Hz，C = C此，H-16), 1.97-1.77 (m，7H，CH and C此），1.69-1.59(m，3H，CH and C此），1.54-1.39(m，4H，C此），1.32(s，3H, C曲，Me-19), 1.29-0.89(m，2H，C此），0.86( s，3H，C曲，Me-17) ,0.78( s，3H，C曲，Me-20). 13c NMR，（300MHz，DMS0)，S:174.01(C0，C-18)，157.45(C-2'），155.31(N = CH)，147.84(08)， 135.19(015)，131.11(04'），129.72(06'），120.99(07)，119.37(05'），118.47(C-r), 116.35(C-3'），109.75(C-16)，51.44(C-5)，45.56(C-14)，45.29(C-9)，44.88(C-4)，38.05 (C-12),36.39(C-1),36.17(C-13),35.45(C-3),34.80(C-10),24.43(C-11),21.24(C-17), 19.50(C-6)，18.45(C-20)，17.75(C-19)，15.12(C-2).TOF-MS(m/z):ca1cd for C2讯35N2O2 [M-H+]:419.2699,found :419.2708.
[0049] 实施例4:异海松香草醒酷腺(b)的合成及结构表征：
[0050] 将实施例2所得异海松酷阱1.04g (3.3mmo 1)溶于20mL乙醇溶液中，然后滴加 0.66mL(3.5mmol)的香草醒，滴加完毕，75 °C回流反应，TLC跟踪反应进程，化后反应完全，停 止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用乙醇进行重结晶得0.75g纯化合物b，其化学结构式如下：
[0化1 ]
[0化2] 该化合物经FT-IR、1h NMR、i3C NMR和TOF-MS鉴定如下：
[0化3] 异海松香草醒酷腺(b)，白色粒状固体，得率50.29%，烙点250.4~151.7Γ dFT-IR 化化）v/cm-i:3491(0-H)，3194(N-H)，1637(C = 0)，1606(C = N)，1275(C-N)，908(C = C) ,751 (C-H).Ih NMR(300MHz，DMS0)，S:10.65(s，lH，0H)，9.48(s，lH，C0NH)，8.28(s，lH，N=CH), 7.23(d，J=1.5Hz，lH，H-Ar)，7.01(dd，J=1.5,8.1Hz，lH，H-Ar)，6.82(d，J = 8.1Hz，lH，H- Ar)，5.85(dd J=10.8，17.4Hz，lH，C = CH-，H-15)，5.30(brd J = 4.8Hz，lH，C = CH-，H-7), 4.96(dd，J=1.2，17.4Hz，lH，C = CH2，H-16)，4.89(dd，J=1.2，10.8Hz，lH，C = CH2，H-16)， 3.79(s，3H，OOl3,〇ai3-Ar)，1.98-1.74(m，7H，CHandCH)，1.56-1.32(m，7H，CHandai2)， 1.26(s，3H，ra3，Me-19)，1.20-0.96(m，2H，ra2)，0.88(s，3H，Ol3，Me-17)，0.82(s，3H，ra3， Me-20). 1化 NMR,(500MHz，DMSO)，δ:174.28(CONH)，150.：M(C-2'），149.25(C-4'），148.50(N = CH)，148.24(C-8)，135.61 (C-15)，126.47(C-6'），122.39(07)，121.50(C-r ),115.88 (C-5，），110.16(C-3'），109.29(C-16),56.51(Ar-0CH3)，51.96(C-5)，46.05(C-14),45.82 (C-9),45.41(C-4),38.58(C-12),36.88(C-1),36.78(C-13),36.01(C-3),35.25(C-10), 24.96(C-11),21.76(C-17),19.01(C-6),18.28(C-20),17.59(C-19),15.60(C-2).T0F-MS (m/z):calcd for C2抽37N203[M-H+] :449.2804，found:449.2815.
[0054] 实施例5:异海松茵香醒酷腺(c)的合成及结构表征
[0055] 将实施例2所得异海松酷阱1.04g (3.3mmo 1)溶于20mL甲醇溶液中，然后滴加 0.35mL( 3.5mmo 1)的茵香醒，滴加完毕，75 °C回流反应，TLC跟踪反应进程，化后反应完全，停 止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用甲醇进行重结晶得0.9始纯化合物C，其化学结构式如下：
[0化6]
[0化7] 该化合物经FT-IR、1h NMR、i3C NMR和T0F-MS鉴定如下：
[0化引异海松茵香醒酷腺(C)，白色粒状固体，得率68.46%，烙点112.3~114. rC dFT-IR 化化）v/cm-i:3376(0-H)，3224(N-H)，1640(C = 0)，1599(C = N)，1248(C-N)，903(C = C) ,831 (C-H).^ NMR(300MHz,CDCl3),5：8.82(s,lH,C0NH),8.21(s,lH,N=CH),7.68(dJ = 8.7Hz, 2H，H-Ar)，6.91(d，J = 8.7Hz，2H，H-Ar)，5.85(dd，J = 10.8，17.4Hz，lH，C = CH-，H-15)，5.30 (brd J = 4.細z，lH，C = CH-，H-7)，4.96(ddJ=1.2，17.4Hz，lH，C = CH2，H-16)，4.87(dd，J =1.5,10.細z，1H，C = CH2, H-16) ,3.79( s，3H，0C 曲，0CH3-Ar ),1.95-1.74(m，7H，CH and CH2)，1.56-1.32(m，7H，CH and CH2)，1.26(s，3H，C出，Me-19),1.20-0.96(m，2H，C此），0.88 (s，3H，C 曲，Me-17)，0.82(s，3H，C 曲，Me-20).uc NMR, (300MHz，DMS0)，S:173.78(C0NH), 160.56(04'），149.79(N = CH)，146.86(C-8)，135.09(C-15) ,128.38(C-2'and C-6'）， 127.06(C-r), 120.99(07)，114.22(C-3，and C-5，），109.69(016)，109.75(C-16) ,55.98 (Ar-0CH3),51.42(C-5),45.50(C-14),45.30(C-9),44.84(C-4),38.04(C-12),36.39(C- 1) ,36.22(C-13)，35.45(C-3)，：34.72(C-10)，24.42(C-11),21.22(C-17)，19.47(C-6), 18.52(020)，17.75(019) ,15.12(C-2) .T0F-MS(m/z) :calcd for C28出7N202[M-r]: 433.2855, found:433.2866.
