前药化合物及其用图

前药化合物及其用图
【专利摘要】本文中提供前药化合物、它们的制备和它们的用途，诸如通过干涉肝中的分子通路来治疗肝疾病或非肝疾病。本申请描述酸/醇衍生物的新型前药化合物(诸如磷酸酯、膦酸酯、膦酰胺化物、氨基磷酸酯、羧酸酯、酚酯和烷氧基化物)、它们的制备和它们的用途。本文中描述的一些新型前药化合物在活化过程中不生成乙烯基酮反应性中间体。另一方面包括前药用于治疗受益于增强药物在肝或类似组织和细胞中分布的疾病的用途。
【专利说明】前药化合物及其用途
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2014年2月13日提交的第61/939,615号美国临时申请、2014年5月2日 提交的第61/988,101号美国临时申请W及2014年5月2日提交的第61/988,118号美国临时 申请的优先权，将其W其整体援引加入本文。 发明领域
[0003] 本申请公开医学和化学领域的组合物和方法。一些公开的实施方案设及药用前药 化合物、药用组合物W及它们的制备方法和它们的使用方法。一些实施方案包括酸/醇衍生 物的前药化合物、它们的制备和它们的用途。在一些实施方案中，运样的前药化合物可用于 将酸/醇衍生物选择性递送至肝。
[0004] 发明背景
[0005] W下背景描述为帮助理解本发明而提供，但并不认为是或描述现有技术。
[0006] 前药经常用于改善药剂的某些性质（包括物理化学、生物药剂学或药物代谢动力 学性质用于优选的给药途径。某些前药(也称作软药)被设计成组织选择性激活或失活 W实现治疗优势（参见J.Rautio等人，Nature Reviews Drug DiscoveiT 7:255-270 (2008))。
[0007] 在第6,312,662号美国专利和第7,205,404号美国专利中公开某些环状憐酸醋 (phosphate)、麟酸醋（phosphonate)、麟酷胺化物（phosphonamidate)和氨基憐酸醋 (phosphoramidate)前药，并且其被设计为肝祀向药剂。运些前药被肝细胞色素 P450酶 CYP3AS(其主要在祀组织中表达)激活，并且被设计为实现将药剂选择性递送至肝。由于前 药在肝外无活性，肝祀向策略降低了生物活性剂在祀组织外的任何药理或毒理作用。因此， 一旦将其用于治疗肝疾病或通过干设肝中的分子通路来治疗疾病时，肝祀向策略显著改善 患者对药剂的收益/风险比率（例如参见M.D.Erion等人J Pharm Exp Ther312:554-60 (2005))。激活运些环状憐(麟)酸醋和氨基憐酸醋化合物的实例如下所说明：
[000引
[0009]在W上实例中，环状前药(X = 0或N)被肝中的切p3A氧化，并经历开环和0-消除序 列W提供活性药物和芳基乙締基酬（中间体）。后者与谷脫甘肤(GSH)(其在肝中W毫摩尔水 平存在)快速缀合，W产生缀合副产物。
[0010]已描述某些可口服的药剂具有某些肝祀向性质（例如参见X.J. Zhou等人 .2009EA化会议海报#966)。运些药剂的肝祀向效果是基于口服给药药剂的肝首过代谢，并 且肝祀向效率非常不同，其取决于药剂的药物代谢动力学性质，并且不像切p3A激活前药一 样高效。
[00川发明概述
[0012] 本申请描述酸/醇衍生物的新型前药化合物(诸如憐酸醋、麟酸醋、麟酷胺化物、氨 基憐酸醋、簇酸醋、酪醋和烷氧基化物）、它们的制备和它们的用途。一些实施方案设及在活 化过程中不生成乙締基酬反应性中间体的新型前药化合物。一些实施方案设及所述前药用 于增强口服药物递送的用途。另一方面包括前药用于治疗受益于增强药物在肝或类似组织 和细胞中分布的疾病的用途，所述疾病包括但不限于肝炎、癌症、肝纤维化、脂肪肝、追疾、 其它病毒和寄生虫感染W及代谢、屯、血管和/或激素性疾病，其中在生物化学终产物(例如 葡萄糖、胆固醇、脂肪酸、胆汁酸、甘油S醋、脂蛋白、载脂蛋白和性激素结合球蛋白（S皿G)) 的产生和/或稳态控制中设及肝。运样的疾病的实例包括糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化、 肥胖症等。在另一方面中，前药用于延长药物的药效半衰期。在一些实施方案中，所述前药 方法学可用于实现母体药物的持续递送。在另一方面中，前药用于提高药物的治疗指数。在 一些实施方案中，所述前药可用于诊断显像剂向肝的递送。一些另外的实施方案设及制备 前药的方法。
[0013] -些实施方案设及式I的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0014]
[0015] 其中；
[0016] Ri和R2各自独立地选自H、M、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基 化eteroa化yl)、任选被取代的C广C6烷氧基、任选被取代的C广C6酷氧基、任选被取代的芳基 和任选被取代的杂芳基；
[0017] R3选自H和任选被取代的Ci-Cs烷基;或者R3与R2任选地形成任选被取代的环;或者 R3连同R2形成亚甲基或其衍生物;或者R3连同R2形成氧代基（=0)或其衍生物;或者当Z或y/ 为N时，R3任选地形成与Z或r的键；
[0018] M为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0019 ] X选自C1、OR4、NR4R日、任选被取代的打-C6烷基和M;
[0020] Y和r各自独立地为0或NR4;或者r为C出或不存在；
[0021] Z选自0、NR5、CRV、C = 0、C = NR7和不存在;或者Z为选自任选被取代的Ci-Cs烷基、 任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的 杂芳基的2-5个原子的间隔基；
[0022] R4选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0023] R5选自H、M、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基和任选被取代的 C广Cs酷基；
[0024] R6选自F、C1、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；或者R6为H，条 件是Ri或R2或R8通过氧-碳(0-C)键连接至环核屯、碳原子；
[0025] 护选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0026] R8选自F、C1、M、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；或者R8为H， 条件是Ri或R2通过氧-碳(0-C)键连接至环核屯、碳原子；
[0027] 条件是1?1、护、护、1?呀肋中的至少一个为1。
[0028] 在一些实施方案中，所述化合物为式la的化合物或者其立体异构体或药学上可接 受的盐：
[0029]
[0030] 其中：
[0031] Ri选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
[0032] R2和R3各自独立地选自H和任选被取代的Ci-Cs烷基;或者R2和R 3任选地形成任选被 取代的环;或者R2和R3任选地形成亚甲基或其衍生物;或者R2和R 3任选地形成氧代基或其衍 生物；
[0033] M为生物药剂、生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0034] Y和r各自独立地为0或NR4;或者r为C出；
[0035] Z选自0、NR5、CRV、C = 0、C = NR哺不存在；或者Z为选自任选被取代的C广C6烷基、 任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的 杂芳基的2-5个原子的间隔基；
[0036] R4选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0037] R5选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基和任选被取代的Ci- C6酷基；
[003引 R6选自F、C1、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；或者R6为H，条 件是Ri或R2或R8通过氧-碳(0-C)键与环核屯、碳原子连接；
[0039] 护选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0040] R8选自F、C1、M、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；或者R8为H， 条件是Ri或R2通过氧-碳(0-C)键连接至环核屯、碳原子。
[0041] 在一些实施方案中，所述化合物为式Ib的化合物或者其立体异构体或药学上可接 受的盐：
[0042]
[0043] 其中；
[0044] R2和R3独立地选自H和任选被取代的Ci-Cs烷基;或者R2和R 3任选地形成任选被取代 的环；或者R2和R3任选地形成亚甲基或其衍生物；或者R2和R 3任选地形成氧代基（=0)或其 衍生物；
[0045] M为生物药剂、生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0046] X选自C1、任选被取代的。-C6烷基、NR咕哺OR4;
[0047] Y和r各自独立地为0或NR4;或者r为C出或不存在；
[004引 Z选自0、NR5、C (R6) 2、C = 0、C = NR哺不存在;或者Z为选自任选被取代的&-C6烷基、 任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的 杂芳基的2-5个原子的间隔基；
[0049] R4选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0050] R5选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基和任选被取代的Ci- C6酷基；
[0051 ] R6选自F、C1、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；或者R6为H，条 件是M或R2通过氧-碳(0-C)键与环核屯、碳原子连接；
[0052] 护选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基。
[0053] 在一些实施方案中，所述化合物为式Ic的化合物或者其立体异构体或药学上可接 受的盐：
[0054:
[0055] 其中；
[0056] Ri选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基、任选被取代的芳基 和任选被取代的杂芳基；
[0057] R3选自H和任选被取代的Ci-Cs烷基;或者R嘴同M形成亚甲基衍生物;或者当Z或r 为N时，R3任选地形成与Z或r的键；
[005引 M为生物药剂、生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0059] X选自C1、0R4、NR4R哺任选被取代的打-C6烷基；
[0060] Y和Y'各自独立地为0或NR4;
[0061 ] Z选自0、NR5、C (R6) 2、C = 0、C = NR7和不存在;或者Z为选自任选被取代的Ci-Cs烷基、 任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的 杂芳基的2-5个原子的间隔基；
[0062] R4选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0063] R5选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基和任选被取代的Ci- C6酷基；
[0064] R6选自F、C1、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；或者R6为H，条 件是Ri或M通过氧-碳(0-C)键与环核屯、碳原子连接；
[0065] 护选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基。
[0066] 在一些实施方案中，所述化合物为式Id或le的化合物或者其立体异构体或药学上 可接受的盐：
[0067；
[006引 其中；
[0069] R哺R3独立地选自H和任选被取代的Ci-Cs烷基；或者R嘴同M或R2形成亚甲基衍生 物;或者R3连同M或R2形成任选被取代的环；或者R3连同R2形成氧代基（=0)或其衍生物;或 者当Z或r为N时，R3任选地形成与Z或r的键；
[0070] M为生物药剂、生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0071] X选自C1、0R哺任选被取代的C2-C6烷基；
[0072] Y和r各自独立地为0或N;或者r为C出；
[0073] Z选自 0 和NR5;
[0074] R4选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0075] R5选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基和任选被取代的Ci- C6酷基。
[0076] 一蜡连施方案徙及式II的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0077]
[007引 其中；
[0079] R2i选自H、M、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基、任选被取代的 C广C6烷氧基、任选被取代的C1-C6酷氧基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
[0080] M为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0081 ] Q为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
[0082] X2选自C1、OR24、N( R24) 2、任选被取代的C2-C6烷基和M;
[008；3] X"选自 C1、N(r24)沸 〇r24;
[0084] Y哺Y"各自独立地为0或NR24;
[0085] R24选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0086] 条件是护1和X2中的至少一个为M。
[0087] -些实施方案设及式HI的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
[008引
[0089] 其中；
[0090] 护1为H;或者当X3为N时，护1任选地形成与M或X3的键；
[00川 R3哺33各自独立地选自C1、0H、畑2、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs烧 氧基和任选被取代的Ci-(^烷基氨基；
[0092] M为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[OOW] X%0 或 NR34;
[0094] Y3选自0、NR3哺任选被取代的。-C6烷基；
[00M] R34选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基。
[0096] -些实施方案设及式IV的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0097]
[009引 其中；
[0099] R"为H;或者当X4为N时，R"任选地形成与M或X4的键；
[0100] Z4选自CR46R47、C(0)、C(0)0、C(0)NR48、S02、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳 基；
[0101] R42、R43、R44、R45、R4哺R"各自独立地选自H、0H、氨基、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选 被取代的Ci-Cs烷氧基、任选被取代的Ci-Cs酷氧基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基、任选被取代 的憐酸醋、任选被取代的麟酸醋、任选被取代的芳基和任选被取代的杂环;或者R44和R45独 立地或一起任选地与R42、R43、R46或R4嘴接W形成任选被取代的环;或者R 44任选地为M;或者 R4哺R45-起任选地形成氧代基（=0)或其衍生物；
[0102] M为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[010：3] X4选自 0、NR48、NC(0)r48、NS(0)2R4^PNP(0)(r5°)2;
[0104] R48选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0105] R49选自N出、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
[0106] RW选自〇H、N出、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs烷氧基和任选被取代 的Ci-(^烷基氨基；
[0107] n为0、1、2或 3。
[0108] -些实施方案设及式V的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0109]
[0110] 其中：
[01川 R5哺R52各自独立地选自H、任选被取代的C广C6烷基、任选被取代的C广C6杂烷基、任 选被取代的Ci-Cs烷氧基、任选被取代的Ci-Cs酷氧基、任选被取代的Ci-Cs酷基氨基、任选被 取代的憐酸醋、任选被取代的麟酸醋、任选被取代的氨基憐酸醋、任选被取代的Ci-Cs芳基和 任选被取代的杂芳基;或者RSi和R52-起任选地形成氧代基（=0)或其衍生物；
[011。 r53和r54各自独立地选自。、0H、N此、任选被取代的。-C6烷基、任选被取代的。-C6 烷氧基、任选被取代的Ci-Cs烷基氨基、任选被取代的Ci-Cs酷基氨基、任选被取代的芳基氧 基、任选被取代的憐酸醋、任选被取代的麟酸醋和任选被取代的杂芳基氧基;或者R53任选地 与rSi、R54或R5谱接W形成任选被取代的5-、6-或7-元杂环；
[011：3] R55选自0H、N此、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs烷氧基、任选被取代 的Ci-Cs烷基氨基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基;或者R55任选地连接至RSi或R56 W形成任选被取代的环；
[0114] r5s选自H、C广C6烷基和C广C6杂烷基；
[0115] M为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0116] X5 为 0或NR56;
[0117] n为0、1、2或 3。
[0118] 一処生施节塞诫方立VT的化合物遗若置古化异娩化遗巧堂t可接受的盐：
[0119;
[0120] 其中；
[0121] R6哺r62各自独立地选自H、任选被取代的。-C6烷氧基、任选被取代的。-C6烷基氨 基、任选被取代的Ci-Cs酷氧基、-OOfeP (0) (R69) 2和任选被取代的Ci-Cs酷基氨基;或者R6哺 R62-起任选地形成氧代基（=0)或其衍生物；
[01 2^ R63、R64和r65各自独立地选自 H、C02R67、C(0)N(R67)2、P(0)(R69)2、任选被取代的C广C6 烷基、任选被取代的Ci-(^烷氧基、任选被取代的Ci-Cs酷氧基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基； 或者R63、R64和R65中的两个任选地连接W形成任选被取代的环;或者R 63任选地与R68连接W 形成任选被取代的环;条件是当R6哺R62形成氧代基（=0)时，CR63R 64R65不是直链C1-C4烷基；
[0123] R66选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs烷氧基、任选被取代的Ci-Ce 杂烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
[0124] R67和R68各自独立地选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0125] R69选自0H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs烷氧基和任选被取代的 。_〇6烷基氨基；
[0126] M为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0127] X^JO 或 NR68;
[012引 Y6选自不存在、0、NR68和C(R68)2。
[0129] -些实施方案设及式vn的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0130]
[0131] 其中：
[0132] 护1选自H、0H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基、任选被取代的 C1-C6烷氧基、任选被取代的憐酸醋和任选被取代的麟酸醋；
[0133] X7 为 0或 S;
[0134] Y?为 N或 CR";
[0135] M为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药。
[0136] 在一些连施方案中，所述化合物选自：
[0137]
[0138] 及其立体异构体或者药学上可接受的盐。
[0139] 在一些实施方案中，M为核巧抗病毒或抗癌药。
[0140] 在一些实施方案中，M为脂质调节剂。
[0141] 在一些实施方案中，M选自HMG-CoA还原酶抑制剂、选择性甲状腺激素受体调节剂、 过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂、贝特类药物(fibrate)、烟酸、胆汁酸和脂肪酸。
[0142] 在一些实施方案中，M为葡萄糖调节剂。
[0143] 在一些实施方案中，M选自过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂、葡萄糖生物合成 抑制剂和二肤基肤酶4抑制剂。
[0144] 在一些实施方案中，M为核激素受体调节剂。
[0145] -些实施方案设及药物组合物，其包含任意上述化合物和药学上可接受的赋形 剂。
[0146] -些实施方案设及治疗疾病、病症或病况的方法，其包括向需要其的个体给药有 效量的任意上述化合物。
[0147] 在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况为肝的疾病、病症或病况。
[0148] 在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况是代谢、屯、血管或激素性疾病，其中在 所述疾病、病症或病况的生物化学终产物的产生和/或稳态控制中设及肝。
[0149] 在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况选自肝炎、肝癌、肝纤维化、脂肪肝、追 疾、病毒感染、寄生虫感染、糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖症、血脂异常、高血糖症 和激素性病况。
[0150] -些实施方案设及治疗肝疾病的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的任意 上述化合物，其中M为核巧抗病毒或抗癌药。
[0151] -些实施方案设及治疗血脂异常的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的任 意上述化合物，其中M为脂质调节剂。
[0152] 在一些实施方案中，M选自HMG-CoA还原酶抑制剂、选择性甲状腺激素受体调节剂、 过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂、贝特类药物、烟酸、胆汁酸和脂肪酸。
[0153] -些实施方案设及治疗高血糖症的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的任 意上述化合物，其中M为葡萄糖调节剂。
[0154] 在一些实施方案中，M选自过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂、葡萄糖生物合成 抑制剂和二肤基肤酶4抑制剂。
[0155] -些实施方案设及治疗激素性病况的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的 任意上述化合物，其中M为核激素受体调节剂。
[0156] -些实施方案还包括向需要其的个体给药有效量的至少一种另外的治疗剂。
[0157] -些实施方案设及将诊断显像剂递送至需要其的个体的肝的方法，其包括向所述 个体给药有效量的任意上述化合物。
[015引在一些实施方案中，所述个体为哺乳动物。
[0159] 在一些实施方案中，所述个体为人。
[0160] -些实施方案设及抑制细胞中病毒复制的方法，其包括使所述细胞与任意上述化 合物接触。
[0161] -些实施方案设及在细胞中干设分子通路或调节祀点的方法，其包括使所述细胞 与任意上述化合物接触。
[0162] 在一些实施方案中，所述细胞在体内。
[0163] 在一些实施方案中，所述细胞离体。
[0164] 在一些实施方案中，所述细胞为肝细胞。
[0165] 在一些实施方案中，所述细胞为哺乳动物的。
[0166] 在一些实施方案中，所述细胞为人的。
[0167] 发明详述
[0168] 本实施方案设及组合物和方法，其设及生物活性酸/醇衍生物的新型前药化合物 (诸如憐酸醋、麟酸醋、麟酷胺化物、氨基憐酸醋、簇酸醋、酪醋和烷氧基化物）、它们的制备 和它们的用途。运些前药化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐如下文所讨论的式所 表不。
[01691 一此^^^韦^安部及式巧勺化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0170
[0171] 其中：
[0172] Ri和R2各自独立地选自H、M、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基、 任选被取代的Ci-Cs烷氧基、任选被取代的Ci-Cs酷氧基、任选被取代的芳基和任选被取代的 杂芳基；
[0173] R3选自H和任选被取代的Ci-Cs烷基;或者R3任选地与R2形成任选被取代的环;或者 R3连同R2形成亚甲基或其衍生物;或者R3连同R2形成氧代基（=0)或其衍生物;或者当Z或y/ 为N时，R3任选地形成与Z或r的键；
[0174] M为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0175] X选自(：1、0於、服嗦5、任选被取代的打-〔6烷基和1;
[0176] Y和r各自独立地为0或NR4;或者r为C出或不存在；
[0177] Z选自0、NR5、CRV、C = 0、C = NR哺不存在;或者Z为选自任选被取代的Ci-Cs烷基、 任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的 杂芳基的2-5个原子的间隔基；
[0178] R4选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0179] R5选自H、M、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基和任选被取代的 C广Cs酷基；
[0180] R6选自F、C1、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；或者R6为H，条 件是Ri或R2或R8通过氧-碳(0-C)键连接至环核屯、碳原子；
[0181] 护选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[01剧 R8选自F、C1、M、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；或者R8为H， 条件是Ri或R2通过氧-碳(0-C)键连接至环核屯、碳原子；
[018；3 ] 条件是r1、r2、r5、r8和X中的至少一个为M。
[0184] 在一些实施方案中，所述化合物为式la的化合物或者其立体异构体或药学上可接 受的盐：
[0185]
[0186] 其中；
[0187] Ri选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
[0188] R2和R3各自独立地选自H和任选被取代的Ci-Cs烷基;或者R2和R 3任选地形成任选被 取代的环;或者R2和R3任选地形成亚甲基或其衍生物;或者R2和R 3任选地形成氧代基或其衍 生物；
[0189] M为生物药剂、生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0190] Y和r各自独立地为0或NR4;或者r为C出；
[0191] Z选自0、NR5、CRV、C = 0、C = NR7和不存在;或者Z为选自任选被取代的Ci-Cs烷基、 任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的 杂芳基的2-5个原子的间隔基；
[0192] R4选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0193] R5选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基和任选被取代的Ci- C6酷基；
[0194] R6选自F、C1、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；或者R6为H，条 件是Ri或R2或R8通过氧-碳(0-C)键与环核屯、碳原子连接；
[01M]护选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0196] R8选自F、C1、M、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；或者R8为H， 条件是Ri或R2通过氧-碳(0-C)键连接至环核屯、碳原子。
[0197] 在一些实施方案中，所述化合物为式化的化合物或者其立体异构体或药学上可接 受的盐：
[019 引
123456 其中； 2 R2和R3独立地选自H和任选被取代的Ci-Cs烷基;或者R2和R 3任选地形成任选被取代 的环；或者R2和R3任选地形成亚甲基或其衍生物；或者R2和R 3任选地形成氧代基（=0)或其 衍生物； 3
[0201 ] M为生物药剂、生物药剂的部分或者生物药剂的前药； 4 X选自C1、任选被取代的打-C6烷基、NR咕哺OR4; 5 Y和r各自独立地为0或NR4;或者r为C出或不存在； 6 Z选自0、NR5、C (R6) 2、C = 0、C = NR7和不存在;或者Z为选自任选被取代的Ci-Cs烷基、 任选被取代的Cl-C6烷氧基、任选被取代的Cl-C6杂烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的 杂芳基的2-5个原子的间隔基；
[0205] R4选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0206] R5选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基和任选被取代的Ci- C6酷基；
[0207] R6选自F、C1、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；或者R6为H，条 件是M或R2通过氧-碳(0-C)键与环核屯、碳原子连接；
[0208] 护选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基。
[0209] 在一些实施方案中，所述化合物为式Ic的化合物或者其立体异构体或药学上可接 受的盐
[0210]
[0W] 其中：
[0212] Ri选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基、任选被取代的芳基 和任选被取代的杂芳基；
[0213] R3选自H和任选被取代的打-C6烷基;或者R3连同M形成亚甲基衍生物;或者当Z或r 为N时，R3任选地形成与Z或r的键；
[0214] M为生物药剂、生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0215] X选自C1、0R4、NR4R哺任选被取代的打-C6烷基；
[0216] Y和Y'各自独立地为0或NR4;
[0217] Z选自0、顺5、(：(1?6)2、〔 = 0、〔=顺哺不存在;或者2为选自任选被取代的(：1-〔6烷基、 任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的 杂芳基的2-5个原子的间隔基；
[0218] R4选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0219] R5选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基和任选被取代的Ci- C6酷基；
[0220] R6选自F、C1、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；或者R6为H，条 件是Ri或M通过氧-碳(0-C)键与环核屯、碳原子连接；
[0221] 护选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基。
[0222] 在一些实施方案中，所述化合物为式Id或le的化合物或者其立体异构体或药学上 可接受的盐：
[0223]
其中；
[0。引 R哺R3独立地选自H和任选被取代的Ci-C6烷基；或者R嘴同M或R2形成亚甲基衍生 物;或者R3连同M或R2形成任选被取代的环；或者R3连同R2形成氧代基（=0)或其衍生物;或 者当Z或r为N时，R3任选地形成与Z或r的键；
[02%] M为生物药剂、生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0227] X选自C1、0R哺任选被取代的C2-C6烷基；
[022引 Y和r各自独立地为0或N;或者r为C出；
[0229] Z选自 0 和NR5;
[0230] R4选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0231] R5选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基和任选被取代的Ci- C6酷基。
[0232] -些实施方案被及式Ila或1扣的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0233]
[0234] 其中；
[0235] R2i选自H、M、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基、任选被取代的 C广C6烷氧基、任选被取代的C广C6酷氧基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
[0236] M为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0237] Q为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
[023引 X2选自C1、OR24、N( R24) 2、任选被取代的C2-C6烷基和M;
[0239] X"选自 C1、N(r24)沸 〇r24.