[0059] 实施例6:异海松(4-甲基苯甲醒)酷腺(d)的合成及结构表征
[0060] 将实施例2所得异海松酷阱1.04g(3.3mmol)溶于20mL甲醇溶液中，然后滴加 0.44mL(3.63mmol)的4-甲基苯甲醒，滴加完毕，90°C回流反应，TLC跟踪反应进程，2h后反应 完全，停止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用甲醇进行重结晶得0.97g纯化合物d，其化学结构式 如下：
[0061]
[0062]该化合物经FT-IR、1h NMR、i3c NMR和T0F-MS鉴定如下：
[00创异海松(4-甲基苯甲醒)酷腺(d)，白色固体，得率70.23%，烙点122.3-124. rc。IR (邸r)v/cm-1:3237(畑），1645(C = 0)，1607(C = N)，1247(C-N)，909(C = C)，811(C-H) .1h NMR (300MHz，DMS0)，S:10.79(s，lH，C0NH)，8.30(s，lH，N = CH)，7.55(d，J = 8.1Hz，2H，H-Ar), 7.25(d J = 8.1Hz,lH,H-Ar),5.85(dd J=10.8,17.7Hz,lH,C = CH-,H-15),5.30(brd J = 4.5Hz，lH，C = CH-，H-7)，4.96(dd，J=1.2，17.4Hz，lH，C = CH2，H-16)，4.90(dd，J=1.2， 10.細z，lH，C = CH2，H-16)，2.33(s，3H，C曲，C曲-Ar)，1.95-1.78(m，7H，CHandCH2)，1.56- 1.32(m，7H，CH and C出），1.26(s，3H，CH3，Me-19)，1.20-0.96(m，2H，CH2)，0.86(s，3H，C出， Me-17)，0.82(s，3H，C曲，Me-20). "C 醒R，（500MHz，DMSO)，δ :174.43(CONH)，150. ：M(N = CH)，147.51(C-8), 139.99(015)，135.62(04'），132.36(C-3'and C-5'），129.84(C-2'and C-6'),127.32(C-r),121.51(C-7),110.18(C-16),51.95(C-5),46.05(C-14),45.87(C- 9),45.36(C-4),38.56(C-12),36.89(C-1),36.74(C-13),36.01(C-3),35.25(C-10),24.96 (C-ll)，21.77(C-17)，21.46(C-6)，19.02(Ar-0l3)，18.26(C-20)，17.59(C-19)，15.61(C- 2) . T0F-MS(m/z): calcd for C2抽37N20[M-H+] : 417.2906，found: 417.2916.
[0064] 实施例7:异海松(4-氯苯甲醒)酷腺(e)的合成及结构表征
[0065] 将实施例2所得异海松酷阱1.04g (3.3mmo 1)溶于20mL乙醇溶液中，然后滴加 0.44mL(3.63mmol)的4-氯苯甲醒，滴加完毕，90°C回流反应，TLC跟踪反应进程，她后反应完 全，停止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用乙醇进行重结晶得0.90g纯化合物e，其化学结构式如 下：
[0066]
[0067] 该化合物经FT-IR、1h NMR、i3c NMR和TOF-MS鉴定如下：
[0068] 异海松(4-氯苯甲醒)酷腺(e)，白色固体，得率62.61%，烙点134.6~136.7°CdIR 化化）v/cm-i:3195(NH)，1655(C = 0)，1594(C = N) ,1261 (C-N)，907(C = C)，829(C-H) .1h NMR (300MHz，CDCl3)，5:8.92(s，lH，C0NH)，8.33(s，lH，N = CH)，7.74(dd，J = 5.7,8.7Hz，2H，H- Ar),7.01(t J = 8.7Hz,2H,H-Ar),5.86(dd J=10.8,17.4Hz,lH,C = CH-,H-15),5.29(brd, J = 4.細z，lH，C = CH-，H-7)，4.97(mJ=1.2，17.4Hz，lH，C = CH2，H-16)，4.90(ddJ=1.5, 10.細z，lH，C = CH2，H-16)，2.11-1.87(m，7H，CHandC出），1.80-1.49(m，7H，CHandC出）， 1.42(s，3H，ra3，Me-19)，1.27-1.09(m，2H，ra2)，0.96(s，3H，Ol3，Me-17)，0.88(s，3H，ra3， Me-20).UC NMR, (300MHz，CDCl3)，S :173.51 (C0NH，C-18), 149.71 (N = CH), 145.05(08)， 135.19(C-15),130.72(C-4，），129.24(C-2，and C-6,），126.70(C-r),120.10(C-3，and C- 5'），115.32(C-7)，108.77(C-16)，51.60(C-5)，45.48(C-14)，45.34(C-9)，45.08(C-4), 38.19(C-12),36.55(C-1),36.26(C-13),35.55(C-3),34.66(C-10),24.43(C-11),21.01 (C-17),19.47(C-6),17.56(C-20),16.75(C-19),14.96(C-2).T0F-MS(m/z):calcd for C27出4CI化0[M-H+]: 437.2360，found: 437.2369.