[0240] 和y/2各自独立地为0或nr24;
[0241] R24选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0242] 条件是护1和X2中的至少一个为M。
[0243] -些实施方案设及式HI的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0244]
123 其中； 2 护1为H;或者当X3为N时，护1任选地形成与M或X3的键； 3 R3哺33各自独立地选自C1、0H、畑2、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs烧 氧基和任选被取代的Ci-(^烷基氨基；
[0248] M为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0249] X%0 或 NR34;
[0巧0] Y3选自0、NR3哺任选被取代的。-C6烷基；
[0251] R34选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基。
[0252] -些实施方案设及式IV的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0 巧 3]
[0巧4] 其中；
[0255] R"为H;或者当X4为N时，R"任选地形成与M或X4的键；
[0256] Z4选自CR46R47、C(0)、C(0)0、C(0)NR48、S02、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳 基；
[0257] R42、R43、R44、R45、R4哺R"各自独立地选自H、0H、氨基、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选 被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6酷氧基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代 的憐酸醋、任选被取代的麟酸醋、任选被取代的芳基和任选被取代的杂环;或者R44和R45独 立地或一起任选地与R42、R43、R46或R4嘴接W形成任选被取代的环;或者R 44任选地为M;或者 R44和R45-起任选地形成氧代基（=0)或其衍生物；
[0258] M为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0 巧 9] X4选自 0、NR48、NC(0)r48、NS(0)2R4^PNP(0)(r5°)2;
[0260] R48选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0261] R49选自NH2、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基； [0%^ RW选自細、畑2、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs烷氧基和任选被取代 的Ci-(^烷基氨基；
[0%3] n为0、1、2或 3。
[0264] -些实施方案设及式Va、Vb或Vc的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的
盐：
[02 化]
[0%6] 其中；
[0%7] R5哺R52各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任 选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6酷氧基、任选被取代的C1-C6酷基氨基、任选被 取代的憐酸醋、任选被取代的麟酸醋、任选被取代的氨基憐酸醋、任选被取代的C1-C6芳基和 任选被取代的杂芳基;或者RS1和R52-起任选地形成氧代基（=0)或其衍生物；
[0268] R53和R54各自独立地选自C1、0H、N此、任选被取代的Ci-C6烷基、任选被取代的Ci-Ce 烷氧基、任选被取代的C1-C6烷基氨基、任选被取代的C1-C6酷基氨基、任选被取代的芳基氧 基、任选被取代的憐酸醋、任选被取代的麟酸醋和任选被取代的杂芳基氧基;或者R53任选地 与rSi、R54或R5谱接W形成任选被取代的5-、6-或7-元杂环；
[0269] R55选自0H、畑2、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs烷氧基、任选被取代 的C1-C6烷基氨基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基;或者R55任选地连接至RS1或r56 W形成任选被取代的环；
[0270] R56选自H、&-C6烷基和&-C6杂烷基；
[0271] M为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[0272] X5 为 0或NR56;
[0273] n为0、1、2或 3。
[0274] -些实施方案设及式VIa、VIb或Vic的化合物或者其立体异构体或药学上可接受 的盐：
[0275]
[0276] 其中；
[0277] R6哺R62各自独立地选自H、任选被取代的Ci-Cs烷氧基、任选被取代的Ci-Cs烷基氨 基、任选被取代的Ci-Cs酷氧基、-0CH2P(0)(R69)2和任选被取代的Ci-Cs酷基氨基;或者R 6哺 R62-起任选地形成氧代基（=0)或其衍生物；
[027引 R63、R64和r65各自独立地选自 H、C02R67、C(0)N(R67)2、P(0)(R69)2、任选被取代的C广C6 烷基、任选被取代的Ci-Cs烷氧基、任选被取代的Ci-Cs酷氧基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基； 或者R63、R64和R65中的两个任选地连接W形成任选被取代的环;或者R 63任选地与R68连接W 形成任选被取代的环;条件是当R6哺R62形成氧代基（=0)时，CR63R 64R65不是直链C1-C4烷基；
[0279] R66选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs烷氧基、任选被取代的Ci-Ce 杂烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
[0280] R67和R68各自独立地选自H、任选被取代的Ci-Cs烷基和任选被取代的Ci-Cs杂烷基；
[0281] R69选自0H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs烷氧基和任选被取代的 。-〇6烷基氨基；
[0282] M为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药；
[028；3]咧0 或 NR68;
[0284] Y6 选自不存在、0、NR6 哺 C(R68)2。
[0285] -些实施方案设及式vn的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0286]
[0287] 其中；
[0288] 护1选自H、0H、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的Ci-Cs杂烷基、任选被取代的 Cl-C6烷氧基、任选被取代的憐酸醋和任选被取代的麟酸醋；
[0289] X?为 0或 S;
[0290] Y?为喊 CR";
[0291] M为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药。
[0292] CYP3A4在肝中W远高于其它组织中的水平表达（DeWaziers等人，J Pharm Exp 化er 253:387(1990))。式1-￥11的前药化合物主要通过肝中的〔￥?344激活。在一些实施方 案中，式I-VII的前药化合物通过将生物活性剂选择性递送至肝从而在肝祀向中具有高效 率。在一些实施方案中，所述前药用于提高药物的治疗指数，因为式I-VII的前药化合物在 肝外可能是无活性的或可能活性较低。
[0293] 憐(麟)酸醋衍生物的某些药物是高度带电的化合物，由于其在胃肠道中较差的吸 收，其通常具有较差的口服生物利用度。某些药物是由于在胃肠道中较差的吸收而通常具 有较差的口服生物利用度的高亲脂性化合物。在一些实施方案中，式I-VII的前药化合物具 有优于母体药物/药剂的口服生物利用度。
[0294] 在一些实施方案中，由于式I-Vn的前药化合物的肝祀向性质，所述化合物用于治 疗受益于增强药物在肝或类似组织和细胞中分布的疾病，所述疾病包括但不限于肝中的疾 病，例如肝炎、肝癌、肝纤维化、脂肪肝、追疾、其它病毒和寄生虫感染W及代谢、屯、血管和/ 或激素性疾病，其中在生物化学终产物(例如葡萄糖(糖尿病）、胆固醇、脂肪酸、胆汁酸、甘 油=醋（高脂血症）（动脉粥样硬化）（肥胖症）、脂蛋白、载脂蛋白和性激素结合球蛋白 (SHBG))的产生和/或稳态控制中设及肝。
[0295] 在一些实施方案中，所公开的前药用于延长药物的药效半衰期。另外，所公开的前 药方法学可用于实现母体药物的持续递送。在一些实施方案中，描述了制备运些前药的方 法。在一些实施方案中，所述前药还可用于诊断显像剂向肝或其它组织的递送。
[0296] -些式i-vn的化合物具有不对称中屯、，其中未指明立体化学，并且当一般性地提 及式I-VII的化合物时，其包括运些化合物的非对映异构混合物，W及单独的立体异构体。
[0297] 本文中提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括药物组合物，其包含本 文中提供的化合物和药学上可接受的载体。
[0298] -些实施方案还包括向需要其的个体给药有效量的第二种或多种治疗剂与本文 中提供的化合物的组合。
[0299] 本文中提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括治疗肝疾病的方法，其 包括向需要其的个体给药有效量的本文中提供的化合物，其中M为核巧抗病毒或抗癌药。
[0300] 本文中提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括治疗血脂异常的方法， 其包括向需要其的个体给药有效量的本文中提供的化合物，其中M为脂质调节剂，诸如HMG- CoA还原酶抑制剂、选择性甲状腺激素受体调节剂、过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂、 贝特类药物、烟酸和《 -3脂肪酸。
[0301] 本文中提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括治疗高血糖症的方法， 其包括向需要其的个体给药有效量的本文中提供的化合物，其中M为葡萄糖调节剂，诸如过 氧化物酶体增殖物激活受体调节剂、葡萄糖生物合成抑制剂和二肤基肤酶4抑制剂。
[0302] 本文中提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括治疗激素性病况的方 法，其包括向需要其的个体给药有效量的本文中提供的化合物，其中M为核激素受体调节 剂。
[0303] 在一些实施方案中，所述个体为哺乳动物。
[0304] 在一些实施方案中，所述个体为人。
[0305] 本文中提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括在细胞中测试化合物的 方法，其包括使所述细胞与请求保护的化合物接触。
[0306] 在一些实施方案中，所述细胞在体内。
[0307] 在一些实施方案中，所述细胞离体。
[0308] 在一些实施方案中，所述细胞为肝细胞。
[0309] 在一些实施方案中，所述细胞为哺乳动物的。
[0310] 在一些实施方案中，所述细胞为人的。
[0311] 本文中提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文中提供的化合物在 治疗肝中的疾病中的用途。
[0312] -些实施方案包括本文中提供的化合物与另外的一种或多种治疗剂的组合用于 治疗肝中的疾病的用途。
[0313] 本文中提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文中提供的化合物通 过在肝中干设分子通路来治疗疾病或病况的用途。
[0314] -些实施方案包括本文中提供的化合物与另外的一种或多种治疗剂的组合通过 在肝中干设分子通路来治疗疾病或病况的用途。
[0315] 定义
[0316] 根据本公开并且如本文中所使用，除非明确另外指明，下列术语用W下含义定义。 应当理解，上文的一般性说明和下文的详细说明均仅仅是示例性的和解释性的，并非是对 请求保护的主题的限制。在本申请中，除非明确另外说明，否则使用的单数形式包括复数。 在本申请中，除非另外说明，否则使用的"或巧r意指"和/或"。此外，使用的术语"包含/包 括（including)"及其它形式（诸如"includes"和"included")均是非限制性的。
[0317] 如本文中所使用，范围和量可表示为"约"某一值或范围的形式。"约"还包括准确 的量。因此"约10%"意指"约10%" W及"10%"。
[0318] 如本文中所使用，"任选"或"任选地"意指其后所描述的事件或情况确实发生或不 发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形W及不发生的情形。例如，任选被取代的 基团意指所述基团未被取代或被取代。
[0319]除非上下文明确地另外指出，否则如本文中所使用，单数形式VVW'和"the"包 括复数的所指物。因此，例如，提及包含"治疗剂"的组合物包括含有一种或多种治疗剂的组 合物。
[0320] 术语"烷基"是指包括直链、支链和环状基团（至多且包括10个碳原子）的饱和脂族 基团。适合的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。所述烷基可任选地被1-3个取 代基取代。
[0321] 术语"任选被取代的"或"取代(的r包括被1-4个独立地选自下列的取代基取代的 基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、径基、低级烷氧基、低 级芳基氧基、全面代烷氧基、芳烷氧基、低级杂芳基、低级杂芳基氧基、低级杂芳基烷基、低 级杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、面素、低级烧硫基、氧代基、低级酷基烷基、低级簇基醋、簇基、 甲酯胺基、硝基、低级酷氧基、低级氨基烷基、低级烷基氨基芳基、低级烷基芳基、低级烷基 氨基烷基、低级烷氧基芳基、低级芳基氨基、低级芳烷基氨基、低级烷基横酷基、低级酷胺基 烷基芳基、低级酷胺基芳基、低级径基烷基、低级面代烷基、低级烷基氨基烷基簇基、低级氨 基酷胺基烷基、氯基、低级烷氧基烷基、低级全面代烷基、憐酸醋、麟酸醋或氨基憐酸醋和低 级芳基烷氧基烷基。"取代的芳基"和"取代的杂芳基"是指被1-6个取代基取代的芳基和杂 芳基。运些取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级全面代烷基、面素、径基、氯基和氨基。
[0322] 术语"杂烷基"是指包含至少一个杂原子(诸如1-3个杂原子）的烷基。适合的杂原 子包括氧、硫和氮。
[0323] 术语"杂酷基"是指-C(0)-杂烷基。
[0324] 术语"酷氧基"是指-0C(0)R，其中R为烷基或杂烷基。
[0325] 术语"烷氧基"或"烷基氧基"是指OR，其中R为烷基或杂烷基，其均任选地被取代。
[0326] 术语"簇堂'是指C(0)0H。
[0327] 术语"氧代基"是指=0基团。
[0328] 术语"氧代基衍生物"是指= NR，其中R为H、低级烷基、低级烷氧基或低级烷基氨 基。
[0329] 术语"氨基"是指NRR/，其中R和R/各自独立地选自氨、烷基、芳基、芳烷基和杂环烧 基，除了氨，其余所有任选地被取代;并且R和R/可形成环系。
[0330] 术语"酷基氨基"是指-NRC(0)r，其中R和R/各自独立地选自H、烷基或杂烷基。
[0331] 术语"面素'或"面代"是指F、C1、化和I。
[0332] 术语"面代烷基"是指包含至少一个面素(在另一方面，1-3个面素原子)的烷基。适 合的面素原子包括F、C1和化。
[0333] 术语"面代杂烷基"是指包含至少一个面素和一个杂原子的烷基。
[0334] 术语"面代酷基"是指-C(0)-面代烷基。
[0335] 术语"面代杂酷基"是指-C(0)-面代杂烷基。
[0336] 术语"締基"是指具有2-12个原子并且包含至少一个碳碳双键的不饱和基团，并且 其包括直链、支链和环状基团。締基可任选地被取代。适合的締基包括締丙基。
[0337] 术语"烘基"是指具有2-12个原子并且包含至少一个碳碳=键的不饱和基团，并且 其包括直链、支链和环状基团。烘基可任选地被取代。适合的烘基包括乙烘基。
[033引术语。亚甲堂'是指=C出。
[0339] 术语"亚甲基衍生物"是指=CRR/，其中R和R/各自独立地选自任选被取代的烷基、 任选被取代的締基和M。
[0340] 术语"氨基烷基"是指基团NR2-烷基，其中R选自H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。 [0%1 ]术语"烧硫基"是指基团烷基-S-。
[0；342] 术语。酷胺基"是指如在^2"0)-、肪(0)^-、^25(=0)2-和1?5(=0)2-做-中酷基 或横酷基旁的NR2基团，其中R包括H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
[0343] 术语"全面代"是指其中脂族基团或芳基上的每个C-H键都被C-面代键代替的基 团。适合的全面代烷基包括C的和CFC12。
[0344] 术语"芳基"是指芳族基团，其中形成环的各个原子为碳原子。芳基环可通过五、 六、屯、八、九或多于九个碳原子形成。芳基可任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯 基、糞基、菲基、蔥基、四氨糞基、巧基、巧基和巧满基。
[0345] 术语"杂芳基"是指芳族基团，其中至少一个形成芳族环的原子为杂原子。杂芳基 环可通过=、四、五、六、屯、八、九或多于九原子形成。杂芳基可任选地被取代。杂芳基的实 例包括但不限于包含一个氧或硫原子或至多四个氮原子，或者一个氧或硫原子和至多两个 氮原子的组合的芳族C3-8杂环基，W及它们的取代的W及苯并-和化晚并稠合(例如通过成 环碳原子之一连接)衍生物。在一些实施方案中，杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下 列的取代基取代：面代、径基、氨基、氯基、硝基、烷基酷胺基、酷基、Cl-6-烷氧基、Cl-6-烷基、 Ci-6-径基烷基、Ci-6-氨基烷基、Ci-6-烷基氨基、烷基次横酷基(sul f eny 1)、烷基亚横酷基、烧 基横酷基、氨横酷基或=氣甲基。杂芳基的实例包括但不限于巧喃、苯并巧喃、嚷吩、苯并嚷 吩、化咯、化晚、吗I噪、嗯挫、苯并嗯挫、异嗯挫、苯并异嗯挫、嚷挫、苯并嚷挫、异嚷挫、咪挫、 苯并咪挫、化挫、吗階、四挫、哇嘟、异哇嘟、化嗦、喀晚、嚷岭和化嗦、巧咱（furazan)、1，2，3- 嗯二挫、1，2，3-嚷二挫、1，2，4-嚷二挫、S挫、苯并S挫、蝶晚、酪嗯挫、嗯二挫、苯并化挫、哇 嗦、增嘟、献嗦、哇挫嘟和哇嗯嘟的未取代和单取代或双取代衍生物。在一些实施方案中，所 述取代基为；面素、径基、氯基、O-Ci-6-烷基、Ci-6-烷基、径基-Ci-6-烷基和氨基-Ci-6-烷基。
[0346] 术语"芳基氧基"是指-0-芳基。
[0347] 术语"杂芳基氧基"是指-0-杂芳基。
[0348] 短语"治疗有效量"意指部分或完全改善、减弱或消除某一疾病或病况的一种或多 种症状，或者防止、改变或延迟某一疾病或病况的一种或多种症状的开始的化合物或化合 物的组合的量。运样的量可W单剂量的形式给药，或者可按照给药方案给药，由此其是有效 的。可能需要重复给药W实现期望的结果(例如疾病和/或病况的治疗）。
[0349] 术语"药学上可接受的盐"包括式I-VII的化合物及其前药的盐，其衍生自本实施 方案的化合物和有机或无机酸或键的组合。适合的酸包括乙酸、己二酸、苯横酸、（ + )-7,7- 二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烧-1-甲横酸、巧樣酸、1,2-乙二横酸、十二烷基横酸、富马 酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醒酸、马尿酸、盐酸半乙醇酸化y化ochloride hemiethanolic ac i d )、HBr、HCl、HI、2-?基乙横酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、甲横酸、漠甲烧酸 (methy化romide acid)、甲基硫酸、2-糞横酸、硝酸、油酸、4，4 ' -亚甲基双[3-径基-2-糞甲 酸]、憐酸、聚半乳糖醒酸、硬脂酸、班巧酸、硫酸、横基水杨酸、较酸、酒石酸、对苯二甲酸 (te巧hthalic acid)和对-甲苯横酸。合适的碱包括化OH、KOH、Ca(OH)2、Zn(OH)2、Mg(OH)2、 二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、胆碱、赖氨酸、葡甲胺、节星青霉素和氨下=醇。
[0350] 术语"间隔基"是指将两个或更多个基团通过期望数目的原子相互分开的原子或 原子的基团。例如，在一些实施方案中，可能期望将两个或更多个基团通过一个、两个、= 个、四个、五个、六个或多于六个原子分开。在运样的实施方案中，任意原子或原子的基团可 用于通过期望数目的原子将运些基团分开。间隔基任选地被取代。在一些实施方案中，间隔 基包括饱和或不饱和的烷基、杂烷基和/或面代烷基。在一些实施方案中，间隔基包括作为 环的一部分的原子。
[0351] 在任意给定的取代基的数目未说明时(例如"面代烷基"），可存在一个或多个取代 基。例如，"面代烷基"可包含一个或多个相同或不同的面素。例如，"面代烷基"包括各个取 代基C的、CHF2和C出F。
[0352] 仅为了说明的目的，并且不限制上述定义，提供一些间隔基的实例。2个原子的间
[0353] 隔基的实例包括但不限于下列：
[0354]
[0355]
[0356]
[0357] 具甲A和B巧不迪巧期翌数目的原于分升的巷苗。
[0358] 术语"患者"是指被治疗的动物，其包括哺乳动物，诸如犬、猫、母牛、马、羊和人。在 一些实施方案中，所述患者为雄性或雌性哺乳动物。在一些实施方案中，所述患者为男人或 女人。
[0359] 如本文中所使用的术语"前药"是指当向生物系统给药时，由自发的化学反应、酶 催化的化学反应和/或代谢化学反应或者各个的组合而产生生物活性化合物的任意化合 物。使用在体内裂解的、与官能团（其与药物连接）（如册-、HS-、册0C-、册0PR2-)连接的基团 来形成标准前药。标准前药包括但不限于簇酸醋，其中所述基团为烷基、芳基、芳烷基、酷氧 基烷基、烷氧基幾氧基烷基，W及径基、硫基和胺的醋，其中连接的基团为酷基、烷氧基幾 基、氨基幾基、憐酸醋或硫酸醋。所说明的基团是示例性的而不是穷举，并且本领域技术人 员可制备其它已知的多种前药。式I的化合物的运样的前药在本发明范围之内。前药必须经 历一些形式的化学转化W生成为生物活性的或为生物活性化合物的前体的化合物。在一些 情况中，所述前药为生物活性的，通常低于药物本身，并且用于通过改善口服生物利用度、 药效半衰期等来改善药物的效能或安全性。化合物的前药形式可用于例如改善生物利用 度、诸如通过掩蔽或减小不良性质（如苦味或胃肠道刺激性)来改善个体的可接受性、改变 如用于静脉内使用的溶解度、提供延长或持续释放或递送、改善制剂的便利性或提供化合 物的定位递送。
[0360] 术语"立体异构体"是指R基团和通过2-氧代-憐前药环上的环外单键连接至憐原 子的取代基的相对或绝对空间关系，并且是指单个异构体，或者单个异构体的任意组合，诸 如外消旋混合物和非对映异构混合物。当一个R基团连接至环中的碳原子时，有四个立体异 构体。例如，W下结构A、B、C和D显示四个可能的单个异构体。结构A和D(或者B和C)是一对两 个对映异构体(或者称作旋光异构体）。当两个R基团连接至环中的两个不同的碳原子时，有 八个可能的立体异构体。
[0361]
[0362]术语"肝是指肝器官。
[03创术语"肝特异性"是指比率： 「肝组织中的药物或药物代谢产物1 ^ j [血液或其它组织中药物或药物代谢产物]
[0365] 其如在用药物或前药处理的动物中所测。该比率可通过测量特定时间的组织水平 来测定，或可基于S或更多个时间点测量的值表示AUC(曲线下面积）。
[0366] 术语"升高或增强的肝特异性"是指相对于用母体药物处理的动物，用前药处理的 动物中肝特异性比率的升高。在第8,063,025号美国专利、第7,666,855号美国专利和第 W02009/073506号PCT公布中公开的化合物被设计用于治疗HCV患者的核巧的肝特异性递 送，并利用了主要在肝中表达的细胞色素 P450酶。