[0069] 实施例8:异海松(2-氯苯甲醒)酷腺(f)的合成及结构表征
[0070] 将实施例2所得异海松酷阱1.04g(3.3mmol)溶于20mL乙醇溶液中，然后滴加 0.41mL( 3.63mmol)的2-氯苯甲醒，滴加完毕，90°C回流反应，TLC跟踪反应进程，她后反应完 全，停止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用乙醇进行重结晶得0.90g纯化合物f，其化学结构式如 下：
[0071]
[0072] 该化合物经FT-IR、1h NMR、i3c NMR和T0F-MS鉴定如下：
[0073] 异海松(2-氯苯甲醒)酷腺(f)，白色固体，得率60.48%，烙点216.9~218.5°CdIR (邸r)v/cm-i:3187(NH)，1647(C = 0)，1593(C = N)，1254(C-N)，950(C = C)，751(C-H) .1h NMR (300MHz，CDCl3)，S:9.14(s，lH，C0NH)，8.62(s，lH，N = CH)，8.13(d，J = 6.3Hz，lH，H-Ar), 7.35-7.26(m，3H，H-Ar)，5.84(dd，lH，J=10.5，17.4Hz，C = CH-，H-15)，5.25(brd，J = 4.細z，lH，C = CH-，H-7)，4.95(dd，J=1.2，17.4Hz，lH，C = CH2，H-16)，4.88(dd，J=1.5， 10.細z，lH，C = C此，H-16)，2.01-1.85(m，7H，CHandC出），1.78-1.50(m，7H，CHandC出）， 1.42(s，3H，ra3，Me-19)，1.26-1.10(m，2H，ra2)，0.94(s，3H，Ol3，Me-17)，0.86(s，3H，ra3， Me-20).UC NMR, (300MHz，CDCl3)，S :173.51 (C0NH，C-18), 149.71 (N = CH), 145.05(08)， 135.36(C-15)，134.84(C-2'），133.67(C-4'），132.85(C-r)，130.46(C-6'），129.24(C- 3'），126.46(C-5'），120.10(07)，108.77(016)，51.53(C-5) ,45.48(C-14)，45.34(C-9), 45.08(C-4),38.15(C-12),36.54(C-1),36.31(C-13),35.49(C-3),34.66(C-10),24.42(C- ll),20.93(C-17),19.47(C-6),17.53(C-20),17.34(C-19),15.01(C-2).T0F-MS(m/z): calcd for C27出4CI化0[M-H+] :437.2360,found:437.2370.
[0074] 实施例9:异海松(4-漠苯甲醒)酷腺(g)的合成及结构表征
[0075] 将实施例2所得异海松酷阱1.04g(3.3mmol)溶于20mL甲醇溶液中，然后滴加0.68g (3.63mmol)的4-漠苯甲醒，滴加完毕，90°C回流反应，TLC跟踪反应进程，化后反应完全，停 止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用甲醇进行重结晶得l.Olg纯化合物g，其化学结构式如下：
[0076]
[0077] 该化合物经FT-IR、1h NMR、13c NMR和T0F-MS鉴定如下：
[007引异海松(4-漠苯甲醒)酷腺(g)，白色固体，得率73.81 %，烙点130.0~131.2 °C。IR (邸r)v/cm-i:3217(NH)，1649(C = 0)，1606(C = 0)，1242(C-N)，905(C = C)，816(C-H) NMR (300MHz,DMS0),5：8.98(s,lH,C0NH),8.26(s,lH,N = CH),7.59(d,J = 8.4Hz,2H,H-Ar), 7.52(d J = 8.4Hz，2H，H-Ar)，5.84(dd J=10.8，17.4Hz，lH，C = CH-，H-15)，5.26(brd，J = 4.5Hz，lH，C = CH-，H-7)，4.95(dd，J=1.2，17.4Hz，lH，C = CH2，H-16)，4.88(dd，J=1.2， 10.細z，lH，C = C此，H-16)，1.98-1.76(m，7H，CHandC出），1.58-1.33(m，7H，CHandC出）， 1.24(s，3H，ra3，Me-19)，1.23-1.13(m，2H，ra2)，0.93(s，3H，afe，Me-17)，0.85(s，3H，ra3， Me-20).uc NMR, (500MHz，DMS0)，S:174.57(C0NH)，150.：M(N = CH)，146.07(08)，135.65 (C-15)，134.37(C-3'and C-5'），132.26(C-2'and C-6'），129.20(C-r), 123.42(04'）， 121.49(C-7)，110.20(016)，51.95(C-5),46.04(C-14),45.95(C-9),45.32(C-4),38.53 (C-12),36.89(C-1),36.00(C-13),35.26(C-3),26.91(C-10),24.96(C-11),21.77(C-17), 20.00 (C-6)，18.24 (C-20)，17.59 (C-19)，15.61 (C-2). TOF-MS (m/z): cal cd f or C2讯34化化0 [M-H+]:481.1855,found :481.1866.