[0367] 术语"增强的口服生物利用度"是指母体药物剂量的吸收提高至少约50%。在另一 方面中，前药口服生物利用度的提高（与母体药物相比）为至少约100%，或吸收加倍。口服 生物利用度的测量通常是指在口服给药后血液、血浆、组织或尿中的前药、药物或药物代谢 产物的测得量比上肠胃外给药后的测得量。
[0368] 术语"治疗指数"是指药物或前药产生治疗有益响应的剂量相对于产生不期望的 响应(如死亡、指征毒性的标志物的升高和/或药理副作用）的剂量的比率。
[0369] 术语"持续递送"是指延长的期间，其中由于前药的存在，治疗有效药物水平延长。
[0370] 术语"治疗"（化eating或化eatment)疾病包括抑制疾病(延缓或阻滞或部分阻滞 其进展展）、提供疾病的症状或副作用的缓解(包括姑息治疗)和/或缓解疾病（引起疾病消 退)。
[0371] 术语"生物药剂"是指具有生物活性的化合物，或者具有可用于诊断目的分子性质 的化合物(如带有放射性同位素或重原子的化合物）。
[0372] 术语"分子通路"是指组织中的一系列分子事件，如在活动物的生理或病理生理功 能中设及的受体调节序列或生物合成序列。
[0373] 术语"乙締基酬反应性中间体"是指W下结构的化合物，其对于与组织或细胞中的 分子实化牛成黄价键甚化学反应性的，其中R是H、烷基、芳基、或杂芳基。
[0374]
[0375]
[0376] ^开的化合物可单独使用，或与其它治疗联合使用。当与其它药剂联合使用时， 可将运些化合物W每日剂量或每日剂量的适当部分给药。在治疗计划中，可将化合物在另 一药剂的疗程之后、用另一药剂的疗法的疗程期间给药，作为治疗方案的一部分给药，或者 可在通过另一药剂的疗法之前给药。
[0377] 药学上可接受的盐的实例包括醋酸盐、己二酸盐、苯横酸盐、漠化物、右旋精脑横 酸盐、氯化物、巧樣酸盐、乙二横酸盐、丙酸醋十二烷基硫酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡 糖酸盐、葡糖醒酸盐、马尿酸盐、海克酸盐、氨漠酸盐、盐酸盐、舰化物、径乙基横酸盐、乳酸 盐、乳糖酸盐、马来酸盐、甲横酸盐、甲基漠化物、甲基硫酸盐、糞横酸盐、硝酸盐、油酸盐、栋 桐酸盐、憐酸盐、聚半乳糖醒酸盐、硬脂酸盐、班巧酸盐、硫酸盐、横基水杨酸盐、较酸盐、酒 石酸盐、对苯二甲酸盐、甲苯横酸盐、=乙基舰化物、钢盐、钟盐、巧盐、锋盐、儀盐、二乙胺、 乙醇胺、二乙醇胺、胆酸盐(cholinate)、赖氨酸盐、葡甲胺、节星青霉素 W及氨下S醇。
[0378] 含有活性成分的组合物可W是适合用于预定的给药方法的任何形式。在一些实施 方案中，本文中所述的方法和/或组合物中的化合物可通过口服给药、直肠给药、经粘膜给 药、肠道给药、肠内给药、局部给药、透皮给药、銷内给药、屯、室内给药、腹膜内给药、鼻内给 药、眼内给药和/或肠胃外给药来提供。
[0379] 当将化合物通过口服给药进行给药时，可制备例如片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油 性混悬剂、可分散性散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或馳剂。用于口服使用的组 合物可根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法制备，并且运样的组合物可含有一 种或多种物质，其包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，W提供适口的制剂。含有与非毒性 药学上可接受的赋形剂(其适合用于制备片剂)混合的活性成分的片剂是可接受的。运些赋 形剂可W是，例如惰性稀释剂，如碳酸巧或碳酸钢、乳糖、憐酸巧或憐酸钢;造粒剂和崩解 剂，如玉米淀粉或藻酸;粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；W及润滑剂，如硬脂酸儀、硬脂酸 或滑石粉。片剂可W是未包衣的，或者可将其通过已知技术(包括微囊化)包衣W延迟胃肠 道中的崩解和吸附，并由此提供较长时间的持续作用。例如，可使用延迟材料，如单独或与 蜡一起的单硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油醋。
[0380] 用于口服使用的制剂还可W硬明胶胶囊剂的形式存在，其中可将活性成分与惰性 固体稀释剂(如憐酸巧或高岭±)混合;或W软明胶胶囊剂的形式存在，其中可将活性成分 与水或油介质(如花生油、液状石蜡或橄揽油)混合。
[0381] 适用于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液剂，其可包含例 如，抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；W及水性和非 水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。所述制剂可存在于单位剂量或多剂量的密封 容器中，例如安飯和小瓶，并可W在冷冻干燥(冻干)条件下储存，其仅需使用前即刻加入无 菌液体载体(例如注射用水）。注射溶液剂和混悬剂可由之前描述种类的无菌散剂、颗粒剂 和片剂制备。
[0382] 在一些实施方案中，单位剂量制剂包含每日剂量或单位、每日亚剂量或者其适宜 部分的药物。然而会理解，如本领域技术人员所熟知，任何特定患者的具体剂量水平会取决 于多种因素，其包括所用具体化合物的活性;被治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别 和饮食;给药时间和途径;排泄速率;之前给药的其它药物；W及进行治疗的特定疾病的严 重性。
[0383] 化合物的合成
[0384] W下用于制备环状前药化合物的操作说明用于制备所述化合物的一般操作，其适 用于包含憐酸醋、麟酸醋、氨基憐酸醋、簇酸和醇的药物。可将前药在药物合成的不同阶段 引入。在一些实施方案中，由于运些基团对于多种反应条件的一般敏感性，将它们在较晚的 阶段引入。可制备包含憐中屯、处单个异构体的光学纯前药，例如通过将非对映异构体通过 柱色谱法和/或结晶的组合分离，或者通过手性活化的憐(麟)酸醋中间体的对映选择性合 成。
[0385] 路线I描述合成式I的环状憐(麟)酸醋前药化合物的一般策略。第一策略从将结构 1的二径基化合物(其中Z不是杂原子)用=氯氧憐处理开始，W生成结构2的环状憐酸醋。结 构2的环状憐酷氯与结构3的醇衍生化合物的偶联反应提供结构4的最终化合物。当Z为杂原 子时，可使用另外的策略，其中将结构3的醇化合物通过用=氯氧憐的憐酷化和通过树脂的 酸水解的两步序列来转化为结构5的单憐酸醋。然后将结构5的单憐酸醋用结构6的二氯化 合物在硝酸银的存在下处理W得到结构4的最终产物。
[0386] 路线 I
[0387]
[0388] 路线II描述合成式I的环状氨基憐酸醋或麟酷胺化物前药化合物的一般策略。将 结构7的径基氨基化合物（其中Z不是杂原子）用=氯氧憐处理得到结构8的环状氨基憐酸 醋。将结构3的具有径基的生物药剂与结构8的前药中间体偶联，W得到结构9的最终产物。 作为另外的选择，将结构10的氯代氨基化合物(其中Z为杂原子)顺序地用=氯氧憐，然后用 离子交换树脂处理，W得到结构11的中间体，使其进行内环化，随后氯化为结构8的环状氨 基憐酸醋。
[0389] 路线 II
[0390
[0391 ] 路线III描述式I的2-氧代二氧杂氮杂憐杂苯(oxodioxazaphinine)前药的一般合 成操作。将结构12的生物药剂衍生物用=氯氧憐处理，W得到结构13的中间体，然后将其用 碱在结构14的醒的存在下处理，W得到结构15的最终产物。结构15的区域异构体通过不同 的路线制备，其中将结构16的化合物顺序用二苯基憐酸醋在碱性条件下处理W得到结构17 的中间体。对结构17的中间体进行碱介导的内环化得到结构18的最终产物。
[0392] 路錶 TTT
[0393]
[0394] 路线IV描述式Ila的前药的一般合成操作。将结构19的苯甲醒衍生物用=氯氧憐 处理，W得到结构20的中间体，然后将其在生物药剂的酷氯衍生物的存在下，在氯化锋作为 催化剂下转化为结构21。脱保护，随后通过碱处理，W得到结构22的最终产物。
[0395] 路线 IV
[0396]
[0397] 路线V描述通过酸催化缩合或碱催化烷基化路线制备式III的环状双麟酸醋前药 化合物的操作。结构23的双麟酸醋与结构24的醒在酸催化剂的存在下的缩合反应得到结构 25的产物。作为另外的选择，结构23的双麟酸醋与结构26的面化物化合物在硝酸银和/或碱 的存在下的烷基化得到结构25的同一产物。
[039引 路线V
[0399
[0400]路线VI描述式IV的环状缩醒前药化合物的合成的一般策略。将结构1的二径基化 合物与结构2的醒在催化量的酸的存在下缩合W得到结构3的前药。结构2的醒化合物由相 应的簇酸通过文献中的标准操作制备。
[0401 ]路线 VI
[040
[0403] 式V-VII的化合物通过使用文献中的标准条件，由相应的酸和衍生物制备(例如参 见 J.E.Starrett, Jr.等人 J Med 畑 em 37:1857-1864(1994)和 J.K.Dickson 等人 J Med Chem 39:661-664(1996))。 实施例
[0404] 会理解W下为实施例，并且本实施方案不受运些实施例限制。
[0405] 如下文所列制备一些式I-VII的生物活性化合物。也制备一些式I-VII的非生物活 性化合物W说明如下文所列的合成方法学。
[0406] 实施例1
[0407] (23,31?，41?，51〇-2-(((7-氯-3-氧化-1，5-二氨苯并[6][1，3,2]二氧杂憐杂庚英 (dioxa地0S地epin)-3-基)氧基）甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氨喀晚-l(2H)-基)-4-氣- 4-甲基四氨巧喃-3-基丙酸醋(化合物101)
[0408；
12345 根据路线I的合成策略，由（4-氯-1,2-亚苯基)二甲醇和核巧衍生物制备两个非对 映异构体的混合物的形式的化合物101。[M+HrC2iH23ClFN209P计算值：533.08 ;实测值： 533.1.4 NMR(400MHz，DMS0-d6)11.60(s，lH)，7.74(d，J = 8.4，lH)，7.66(dd，J = 4.8和 1.6， lH)，7.56-7.52(m，2H)，6.08(bs，lH)，5.72(d，J=8.4，lH)，5.40-5.10(m，4H)，4.45-4.31 (m，3H)，3.41-3.31(m，lH)，2.46(q，J = 7.6,2H)，1.33(d，J = 22.8,3H)，和1.06(t，J = 7.6， 3H). 2 实施例2 3 ( 2R，3R，4R，5R)-2-( ((4-(3-氯苯基）-2-氧化-1，3,5,2-S 氧杂憐杂己环 4 (trioxa曲OS地inan)-2-基)氧基）甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氨喀晚-l(2H)-基)-4-氣- 5 4-甲基四氨巧喃-3-基乙酸醋(化合物102)
[0412]
[0413] 可根据路线I的合成策略，由3-氯苯甲醒和核巧衍生物制备化合物102dMH+ = 534.06 (计算值）。
[0414] 实施例3
[0415] (2R，3R，4R，5R)-2-( ((6-(3-氯苯基)-5，5-二甲基-2-氧化-1，3，2-氧氮憐杂环己 烧（oxazaphos地inan)-2-基）氧基）甲基）-5-(2,4-二氧代-3,4-二氨喀晚-l(2H)-基）-4-
氣_4-甲it而每而会巧如 1
[0416]
[0417] 根据路线II的合成策略，由3-氨基-1-(3-氯苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇和核巧衍 生物制备两个非对映异构体的1:1混合物形式的化合物1〇3d[M+H]+C23此8C1FN308P计算值： 561.13;实测值：561.2.lHNMR(400MHz，DMS0-d6)11.60(s，0.5H)，11.50(s，0.5H)，7.80- 7.20(m,5H),6.02(bs,lH),5.55-5.50(m,lH),5.40(s,lH),4.38-4.02(m,5H),2.13(s,3H), l.：M(d，J = 15.5，1.5H)，1.28(d，J = 15.5，1.5H)，0.92(s，3H，和0.73(s，3H).
[041引实施例4
[0419] (2R, 3R,4R,5R)-2-( ((5-(3-氯苯基)-1-异丙基-2-氧化-1,3,2-氧氮憐杂环戊烧 (oxazaphospholidin)-2-基）氧基）甲基）-5-(2,4-二氧代-3,4-二氨喀晚-l(2H)-基）-4- 氣-4-甲基四氨巧喃-3-基乙酸醋(化合物104)
[0420]
根据路线II的合成策略，由2-异丙基氨基-1-(3-氯苯基）乙-1-醇和核巧衍生物制 备两个非对映异构体的混合物形式的化合物104。[M+町C23此sClFNsOsP计算值:560.13;实 测值：560.2.111醒1?(4001化，0150-(16)11.59(3，巧），7.70-7.60(111，巧），7.50((1，1 = 9.6， lH)，7.44-7.40(m，3H)，6.10(bs，lH)，5.59-5.56(m，lH)，5.45(bs，lH)，5.22(bs，lH)，4.40- 4.16(m，3H)，3.90-3.72(m，lH)，3.40 9bs，lH)，3.14(bs，lH)，2.14(s，3H)，和1.38-1.12(m， 9H).
[04。] 实施例5
[042；3] 2 -乙氧基-4,6-二（化晚-3-基）-1，5,3,2-二氧杂氮杂憐杂苯 (dioxaza地OS地inine)2-氧化物(化合物105)
[0424]
[0425] 可根据路线II的合成策略，由烟酸和化晚-3-甲醒制备化合物105dMH+ = 319.07 (计算值）。
[0426] 实施例6
[0427] (2R，3R，4R，5R)-2-( ((7-(3-氯苯基)-4-甲基-2-氧化-1，3，4，2-二氧杂氮杂憐杂 环庚烧（dioxaza地os地epan)-2-基）氧基）甲基）-5-(2,4-二氧代-3,4-二氨喀晚-l(2H)- 基)-4-氣-4-甲基四氨巧喃-3-基乙酸醋(化合物106)
[0428]
[0429] 根据路线II的合成策略，由4-径基-1-(3-氯苯基)下-1-醇和核巧衍生物制备两个 非对映异构体的混合物形式的化合物106。[M+H]+C22此5CIFN2O9P计算值：562.11;实测值： 562.2.4 NMR(400MHz，DMS0-d6)11.56(s，lH)，7.76(d，J = 8.4，lH)，7.45-7.35(m，4H)，6.15 (m,lH),5.66(t J = 4.4,lH),5.38-5.22(m,2H),3.25(bs,lH),2.95-2.88(m,lH),2.81(s, 1.5H)，2.79(s，1.5H)，2.14(s，3H)，2.05-1.60(m，4H)，和1.33(d，J = 23,3H).
[0430] 实施例7
[04：31 ] (IS，3R，7S，8S，8aR)-3，7-二甲基-8-(2-( (2S，4R)-4-( (2-氧化-4，6-二川比晚-3- 基)-1，5,3,2-二氧杂氮杂憐杂苯-2-基)氧基)-6-氧代四氨-2H-化喃-2-基）乙基)-1，2,3， 西怠西吕名?物n〇7')
[0432；
[0433]可根据路线II的合成策略，由烟酸、化晚-3-甲醒和辛伐他汀制备化合物107DMH+ = 691.30(计算值）。
[0434] 实施例8
[0435] (23,31?，41?，51〇-2-(((4-(3-氯苯基）-2-氧化-1，3,2-二氧杂憐杂环庚烧 (dioxaphosphepan)-2-基）氧基）甲基）-5-(2,4-二氧代-3,4-二氨喀晚-l(2H)-基）-4-氣- 4-甲基四氨巧喃-3-基乙酸醋(化合物108)
[0436；
[0437] 根据路线II的合成策略，由4-径基-1-(3-氯苯基)下-1-醇和核巧衍生物制备两个 非对映异构体的混合物形式的化合物108D[M+HrC22出5CIFN2O9P计算值：547.1;实测值： 547.2.^ NMR(400MHz,DMSO-de)11.58(s,IH),7.75-7.38(m,5H),6.05-5.20(m,4H),4.43- 4.03(m，5H)，2.14(s，3H)，2.10-1.90(m，3H)，l.：34(d，J = 22，1.5H)，和1.27(d，J = 22, 1.甜）.
[0438] 实施例9
[0439] 2-?基-2-氧化-4H-苯并[d][l ,3,2]二氧杂憐杂苯(dioxa曲os地inin)-4-基乙酸 醋(化合物109)
[0440]
[0441] TRWm巧1VH、」一般路线，由2-径基苯甲醒(使用苄基作为保护基）制备二异丙基乙 基胺盐形式的化合物109。[M-扣乂姐906P计算值:243.01;实测值:243.00。
[04创 实施例10
[0443] 2,4-二径基-6-苯乙基-1,5,2,4-二氧杂二憐杂环己烧(dioxadi 地osphinane)2, 4-二氧化物(化合物110)
[0444
12 根据路线V的一般路线，由3-苯基丙醒和亚甲基双(麟酸醋）制备S乙胺盐形式的 化合物110。[M+H]乂 10出4〇6P2计算值：293.03;实测值：293.05.lHNMR(300MHz，CD30D)7.28- 7.06(m，5H)，5.67-5.57(m，lH)，3.17(q，J = 7.4，細），2.76(t，J = 8.1，2H)，2.38(t，J = 28， 2H)，2.07-1.92(m，2H)，和1.29(t，J = 7.4,9H). 2 实施例11
[0447] 2,4-二径基-6-苯乙基-1,3,5,2,4-S 氧杂二憐杂环己烧（trioxadiphosphinane) 2,4-二氧化物(化合物111)
[044引
[0449] ，由3-苯基丙醒和焦憐酸醋制备S乙胺盐形式的化合物 lll〇[]V 01;实测值：295.15.4醒尺(4001化，〔0300)7.30-7.12(111， 5H)，5. l，J = 7.4，細），2.75(t，J = 7.5,2H)，2.08-1.95(m，2H)，和 1.30(1
[0450]
[0451] 甄基)氧基)-3-苯基丙基乙酸醋(化合物112)
[0452]
[0453] 根据路线V的一般路线，由1-氯-3-苯基丙基乙酸醋和焦憐酸醋制备=乙胺盐形式 的化合物 112。[M+H]+CiiHi6〇7P2计算值：355.03 ;实测值：356.90.1h NMR(400MHz，CD30D) 7.28-7.12(m,5H),6.60-6.52(m,lH),3.17(q J = 7.4,12H),2.80-2.72(m,2H),2.16-2.04 (m,2H),2.04(s,3H),1.30(t J = 7.4,18H).
[0454] 实施例13
[0455] 9-普岩1巧-1 1-^岩17\；^二键^憐酸醋）（化合物113)
[0456] 123 根据路线V的一般路线，由1-氯-3-苯基丙基乙酸醋和焦憐酸醋制备二异丙基乙基 胺盐形式的化合物 113。[M+H]+C姐i6〇i4P4计算值:472.95;实测值:473.00.1h NMR(400MHz， CD3〇D)7.28-7.12(m，5H)，5.75-5.65(m，lH)，3.20(q，J = 7.4,6H)，2.77(t，J = 7.5,2H)， 2.06-1.95(m,2H),1.30(t J = 7.4,9H). 2
[0側]实施例14 3 1-((二叔下氧憐酷基)氧基)-3-苯基丙基乙酸醋）（化合物114)
[0460；
[0461； -氯-3-苯基丙基乙酸醋和二叔下基四下基锭憐酸醋制
备化^ 值:773.37;实测值:773.0。
[0462；
[0463； j)双(憐酸醋）（化合物115)
[0464；
[0465； ，1-二舰-3-苯基丙烷和二苯基银憐酸醋制备化合物 115。 [ ;实测值：616.90.4 NMR(300MHz，CDCl3)7.40-7.03(m， 25H), n，2H)，和2.24-2.15(m，2H).
[0466_
[0467； j)双(憐酸醋）（化合物116)
[0468；
[0469] 根据路线V的一般路线，由1，1-二舰-3-苯基丙烷和二乙基银憐酸醋制备化合物 116。 [M+H] +Ci讯3〇〇8P2计算值：424.14;实测值：424.3.1h 醒R(400MHz，CD30D) 7.71 (dd，J = 6.0和3.6,IH),7.61(t，J=3.6,IH),7.30-7.21(m，3H),5.95-5.89(m，lH),4.22-4.13(m, 8H)，2.78(t，J = 7.8,2H), 1.74-1.67(m，2H),和 1.:34-1.25(m，12H).
[0470] 实施例17
[0471 ] ((4,5-顺式)-2-( (Z)-十屯碳-8-締-1-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二基)二甲醇(化
[0473] 根据路线VI的一般路线，由（Z)-9-十八碳締醒和内消旋赤薛糖醇制备化合物117 dIh NMR(400MHz，CDCl3)5.37(bs，2H)，4.55(t，J = 5.2，lH)，4.18(dd，J=10.8和5.2，lH)， 合物117^ 1 3.95-3.76(m,3H),3.53-3.38(m,2H),2.08-2.00(m,4H),1.68-1.60(m,4H),1.40-1.25(m, 20H),和 0.91(t，J = 6.4,3H).
[0474] 实施例18
[0475] (Z)-(2-(十屯碳-8-締-1-基)-1,3-二氧戊环-4-基）甲醇(化合物118)
[0476]
[0477] 根据路线VI的一般路线，由（Z)-9-十八碳締醒和甘油制备立体异构体的混合物形 式的化合物 118。4 NMR(400MHz，CDCl3)3.37(bs，2H)，4.18-4.08(m，2H)，3.95-3.87(m，lH)， 3.80-3.55(m，4H),2.10-1.99(m，4H),1.68-1.57(m，3H),1.45-1.28(m，21H),和0.91(t，J= 6.8,3H).
[0478] 实施例19
[0479] (Z)-(2-(十屯碳-8-締-1-基）-1,3-二氧戊环-4-基）甲基二甲基憐酸醋（化合物 119)
[0480]
[0481 ]由化合物118和二甲基氯憐酸醋制备立体异构体的混合物形式的化合物119 醒 R(400MHz，CDCl3) 5.34-5.27 (m，2H) ,4.92( t，J = 4.2,0.5H) ,4.82( t，J = 4.2,0.5H), 4.28-3.81(m,5H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),1.98-1.90(m,3H),1.62-1.53(m,3H),1.28- 1.17(m，22H)，和0.81(t，J = 6.0,3H).
[0482] 实施例20
[0483] 2-(化晚-3-基)-1,3-二氧杂环己烧-5-基油酸醋(化合物120)和(2-(化晚-3-基)- 1巧、油面寮西Srik冶'物II 91^
[0484
[0485]由油酸、烟醒和甘油制备立体异构体的混合物形式的化合物120和121。简言之，将 烟醒与甘油在酸催化剂的存在下缩合，W得到5-元环和6-元环缩醒的混合物，将其用油酷 氯处理，W形成相应的醋化合物120和121。[M+HrC27H43N04计算值：446.32;实测值： 446.4.1H NMR(400MHz，CDCl3)8.66-8.54(m，2H)，7.94(t J=10，lH)，7.46(bs，lH)，5.99(s, 0.5H),5.87(s,0.5H),5.33(bs,2H),4.55-3.81(m,5H),2.40-2.25(m,2H),2.02(bs,4H), 1.70-1.55(m，2H), 1.28-1.17(m，20H),和 0.88(t，J = 6.0,3H).