[0079] 实施例10:异海松(4-氣苯甲醒)酷腺化)的合成及结构表征
[0080] 将实施例2所得异海松酷阱1.04g (3.3mmo 1)溶于20mL甲醇溶液中，然后滴加 0.40mL(3.63mmol)的4-氣苯甲醒，滴加完毕，90°C回流反应，TLC跟踪反应进程，3h后反应完 全，停止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用甲醇进行重结晶得l.〇：3g纯化合物h，其化学结构式如 下：
[0081]
[0082] 该化合物经FT-IR、1h NMR、i3c NMR和T0F-MS鉴定如下：
[0083] 异海松(4-氣苯甲醒)酷腺化），白色固体，得率73.68%，烙点108.5~109.8°CdIR 化化）v/cm-i:3275(NH)，1639(C = 0)，1599(C = N) ,1231 (C-N) ,901 (C = C)，837(C-H) .1h NMR (300MHz，DMS0)，8.94(s，IH,CONH)，8.29(s，IH,N=CH)，7.71 (dd，J = 8.7Hz，2H，H-Ar) ,7.01 (dd,J = 8.7Hz,2H,H-Ar),5.83(dd,J=10.8,17.4Hz,lH,C = CH-,H-15),5.26(brd,J = 4.細z，lH，C = CH-，H-7)，4.94(dd，J=1.2，17.4Hz，C = CH2，lH，H-16)，4.89(dd，J=1.5， 10.細z，1H，C = CH2，H-16) ,3.79( s，3H，0C 出，0CH3-Ar ),1.99-1.71 (m，7H，CH and C 出）， 1.58-1.33(m，7H，CH and 邸2) ,1.26(8，3H，CH3,Me-19), 1.24-0.97(m，2H，CH2)，0.94(s，3H, Ol3，Me-17)，0.86(s，3H，ai3，Me-20).i3CNMR，C00MHz，DMS0)，5:174.55(C0NH)，164.42(C- 4'），150.33(N = CH), 146.33(C-8), 135.63(015)，131.68(C-2'and C-6'），129.48(C-r), 121.49(C-7)，116.36(C-3'andC-5'），110.17(C-16)，51.95(C-5)，46.04(C-14)，45.91(C- 9),45.34(C-4),38.55(C-12),36.88(C-1),36.70(C-13),35.25(C-3),34.29(C-10),24.96 (C-ll),21.76(C-17),20.00(C-6),18.25(C-20),17.58(C-19),15.60(C-2).T0F-MS(m/z): calcd for C27出4FN20[M-H+] :421.2655,found:421.2664.
[0084] 实施例11:异海松(2-硝基苯甲醒)酷腺(i)的合成及结构表征
[0085] 将实施例2所得异海松酷阱1.04g(3.3mmol)溶于20mL甲醇溶液中，然后滴加0.55g (3.63mmol)的2-硝基苯甲醒，滴加完毕，85°C回流反应，TLC跟踪反应进程，2.5h后反应完 全，停止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用甲醇进行重结晶得〇.9始纯化合物i，其化学结构式如 下：
[0086]
异海松（2-硝基苯甲體）酷腺（i)
[0087] 该化合物经FT-IR、1h NMR、i3c NMR和T0F-MS鉴定如下：
[0088] 异海松(2-硝基苯甲醒)酷腺（i)，白色固体，得率65.85 %，烙点221.6~223. rC。 IR化化）v/cm-i:3236(NH)，1658(C = 0)，1608(C = N)，1242(C-N)，908(C = C)，743(C-H) .1h NMR(300MHz，CDCl3)，9.14(s，lH，C0NH)，8.75(s，lH，N=CH)，8.30(d，J = 7.8Hz，lH，H-Ar)， 8.05(dd，J = 0.9,8.1Hz，lH，H-Ar)，7.68(t，J = 7.5Hz，lH，H-Ar)，7.56(td，J=1.2,8.1Hz， 1H，H-Ar)，5.86(dd J=10.8，17.4Hz，lH，C = CH-，H-15)，5.30(brd，J = 5.1Hz，lH，C = CH-， H-7)，4.97(dd J= 1.2，17.4Hz，1H，C = C出，H-16),4.90(ddJ= 1.2，10.8Hz，lH，C = Ol2，H- 16)，2.05-1.81(m，7H，CH and C此），1.73-1.48(m，7H，CH and CH2)，1.43(s,3H，C曲，Me- 19) ,1.31-1.17(m，2H，C出），0.97( s，3H，C出，Me-17) ,0.88( s，3H，C出，Me-20). 13c NMR, (500MHz，DMS0)，S:174.89(C0NH)，164.42(C-4'），150.39(N=CH)，148.74(C-8)，141.75(C- 2'），135.67(015)，133.98(05，），130.83(04'），129.32(06'），128.15(01'），124.97 (C-3,），121.47(-7),110.17(C-16)，51.95(C-5)，46.04(C-14)，46.03(C-9),45.26(C-4)， 38.47(C-12),36.88(C-1),36.54(C-13),35.28(C-3),35.14(C-10),24.95(C-11),21.76 (C-17),20.00(C-6),18.23(C-20),17.52(C-19),15.60(C-2).T0F-MS(m/z):calcd for C2讯34N303[M-H+] :448.2600，found:448.2610.
[0089 ]实施例12:异海松(4-Ξ氣甲基苯甲醒)酷腺(j)的合成及结构表征
[0090] 将实施例2所得异海松酷阱1.04旨(3.3111111〇1)溶于201^甲醇溶液中，然后滴加0.5111 L(3.63mmol)的4-Ξ氣甲基苯甲醒，滴加完毕，85°C回流反应，TLC跟踪反应进程，化后反应 完全，停止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用甲醇进行重结晶得0.9?纯化合物j，其化学结构式 如下：
[0091]
异海松（4-H氣甲基苯甲酸）酷腺（j)
[0092] 该化合物经FT-IR、1h NMR、i3c NMR和T0F-MS鉴定如下：
[0093] 异海松（4-Ξ氣甲基苯甲醒）酷腺（j)，白色固体，得率70.54 %，烙点133.6.8~ 135.4°CJR^Br)v/cm-i:3233(NH)，1649(C = 0)，1604(C = N)，1244(C-N)，909(C = C)，834 (C-H).Ih NMR巧00MHz，CDCl3)，S:9.11(s，lH，C0NH)，8.50(s，lH，N=CH)，7.84(d，J = 8.0Hz， 2H，H-Ar)，7.67(d，J = 8.5Hz，2H，H-Ar)，5.86(dd，lH，J=11.0，17.5Hz，C = CH-，H-15)，5.31 (brd J = 4.8Hz，lH，C = CH-，H-7)，4.98(dd J=1.2，17.4Hz，lH，C = Ol2，H-16)，4.90(dd，J =1.2,10.8Hz，lH，C = C出，H-16),2.04-1.91(m，7H，CH and C出），1.71-1.61(m，7H，CH and CH2)，1.45(s，3H,C曲，Me-19), 1.42-1.36(m，2H,CH2)，0.99(s，3H，C出，Me-17)，0.90(s，3H, C出，Me-20).i3c 醒R, (500MHz，DMS0)，5:174.79(C0NH) ,150.32(N = CH), 145.58(08)， 135.63(C-15),130.32(C-1'），130.06(C-4'），129.56(C-2'and C-6'），125.68(C-3'and C- 5，），121.46(C-7)，110.17(C-16)，51.94(C-5)，46.03(C-14)，45.90(C-9)，45.29(C-4), 38.51(C-12),36.87(C-1),36.62(C-13),35.26(C-3),33.56(C-10),24.96(C-11),21.74 (C-17),19.99(C-6),18.23(C-20),17.57(C-19),15.58(C-2).T0F-MS(m/z):calcd for C2抽34的N20[M-H+] : 471.2623，found: 471.2635.
[0094] 实施例13:异海松(2-Ξ氣甲基苯甲醒)酷腺化)的合成及结构表征
[0095] 将实施例2所得异海松酷阱1.04g(3.3mmo 1)溶于20mL甲醇溶液中，然后滴加 0.49mL( 3.63mmol)的2-Ξ氣甲基苯甲醒，滴加完毕，85 °C回流反应，TLC跟踪反应进程，化后 反应完全，停止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用甲醇进行重结晶得0.8?纯化合物k，其化学结 构式如下：
[0096]
异海松（2-H氣甲基苯甲酵）醜踪（k)
[0097] 该化合物经FT-IR、1h NMR、i3c NMR和T0F-MS鉴定如下：
[009引异海松(2-Ξ氣甲基苯甲醒)酷腺(k)，白色固体，得率62.9 %，烙点206.8~208.2 °C0IR(KBr)v/cm"i：3239(NH),1657(C = 0),1596(C = N),1254(C-N),908(C = C),765(C-H) .1η Mffi(300MHz，DMS0)，S:9.19(s，lH，C0NH)，8.49(s，lH，N=CH)，8.35(d，lH，J = 7.8Hz，H- Ar)，7.69(d，lH J = 7.8Hz,H-Ar) ,7.61 (t，lHJ = 7.5Hz，H-Ar) ,7.51 (t，lH，J = 7.細z，H- Ar)，5.84(dd，J=10.8，17.4Hz，lH，C = CH-，H-15)，5.26(brd，lH，J = 4.8Hz，C = CH-，H-7)， 4.95(dd，lH，J=1.2，17.4Hz，C = CH2，H-16)，4.90(dd，lH，J=1.2，10.8Hz，C = CH2，H-16)， 1.98-1.76(m，7H，CHandOl2)，1.58-1.33(m，7H，CHandai2)，1.24(s，3H，(^3，Me-19)， 1.23-1.13(m，2H，C出），0.93(s, 3H，CH3，Me-17)，0.85(s，3H，CH3，Me-20).Uc NMR, (500MHz, DMS0),5：174.94(C0NH),150.32(N=CH),148.74(C-8),141.91(C-2'),135.65(C-15), 133.17(C-5'),133.06(C-2'),130.21(C-4'),129.12(C-6'),128.00(C-r),124.70(C- 3'），123.60(-CF3), 121.25(07)，110.18(C-16) ,51.95(C-5),46.03(014) ,45.55(C-9), 45.29(C-4),38.53(C-12),36.88(C-1),36.61(C-13),35.98(C-3),35.27(C-10),24.96(C- ll),21.76(C-17),20.00(C-6),18.20(C-20),17.62(C-19),15.60(C-2).T0F-MS(m/z): calcd for C2抽34的化0[M-H+] :471.2623,found:471.2633.