[04化]实施例21
[0487] N-(5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂憐杂环己烧(dioxa地os地inan)-2-基）油 酷胺(化合物122)
[0488]
[0489] 由油酸、2,2-二甲基丙-1，3-二醇和S氯氧憐制备化合物122。简言之，将2,2-二甲 基丙-1,3-二醇用=氯氧憐处理，W形成相应的环氯憐酸醋，然后使其与油酷胺反应，W得 到化合物122。[M+H]乂23H44NO4P计算值:430.30;实测值:430.6.1h NMR(400MHz，CD30D)5.35 (bs，2H)，4.40(d，J = 10,2H)，4.01(dd，J = 20和10,2H)，2.38-2.02(m，4H)，1.65-1.56(m， 2H)，1.38-1.25(m，22H)，和0.92(t，J = 7.2,3H).
[0490] 实施例22
[0491] N-(5,5-二甲基-2-氧化-4-苯基-1，3,2-二氧杂憐杂环己烧-2-基）油酷胺(化合物 123)
[0492]
[0493] 由油酸、2,2-二甲基-1-苯基丙-1,3-二醇和=氯氧憐在与化合物122相同的反应 序列中制备立体异构体的混合物形式的化合物123。[M+H]+C2姐48N04P计算值:506.33;实测 值：506.4.lH醒R(400MHz，CDCl3)8.52(d，J=10.4，lH)，7.35-7.30(m，5H)，5.82(s，lH)， 5.28(bs，2H)，4.84(d，J=10，lH)，3.92(dd，J = 23和10，lH)，2.32-2.26(m，2H)，1.96-1.89 (m，4H),1.60-1.53(m，2H),1.30-1.15(m，20H)，l.04(s，3H)，0.82(t，J=6.8,3H),和0.76 (s，3H).
[0494] 实施例23
[04巧]1-( (5，5-二甲基-2-氧化-4-苯基-1，3，2-二氧杂憐杂环己烧-2-基)氧基）乙基油 酸醋(化合物124)
[0496
[0497」由油酸、2,2-二甲基-1-苯基内-1,3-二醇和S氯氧稱制备立体异构体的混合物形 式的化合物124。简言之，将油酸在二氯甲烧中用草酷氯处理W转化为酷氯，然后将油酷氯 用副醒和氯化锋在乙腊中于60-65°C下处理W得到1-氯乙基油酸醋。然后使油酸醋与2-氯- 5，5-二甲基-4-苯基-1，3，2-二氧杂憐杂环己烧2-氧化物（由2，2-二甲基-1-苯基丙-1，3-二 醇和S氯氧憐制备）反应，W在色谱法纯化后得到终产物形式的化合物124。[M+Na] + C3l曲l06P计算值：573.33;实测值：573.4.lHNMR(400MHz，CDCl3)7.32-7.17(m，5H)，6.67- 6.61(m，lH)，5.37(s，lH)，5.28(bs，2H)，4.39(d，J=10.8，lH)，3.89((1(1(1，1 = 24，11.8和 3.6,lH),2.32-2.26(m,2H),1.96-1.89(m,3H),1.60-1.50(m,5H),1.26-1.12(m,21H),0.95 (d，J = 8.8,3H)，0.81(t，J = 6.8,3H)，和0.73(s，3H).
[04巧]生物学实施例
[0499] 使用方法的实施例包括W下。会理解，W下是实施例，并且实施方案不限于运些实 施例。
[0如0] 实施例A:体外通过大鼠肝微粒体激活前药类似物。通过LC-MS/MS定量 [0501]在通过大鼠肝微粒体部分催化的反应中测试前药化合物被激活为活性药物。
[0如。方法;
[0503]测试前药化合物被分离自大鼠（用地塞米松诱导W增强CYP3A4活性）的肝微粒体 激活。反应在0.1M K出K)4(pH 7.4)中，在2mM NADPH和肝微粒体（Img/mL)的存在下进行。将 反应混合物在化pendorf Thermomixer5436(37°C，速度6)中解育5分钟。通过加入1.5体积 甲醇终止反应。通过在化pendorf微量离屯、机中Wl4,000rpm离屯、20分钟使所得的提取物澄 清。将上清液(200iiL)在真空下蒸发并加热至干燥。将干燥的残渣用20化L水重构，并将混合 物在14,00化pm下离屯、10分钟。将35化等分部分的上清液和35化等分部分流动相A的混合物 通过LC-MS/MS分析。通过使用MS/MS模式检测活性化合物，并基于与标准活性化合物的比较 进行定量。
[0如4] 实施例B:在与前药化合物解育后活性化合物在肝细胞中的蓄积 [0505]评价前药化合物在新鲜分离的大鼠肝细胞中生成活性化合物的能力。
[0如引方法;
[0如7]根据由G;roen(G;roen,A.K.等人，Eur.J.Biochem 122:87-93(1982))修改的Berry 和Friend的方法（Ber巧，M.N.Friend，D.S. J.Cell Biol.43:506-520( 1969))，由饲养的 Sprague-Dawl巧大鼠（250-300g)制备肝细胞。将肝细胞（20mg/mL湿重，>85 %锥虫蓝活力） 在37°C下于含有20mM葡萄糖和Img/mL BSA的2mL Krebs-碳酸氨盐缓冲液中，在1-250咖前 药化合物(来自DMS0中的25mM储备溶液)的存在下解育2小时。解育后，将1600化等分部分的 细胞悬浮液离屯、，并将3(K)化乙腊加入到片状沉淀物中，满旋并超声处理直至片状沉淀物破 裂。然后加入2(K)化水W制成60%乙腊溶液。在14,000rpm下离屯、10分钟后，将所得的上清液 转移到新小瓶中，并在室溫下于Savant SpeedVac Plus中蒸发至接近干燥。将干燥的残渣 用20化L水重构，并将混合物在14，000巧m下离屯、10分钟。将35化等分部分上清液和35化等 分部分流动相A (20 %甲醇中的20mM N-N-二甲基己胺和1 OmM丙酸）的混合物通过LC-MS/MS 分析。通过使用MS/MS模式(M-/78.8)检测活性化合物，并基于与标准活性化合物的比较进 行定量。
[0如引实施例C: 口服给药活性化合物及其前药后的组织分布
[0509] 关于在肝中和其它可能为毒性祀标的器官中的它们的母体活性化合物，比较前药 的肝特异性。
[0510] 方法=
[0511] 将核巧类似物和它们的前药W5-20mg/kg通过口服强饲向禁食的大鼠给药。活性 物和前药在血浆和口静脉中的浓度通过HPLC-UV测定，并且肝、骨骼肌、屯、脏、肾、小肠和其 它器官中的浓度通过LC-MS使用标准色谱法测量。结果表明前药化合物的肝祀向性，并提供 前药比活性化合物改善的安全性的证据。运可仅通过前药提供的肝祀向性来实现。
[0512] 在本说明书中使用的表示成分的量、反应条件等的全部数值在所有情况下理解为 通过术语"约"修饰。因此，除非有相反说明，本文中示出的数值参数是近似值，其可根据寻 求获得的期望性质而改变。至少，并且不试图将等同物理论的应用限制至要求本申请优先 权的任意申请中的任意权利要求的范围，应根据有效数字的数值和普通的约数方法对各个 数字参数进行解释。
[0513] 本文中所使用的程度的语言（如本文中所使用的术语"大约"、"约"、"一般"和"基 本上"）表示接近所述值、量或特性的值、量或特性，其仍表现期望的功能或实现期望的结 果。例如，术语"大约"、"约"、"一般"和"基本上"可指在所述量的小于10%之内、小于5%之 内、小于1 %之内、小于0.1 %之内和小于0.01 %之内的量。作为另外的实例，在某些实施方 案中，术语"一般平行"和"基本上平行"是指偏离准确平行小于或等于15°、10°、5°、3°、1°、 0.1°等的值、量或特性。类似地，在某些实施方案中，术语"一般垂直"和"基本上垂直"是指 偏离准确垂直小于或等于15°、10°、5°、3°、1°、0.1°等的值、量或特性。
[0514] W上说明书公开数种方法和材料。可对本发明的方法和材料进行修改，也可对制 备方法和设备进行修改。根据对本文中公开的本发明的公开内容或实践的考虑，运样的修 改对本领域技术人员会是明显的。因此，不意图将本发明局限于本文中公开的具体实施方 案内，相反，本发明涵盖来自本发明实际范围和精神内的所有修改和替换。
[0515] 将本文中所有引用的参考文献(包括但不限于公布和未公布的申请、专利和参考 文献）W其整体通过援引加入本文，并因此为本说明书的一部分。如果通过援引加入的出版 物和专利或专利申请与本说明书中包含的公开内容相矛盾，则W本说明书意图替代和/或 优先于任意运样相矛盾的材料。
【主权项】
1. 式I的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中： R1和R2各自独立地选自H、M、任选被取代的Q-C6烷基、任选被取代的心-以杂烷基、任选 被取代的&_〇5烷氧基、任选被取代的&-〇5酰氧基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳 基； R3选自Η和任选被取代的心-以烷基;或者R3任选地与R2形成任选被取代的环;或者R 3连 同R2形成亚甲基或其衍生物;或者R3连同R2形成氧代基（=0)或其衍生物;或者当Ζ或Υ'为Ν 时，R3任选地形成与Ζ或疒的键； Μ为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药； X选自Cl、0R4、NR4R5、任选被取代的&-C6烷基和Μ; Y和疒各自独立地为〇或NR4;或者V为CH2或不存在； Z选自0、NR5、CR8R6、C = 0、C = NR7和不存在;或者Z为选自任选被取代的&-C6烷基、任选 被取代的&_〇5烷氧基、任选被取代的&-〇5杂烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳 基的2-5个原子的间隔基； R4选自H、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基； R5选自H、M、任选被取代的&-C6烷基、任选被取代的&-〇5杂烷基和任选被取代的&-〇5酰 基； R6选自F、C1、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基;或者R6为Η，条件是R 1 或R2或R8通过氧-碳(0-C)键连接至环核心碳原子； R7选自Η、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基； R8选自F、C1、Μ、任选被取代的Q-C6烷基和任选被取代的Q-C6杂烷基;或者R8为Η，条件 是R1或R2通过氧-碳(0-C)键连接至环核心碳原子； 条件是妒、1?2、妒、妒和乂中的至少一个为12. 式la的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中： R1选自H、任选被取代的&-C6烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基； R2和R3各自独立地选自Η和任选被取代的&-(：6烷基;或者R 2和R3任选地形成任选被取代 的环；或者R2和R3任选地形成亚甲基或其衍生物；或者R2和R 3任选地形成氧代基或其衍生 物； Μ为生物药剂、生物药剂的部分或者生物药剂的前药； Υ和疒各自独立地为〇或NR4;或者V为CH2; Z选自0、NR5、CR8R6、C = 0、C = NR7和不存在;或者Z为选自任选被取代的&-C6烷基、任选 被取代的&_〇5烷氧基、任选被取代的&-〇5杂烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳 基的2-5个原子的间隔基； R4选自H、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基； R5选自H、任选被取代的Q-C6烷基、任选被取代的(^-(：6杂烷基和任选被取代的(^-(： 6酰 基； R6选自F、C1、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基;或者R6为Η，条件是R 1 或R2或R8通过氧-碳(0-C)键与环核心碳原子连接； R7选自Η、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基； R8选自F、C1、Μ、任选被取代的Q-C6烷基和任选被取代的Q-C6杂烷基;或者R8为Η，条件 是R1或R2通过氧-碳(0-C)键连接至环核心碳原子。3. 式lb的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中： R2和R3独立地选自Η和任选被取代的心-以烷基；或者R2和R 3任选地形成任选被取代的 环；或者R2和R3任选地形成亚甲基或其衍生物;或者R2和R3任选地形成氧代基（=0)或其衍 生物； Μ为生物药剂、生物药剂的部分或者生物药剂的前药； X选自C1、任选被取代的&-C6烷基、NR4R5和OR4; Y和疒各自独立地为〇或NR4;或者V为CH2或不存在； Z选自0、冊5、以妒)2、0 = 0、〇=冊7和不存在;或者2为选自任选被取代的(：1-(：6烷基、任选 被取代的&_〇5烷氧基、任选被取代的&-〇5杂烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳 基的2-5个原子的间隔基； R4选自H、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基； R5选自H、任选被取代的Q-C6烷基、任选被取代的(^-(：6杂烷基和任选被取代的(^-(： 6酰 基； R6选自F、C1、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基;或者R6为H，条件是Μ 或R2通过氧-碳(0-C)键与环核心碳原子连接； R7选自H、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基。4. 