[0099] 实施例14:异海松(4-(甲硫基)苯甲醒)酷腺(1)的合成及结构表征
[0100] 将实施例2所得异海松酷阱1.04g(3.3mmol)溶于20mL甲醇溶液中，然后滴加0.58g (3.63mmo 1)的4-(甲硫基)苯甲醒，滴加完毕，80°C回流反应，TLC跟踪反应进程，2h后反应完 全，停止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用甲醇进行重结晶得1.05g纯化合物1，其化学结构式如 下：
[0101]
异海松（4-甲硫基苯甲醇）醜腺（1)
[0102] 该化合物经FT-IR、1h NMR、i3c NMR和T0F-MS鉴定如下：
[0103] 异海松(4-甲硫基苯甲醒)酷腺（1 )，白色固体，得率70.43 %，烙点125.0~127.1 °C〇IR(KBr)v/cm-i:3239(NH)，1644(C = 0)，1248(C-N)，909(C = C)，815(C-H) 匪R (300MHz,DMS0),5：8.79(s,lH,C0NH),8.22(s,lH,N = CH),7.63(d,J = 8.1Hz,2H,H-Ar), 7.23(d，J = 8.4Hz，lH，H-Ar)，5.84(dd，J=10.8，17.4Hz，lH，C = CH-，H-15)，5.27(brd，lH，J = 4.5Hz，C = CH-，H-7) ,4.95 (dd，J= 1.2，17.4Hz，1H，C = CH2，H-16)，4.88(dd，J= 1.2， 10.Wz，lH，C = CH2，H-16)，2.50(s，3H，CH3，S(^3)，1.99-1.84(m，7H，CHand(^2)，1.63- 1.46(m，7H，CH and C出），1.39(s，3H，CH3，Me-19)，1.24-0.99(m，2H，CH2)，0.93(s，3H，Ol3， Me-17)，0.85(s，3H，C曲，Me-20). "C 醒R，（500MHz，DMSO)，δ :174.43(CONH)，150. ：M(N = CH), 147.07(08)，141.00(04'），135.64(C-15)，131.54(C-2'andC-6'），127.76(C-r), 126.19(C-3'andC-5'），121.50(C-7)，110.19(C-16)，51.96(C-5)，46.04(C-14)，45.89(C- 9),45.36(C-4),38.55(C-12),36.89(C-1),36.72(C-13),36.01(C-3),35.25(C-10),24.96 (C-ll),21.77(C-17),20.00(C-6),18.26(C-20),17.59(C-19),15.61(C-2).T0F-MS(m/z): calcd for C2抽37N20S[M-H+] :449.2627,found:449.2637.
[0104] 实施例15:异海松(4-二甲氨基苯甲醒)酷腺(m)的合成及结构表征
[0105] 将实施例2所得异海松酷阱1.04g(3.3mmol)溶于20mL甲醇溶液中，然后滴加 0.54g (3.63mmo 1)的4-二甲氨基苯甲醒，滴加完毕，80°C回流反应，TLC跟踪反应进程，3h后反应完 全，停止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用乙醇进行重结晶得l.OOg纯化合物m，其化学结构式如 下：
[0106]
异海松（对二甲氨基苯甲酸）献踪（m)
[0107]该化合物经FT-IR、1h NMR、i3c NMR和TOF-MS鉴定如下：
[010引异海松(4-二甲氨基苯甲醒)酷腺(m)，黄色固体，得率67.99 %，烙点211.8~213.5 °CcIR(KBr)v/cm-i:3363(NH)，1664(C = 0)，1603(C = N)，1223(C-N)，948(C = C)，811(C-H) .iHNMR(300MHz，CDCl3)，S:8.61(s，lH，C0NH)，8.08(s，lH，N=CH)，7.62(d，J = 8.7Hz，2H，H- Ar),6.68(d J = 9.0Hz,2H,H-Ar),5.84(dd J=10.8,17.4Hz,lH,C = CH-,H-15),5.27(brd, J = 4.2Hz,lH,C = CH-,H-7),4.95(dd J= 1.5,17.7Hz, 1H,C = CH2,H-16), 4.88(ddJ= 1.2, 10.細z，lH，C = C出，H-16)，3.01(s，細，N(C出）2)，2.01-1.83(m，7H，CHandC此），1.61-1.46 (m，7H，CH and C此），1.38(s，3H，afe，Me-19)，1.25-0.99(m，2H，ai2)，0.93(s，3H，ai3，Me- 17)，0.86(s，3H，C出，Me-20) ."C 醒R, (500MHz，DMS0)，δ: 174.04(C0NH) ,151.80(04'）， 150.32(N = CH), 148.44(08) ,135.58(015)，128.61(02'and C-6'），122.38(C-r )， 121.52(C-7)，112.27(C-3'andC-5'），110.15(C-16)，51.94(C-5)，46.03(C-14)，45.73(C- 9),45.39(C-4),38.58(C-12),36.87(C-1),36.81(C-13),35.99(C-3),35.23(C-10),24.94 (C-ll),21.76(C-17),19.98(C-6),18.27(C-20),17.59(C-19),15.60(C-2).T0F-MS(m/z): calcd for C2姐40N30[M-H+] :446.3171,found:446.3180.
[0109] 实施例16:异海松(2,4-二氯苯甲醒)酷腺(n)的合成及结构表征
[0110] 将实施例2所得异海松酷阱1.04g(3.3mmol)溶于20mL乙醇溶液中，然后滴加 0.46mL( 3.63mmol)的2，4-二氯苯甲醒，滴加完毕，75 °C回流反应，TLC跟踪反应进程，化后反 应完全，停止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用乙醇进行重结晶得1.0?纯化合物n，其化学结构 式如下：
[0111]
异海松α，4-二氯难甲酸）醜胳(η)
[0112]该化合物经FT-IR、1h NMR、i3c NMR和TOF-MS鉴定如下：
[011引异海松(2，4-二氯苯甲醒)酷腺(η)，浅栋色固体，得率65.23%，烙点131.4~133.1 °CcIR^Br)v/cm-i:3277(NH)，1659(C = 0)，1236(C-N)，944,910(C = C)，777(C-H).iHNMR (300MHz，CDC!3)，δ :9.03(s，1H,C0NH)，8.69(s，1H,，N=CH) ,7.38(d，J = 7.8Hz，2H，H-Ar), 7.25(t J = 8.4Hz，lH，H-Ar)，5.87(dd J=10.8，17.7Hz，lH，C = CH-，H-15)，5.32(brd，J = 4.2Hz，lH，C = CH-，H-7)，4.97(dd，J=1.5，17.7Hz，lH，C = CH2，H-16)，4.91(dd，J=1.5， 10.細z，lH，C = CH2，H-16)，2.01-1.80(m，7H，CHandC此），1.70-1.49(m，7H，CHandC出）， 1.44(s，3H，Ol3，Me-19)，1.27-0.16(m，2H，CH2)，0.97(s，3H，ai3，Me-17)，0.88(s，3H，ai3， Me-20).uc NMR, (500MHz，DMS0)，S:174.80(C0NH)，150.33(N = CH), 142.40(08)，135.67 (C-15)，134.36(C-2'and C-6'），131.38(04'），131.27(C-r )，129.54(C-3'and C-5'）， 121.51(C-7),110.20(C-16),51.92(C-5),46.03(C-14),45.24(C-9),43.87(C-4),38.49 (C-12),36.88(C-1),36.62(C-13),35.99(C-3),35.27(C-10),24.99(C-11),21.77(C-17), 19.99(C-6)，18.23(C-20)，17.63(C-19)，15.61(C-2).T0F-MS(m/z):calcd forC2讯33CI2N2O [M-H+]:471.1970,found :471.1981.
[0114]实施例17:异海松(2,3,6-S氯苯甲醒)酷腺(p)的合成及结构表征
[0115] 将实施例2所得异海松酷阱1.04g(3.3mmol)溶于20mL乙醇溶液中，然后滴加 0.784g(3.63mmol)的2，3，6-Ξ氯苯甲醒，滴加完毕，75°C回流反应，TLC跟踪反应进程，lOh 后反应完全，停止反应。蒸除溶剂，得粗产物，用乙醇进行重结晶得1.06g纯化合物P，其化学 结构式如下：
[0116]
[0117] 异海松（2,3,6-兰氯苯甲酵）醜膝（P)
[011引该化合物经FT-IR、1h NMR、i3C NMR和T0F-MS鉴定如下：
[0119] 异海松（2，3，6-Ξ氯苯甲醒）酷腺（P)，浅栋色固体，得率61.74 %，烙点191.4~ 192.8°CdIR(邸r)v/cm-i:3279(NH)，1656(C = 0)，1238(C-N)，955,907(C = C)，806(C-H) .1h Mffi(300MHz，CDCl3)，S:9.12(s，lH，C0NH)，8.74(s，lH，N = CH)，7.42(d，J = 8.7Hz，lH，H- Ar),7.32(d J = 8.7Hz,lH,H-Ar),5.87(dd J=10.8,17.4Hz,lH,C = CH-,H-15),5.33(brd, J = 4.甜z，lH，C = CH-，H-7)，4.97(ddJ=1.2，17.4Hz，lH，C = CH2，H-16)，4.91(ddJ=1.2, 10.細z，lH，C = CH2，H-16)，2.01-1.75(m，7H，CHandC出），1.71-1.49(m，7H，CHandC出）， 1.44(s，3H，ra3，Me-19)，1.29-1.05(m，2H，ra2)，0.97(s，3H，Ol3，Me-17)，0.89(s，3H，ra3， Me-20).UC NMR, (500MHz，DMS0)，S: 179.62(C0NH) ,155.07(N = CH), 147.09(08)，140.41 (C-6'），138.25(C-C-4'），137.61(02'），137.33(C-r), 136.66(05'），136.31(03'）， 135.67(C-15),126.24(C-7),114.93(C-16),56.67(C-5),50.83(C-14),50.78(C-9),49.96 (C-4),43.23(C-12),41.63(C-1),41.37(C-13),40.74(C-3),40.02(C-10),29.75(C-11), 26.52(C-17),24.74(C-6),22.96(C-20),22.37(C-19),20.34(C-2).T0F-MS(m/z):calcd for C2讯32Cl3N2〇[M-H+]: 505.1580，found: 505.1592.