式Ic的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐： 其中：R1选自H、任选被取代的Q-C6烷基、任选被取代的&-〇5杂烷基、任选被取代的芳基和任 选被取代的杂芳基； R3选自Η和任选被取代的心-以烷基；或者R3连同Μ形成亚甲基衍生物；或者当Z或Y'为N 时，R3任选地形成与Ζ或疒的键； Μ为生物药剂、生物药剂的部分或者生物药剂的前药； X选自Cl、0R4、NR4R5和任选被取代的&-〇5烷基； Y和疒各自独立地为〇或NR4; Z选自0、冊5、以妒)2、0 = 0、〇=冊7和不存在;或者2为选自任选被取代的(：1-(：6烷基、任选 被取代的&_〇5烷氧基、任选被取代的&-〇5杂烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳 基的2-5个原子的间隔基； R4选自H、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基； R5选自H、任选被取代的Q-C6烷基、任选被取代的(^-(：6杂烷基和任选被取代的(^-(： 6酰 基； R6选自F、C1、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基;或者R6为Η，条件是R 1 或Μ通过氧-碳(0-C)键与环核心碳原子连接； R7选自Η、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基。5.式Id或Ie的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中： R2和R3独立地选自Η和任选被取代的(^-〇5烷基;或者R3连同Μ或R 2形成亚甲基衍生物;或 者R3连同Μ或R2形成任选被取代的环；或者R3连同R2形成氧代基（=0)或其衍生物;或者当Ζ 或r为Ν时，R3任选地形成与Ζ或疒的键； Μ为生物药剂、生物药剂的部分或者生物药剂的前药； X选自Cl、0R4和任选被取代的&-〇5烷基； Y和Y'各自独立地为〇或N;或者Y'为CH2; Z选自0和NR5; R4选自H、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基； R5选自H、任选被取代的Q-C6烷基、任选被取代的(^-(：6杂烷基和任选被取代的(^-(： 6酰 基。6. 式Ila或lib的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中： R21选自H、M、任选被取代的&-C6烷基、任选被取代的&-〇5杂烷基、任选被取代的&-〇5烷 氧基、任选被取代的&-〇5酰氧基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基； Μ为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药； Q为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基； X2选自Cl、OR24、N(R24)2任选被取代的C 2-C6烷基和Μ; X/2选自 C1、N(R24)2 和OR24; γ2和r2各自独立地为0或NR24; R24选自H、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基； 条件是R21和X2中的至少一个为M。7. 式III的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中： R31为Η;或者当X3为N时，R31任选地形成与Μ或X3的键； R32和R33各自独立地选自Cl、0Η、ΝΗ2、任选被取代的Q-C6烷基、任选被取代的&-〇5烧氧 基和任选被取代的&-C6烷基氨基； Μ为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药； X3 为喊NR34; Υ3选自0、NR34和任选被取代的&-〇5烷基； R34选自H、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基。8. 式IV的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中： R41为Η;或者当X4为N时，R41任选地形成与Μ或X4的键； Ζ4选自0?46妒7、(：(0)、(：(0)0、(：(0)顺 48、502、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基； R42、R43、R44、R45、R46和R 47各自独立地选自Η、0Η、氨基、任选被取代的&-C6烷基、任选被取 代的Q-C6烷氧基、任选被取代的(^-(： 6酰氧基、任选被取代的&-〇5杂烷基、任选被取代的磷 酸酯、任选被取代的膦酸酯、任选被取代的芳基和任选被取代的杂环;或者R 44和R45独立地 或一起任选地与R42、R43、R 46或R47连接以形成任选被取代的环;或者R44任选地为Μ;或者R44和 R45-起任选地形成氧代基（=〇)或其衍生物； Μ为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药； X4选自 0、NR48、NC(0)R48、NS(0)2R49 和 NP(O)(R50)2; R48选自H、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基； R49选自NH2、任选被取代的&-C6烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基； R5()选自0Η、ΝΗ2、任选被取代的&-C6烷基、任选被取代的&-〇5烷氧基和任选被取代的Q-C 6烷基氨基； η为0、1、2或3。9.式Va、Vb或Vc的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中： R51和R52各自独立地选自H、任选被取代的&-C6烷基、任选被取代的&-〇5杂烷基、任选被 取代的Q-C6烷氧基、任选被取代的(^-(：6酰氧基、任选被取代的(^-(：6酰基氨基、任选被取代 的磷酸酯、任选被取代的膦酸酯、任选被取代的氨基磷酸酯、任选被取代的&-C 6芳基和任选 被取代的杂芳基;或者R51和R52-起任选地形成氧代基（=〇)或其衍生物； R53和R54各自独立地选自Cl、0Η、ΝΗ2、任选被取代的Q-C6烷基、任选被取代的&-〇5烧氧 基、任选被取代的(^-〇5烷基氨基、任选被取代的&-〇5酰基氨基、任选被取代的芳基氧基、任 选被取代的磷酸酯、任选被取代的膦酸酯和任选被取代的杂芳基氧基；或者R 53任选地与 R51、R54或R56连接以形成任选被取代的5-、6_或7-元杂环； R55选自0Η、ΝΗ2、任选被取代的Ci-Cs烷基、任选被取代的(^-(：6烷氧基、任选被取代的Cr C6烷基氨基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基;或者R55任选地连接至R51或R 56以形 成任选被取代的环； R56选自H、&-C6烷基和&-C6杂烷基； Μ为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药； X5 为 〇或NR56; η为0、1、2或3。10. 式Via、VIb或Vic的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中： R61和R62各自独立地选自H、任选被取代的CrC6烷氧基、任选被取代的&-。 6烷基氨基、任 选被取代的&-C6酰氧基、-0CH2P(0)(R69)2和任选被取代的&-〇5酰基氨基;或者R 61和R62-起 任选地形成氧代基（=0)或其衍生物； R63、R64和R65各自独立地选自Η、⑶2R 67、C(0) N(R67) 2、P (0) (R69) 2、任选被取代的Q-C6烷 基、任选被取代的(^-〇5烷氧基、任选被取代的(^-(：6酰氧基和任选被取代的(^-(：6杂烷基;或 者R 63、R64和R65中的两个任选地连接以形成任选被取代的环;或者R63任选地与R 68连接以形 成任选被取代的环;条件是当R61和R62形成氧代基（=0)时，CR 63R64R65不是直链&-(：4烷基； R66选自H、任选被取代的&-C6烷基、任选被取代的&-〇5烷氧基、任选被取代的(^-(： 6杂烷 基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基； R67和R68各自独立地选自H、任选被取代的&-C6烷基和任选被取代的&-C6杂烷基； R69选自0H、任选被取代的&-C6烷基、任选被取代的&-〇5烷氧基和任选被取代的&-〇5烷 基氣基； Μ为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药； X6 为 〇或NR68; Υ6选自不存在、〇、NR68和C (R68) 2。11. 式VII的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中： R71选自Η、0Η、任选被取代的Q-C6烷基、任选被取代的(^-(：6杂烷基、任选被取代的心-以 烷氧基、任选被取代的磷酸酯和任选被取代的膦酸酯； X7为〇或S; Υ7 为 Ν或 CR71; Μ为生物药剂或者生物药剂的部分或者生物药剂的前药。12. 权利要求1的化合物及其立体异构体或者药学上可接受的盐，其中所述化合物选 自：13. 权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一项的化合物，其中1为核苷抗病毒或抗 癌药。14. 权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一项的化合物，其中Μ为脂质调节剂。15. 权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一项的化合物，其中]?选自腿6-(：(^还原 酶抑制剂、选择性甲状腺激素受体调节剂、过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂、贝特类药 物、烟酸、胆汁酸和ω -3脂肪酸。16. 权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一项的化合物，其中Μ为葡萄糖调节剂。17. 权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一项的化合物，其中11选自过氧化物酶体 增殖物激活受体调节剂、葡萄糖生物合成抑制剂和二肽基肽酶4抑制剂。18. 权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一项的化合物，其中1为核激素受体调节 剂。19. 药物组合物，其包含权利要求1-18中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。20. 治疗疾病、病症或病况的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的权利要求1-18 中任一项的化合物。21. 权利要求20的方法，其中所述疾病、病症或病况为肝的疾病、病症或病况。22. 权利要求20的方法，其中所述疾病、病症或病况为代谢、心血管或激素性疾病，其中 在所述疾病、病症或病况的生物化学终产物的产生和/或稳态控制中涉及肝。23. 权利要求20的方法，其中所述疾病、病症或病况选自肝炎、肝癌、肝纤维化、脂肪肝、 疟疾、病毒感染、寄生虫感染、糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖症、血脂异常、高血糖 症和激素性病况。24. 治疗肝疾病的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的权利要求1-11中任一项 的化合物， 其中Μ为核苷抗病毒或抗癌药。25. 治疗血脂异常的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的权利要求1-11中任一 项的化合物， 其中Μ为脂质调节剂。26. 权利要求24的方法，其中Μ选自HMG-CoA还原酶抑制剂、选择性甲状腺激素受体调节 剂、过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂、贝特类药物、烟酸、胆汁酸和ω -3脂肪酸。27. 治疗高血糖症的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的权利要求1-11中任一 项的化合物， 其中Μ为葡萄糖调节剂。28. 权利要求27的方法，其中Μ选自过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂、葡萄糖生物 合成抑制剂和二肽基肽酶4抑制剂。29. 治疗激素性病况的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的权利要求1-11中任 一项的化合物， 其中Μ为核激素受体调节剂。30. 权利要求20-29中任一项的方法，其还包括向需要其的个体给药有效量的至少一种 另外的治疗剂。31. 将诊断显像剂递送至需要其的个体的肝的方法，其包括向所述个体给药有效量的 权利要求1 -18中任一项的化合物。32. 权利要求20-29中任一项的方法，其中所述个体为哺乳动物。33. 权利要求20-29中任一项的方法，其中所述个体为人。34. 抑制细胞中病毒复制的方法，其包括使所述细胞与权利要求1-18中任一项的化合 物接触。35. 在细胞中干涉分子通路或调节靶点的方法，其包括使所述细胞与权利要求1-18中 任一项的化合物接触。36. 权利要求34或35的方法，其中所述细胞在体内。37. 权利要求34或35的方法，其中所述细胞离体。38. 权利要求34或35的方法，其中所述细胞为肝细胞。39. 权利要求34或35的方法，其中所述细胞为哺乳动物的。40.权利要求34或35的方法，其中所述细胞为人的。
【文档编号】C07F9/6571GK106061984SQ201580008367
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2015年2月11日
【发明人】L·智
【申请人】配体药物公司