[0120] 实施例18:抗癌活性应用
[0121] 采用Μ?Τ法对实施例3~实施例17所制备的异海松酷腺化合物进行抗癌活性试验。 取对数生长期的小鼠化pG-2、MDA-MB-231、PC-3和化Ρ-2肿瘤细胞，接种于96孔板中，每孔约 3 X 104个细胞，加入供试化合物，使浓度分别达到10和100μΜ，设平行的巧L，置于37 °C的5 % 二氧化碳培养箱中培养48h，测定化合物对小鼠化口6-2、104-18-231、口(：-3和化口-2肿瘤细胞 增殖的抑制作用，结果见表1。
[0122] 表1异海松酷腺类化合物的抗癌活性
[0123]
[0125]结果与讨论:所有异海松酷腺衍生物对四种小鼠肿瘤细胞都有不同程度的抑制作 用，且抑制作用依赖于浓度。部分化合物表现出对肿瘤细胞增殖的显著抑制作用。如在1〇化 Μ时，化合物a对胎pG-2，MDA-MB-231，和PC-3化p2肿瘤细胞，化合物b和i对四种肿瘤细胞，化 合物e对化pG-2和化p2肿瘤细胞，化合物k对MDA-MB-231肿瘤细胞均表现出较强的抑制活 性。
【主权项】
1. 异海松酷腺类化合物，其特征在于，结构通式如（I)所示：其中，R表示邻径基苯基、4-径基-3-甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氯苯 基、邻氯苯基、对漠苯基、对氣苯基、邻硝基苯基、4-(Ξ氣甲基)苯基、邻Ξ氣甲基苯基、4- (甲硫基）苯基、对^甲氨基苯基、2,4-^氯苯基和2,3,6-二氯苯基、甲基、乙基、正丙基、异 下基、2-巧喃基、3-甲基-2-巧喃基和5-甲基-2-巧喃基中的任意一种。2. 制备权利要求1所述的异海松酷腺类化合物的方法，其特征在于，步骤为： 第一步，制备异海松酷氯:异海松酸和草酷氯在C此Cb中进行酷氯化反应得到异海松酷 氯； 第二步，制备异海松酷阱:将异海松酷氯溶解在C此Cb中，而后缓慢滴加到含水合阱与 Ξ乙胺的C此Cb溶液中，常溫反应，反应结束除去溶剂，加乙酸乙醋溶解，过滤除去不溶物， 再用水洗有机层，合并有机层，蒸除溶剂得粗品，粗品提纯得到异海松酷阱； 第Ξ步，制备异海松酷腺化合物:异海松酷阱与醒在醇类溶剂中回流反应，反应结束后 蒸除溶剂得粗品，粗品经重结晶提纯即得到异海松酷腺化合物。3. 权利要求2所述的制备异海松酷腺类化合物的方法，其特征在于:所述醇类溶剂包括 乙醇、甲醇。4. 权利要求2所述的制备异海松酷腺类化合物的方法，其特征在于:第一步和第二步中 的反应溫度为20~30°C，第Ξ步中的回流溫度为65~90°C，回流时间0.5~lOh。5. 权利要求2所述的制备异海松酷腺类化合物的方法，其特征在于：第二步和第Ξ步 中，提纯是将固体粗品用甲醇或乙醇进行重结晶。6. 权利要求2所述的制备异海松酷腺类化合物的方法，其特征在于:第Ξ步中所述醒包 括芳香族甲醒、脂肪醒或巧喃醒。7. 权利要求1中所述的异海松酷腺类化合物在制备抗癌药物中的应用。8. 权利要求1中所述的异海松酷腺类化合物在制备肝癌、乳腺癌、前列腺癌、喉表皮癌 药物中的应用。
【文档编号】C07C323/48GK106083646SQ201610389027
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月2日 公开号201610389027.3, CN 106083646 A, CN 106083646A, CN 201610389027, CN-A-106083646, CN106083646 A, CN106083646A, CN201610389027, CN201610389027.3
【发明人】赵振东, 刘娟娟, 卢言菊, 陈玉湘, 毕良武, 徐士超, 王婧, 古研
【申请人】中国林业科学研究院林产化学工业研究所