戊二酰亚胺衍生物、其用途、基于所述衍生物的药物组合物及戊二酰亚胺衍生物的制备方法

戊二酰亚胺衍生物、其用途、基于所述衍生物的药物组合物及戊二酰亚胺衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及通式(I)的新的生物活性戊二酰亚胺衍生物或其可药用盐，其作为用于治疗上呼吸道疾病的药剂的用途，包含通式(I)的戊二酰亚胺衍生物的药物组合物，通过加热通式(II)的二羧酸单酰胺与脱水剂来制备通式(I)的戊二酰亚胺衍生物的方法。GKV No.273020121024
【专利说明】戊二醜亚胺衍生物、其用途、基于所述衍生物的药物组合物及 戊二醜亚胺衍生物的制备方法
[0001] 本发明设及新的生物活性化合物，特别设及戊二酷亚胺衍生物或其可药用盐，其 作为预防和治疗上呼吸道疾病的药剂的用途W及制备所述化合物的方法。 技术背景
[0002] 上呼吸道慢性疾病是全世界的儿童和成人中最常见的疾病。上呼吸道慢性疾病特 别地包括鼻窦炎。
[0003] 鼻窦炎是鼻和鼻旁窦(paranasal sinuses,PNS)的粘膜层炎症，并且是耳鼻喉科 最实际的问题（Fokkens W.J.，Lund V.J.，Mullol J.等，European Position 化per on I^iinosinusitis and 化sal Polyps.Sinology 2007;45;20:1-139)。鼻窦炎的起因通常 是当粘液纤毛清除机制受损害时的粘膜充血、PNS的天然窦口堵塞及其通气障碍，原因是所 述机制是保护呼吸道免受吸入的污染物、变应原和病原生物损害作用的重要的原发性先天 机制。
[0004] 急性鼻窦炎是急性呼吸道病毒感染(ARVI)的常见并发症。
[0005] 如今，鼻窦炎治疗由施用皮质激素开始，因为皮质激素具有显著的抗炎效果。皮质 激素作为单一治疗使用或与抗生素组合使用。更严重形式的鼻窦炎需要使用抗生素。主要 的皮质激素为氣替卡松、布地奈德和莫米松。在鼻窦炎的治疗中，规定要长期使用皮质激 素，运可能引起副作用和耐受性。通常，副作用是运些药物表现出固有的糖皮质激素作用， 但程度超出生理常态。
[0006] -般来说，规定的抗生素为青霉素类抗生素(阿莫西林、青霉素 V)或非青霉素类抗 生素（大环内醋类、四环素类）（Fokkens W.J.，Lund V.J.，Mullol J.等，European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps .Rhinology 2007;45;20:1- 139)。
[0007] 因此，需要运样的新制剂，其将强化鼻窦炎的治疗并削弱炎性反应，同时降低化脈 性炎症和坏死缺陷形式的内层损伤，并且将防止该疾病变为慢性。因此，本发明的目的是开 发用于治疗鼻窦炎的新药物并将其引入实践中。
[000引病毒感染是严重的健康问题。还没有开发出对抗大多数有害且危险的病毒感染的 抗病毒药物，并且现有药物往往对人类有毒或不够有效。大部分现有的或正在开发的药物 通过与特定病毒蛋白的特异性相互作用而起作用。运样的药物具有有限的作用谱，并且加 快了抗性病毒变体的迅速出现。己尔的摩病毒分类系统（CHCTeMe KJIaCCH^HKaUHH BH pycoB no BajiTHMOpy)的第IV类和第V类包括含有单链( + )RNA或单链(-)RNA的病毒。第 IV类包括冠状病毒科（Coronaviridae family)和小核糖核酸病毒科（Picornaviridae family)的肠道病毒属（Enterovirus genus)的代表，第V类包括副粘病毒科 (Paramyxoviridae fami ly)的呼吸道合胞病毒（RSV)和正粘病毒科（0;rthomyxovi;ridae family)的流感病毒。
[0009]所述的病毒组形成了抑制细胞抗病毒程序的有效策略。运种抑制细胞抗病毒保护 之系统的侵略性策略导致了运些病毒组的高接触传染性和高致病性，该事实通过由属于肠 道病毒属的病毒引起的疾病列表(脊髓灰质炎、病毒性鼻炎(鼻病毒感冒））得到确定。现今， 在肠道病毒属的病毒中，人鼻病毒引起了最大的问题。在鼻咽粘膜细胞中复制的鼻病毒是 人上呼吸道疾病的致病物。鼻病毒是至少80%的寒冷相关疾病的致病物。除了巨大的经济 损失(在美国每年每小时2000万人)之外，鼻病毒感染引起多种并发症如鼻窦炎和中耳炎， 而且鼻病毒感染在患有肺炎的儿童的病毒学检查中经常检测到。在哮喘儿童中，鼻病毒感 染也是80%病例恶化的原因。在成人中，鼻病毒可能引起哮喘和慢性阻塞性肺病二者的恶 化、慢性支气管炎和粘液粘稠病。从具有免疫缺陷病症的肺炎患者中分离出了鼻病毒。
[0010] 由于存在超过100种抗原型的鼻病毒，运使得不可能开发出有效的疫苗 (Palmenberg，A.C;Spiro，D;Kuzmickas，R;Wang，S;Djikeng，A;Rathe，JA;Fraser-Liggett， CM;Liggett，SB(2009). ('Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution"，Science 324(5923):55-9.doi:10.1126/ science. 1165557.PMID 19213880)。此外，没有有效治疗鼻病毒感染的化学治疗剂。
[0011] 柯萨奇病毒感染化CXV)是一大类W显著的临床多态性为特征的疾病。柯萨奇病毒 感染自身可表现为脑膜炎、麻搏、急性呼吸系统疾病、肺炎、出血性结膜炎、屯、肌炎、肝炎、糖 尿病和其它综合征。根据病毒的现代分类，属于肠道病毒属的人肠道病毒分为5种：1)脊髓 灰质炎病毒;2)人肠道病毒A;3)人肠道病毒B;4)人肠道病毒C;和5)人肠道病毒D。柯萨奇病 毒的多种血清型属于W下肠道病毒种:人肠道病毒A(柯萨奇病毒42-8、10、12、14和16);人 肠道病毒B(柯萨奇病毒A9、Bl-6);人肠道病毒C(柯萨奇病毒A1、11、13、15、17-22和24)。
[0012] 像其它人肠道病毒一样，柯萨奇病毒在全世界普遍存在。在溫带国家，在夏季-秋 季观察到其最大传播。该病毒的特征在于高侵袭性，从而促进其在人群中迅速传播。柯萨奇 病毒往往是在有组织的儿童群体和医院中"突然"爆发的原因；还发生感染的科间传播。病 毒基因组的高变异性在柯萨奇病毒和其它肠道病毒感染的流行病学中起重要作用。因此， 各种血清型在某些情况下能够引起不同的病理学。另一方面，相同的临床症状可能是由不 同的血清型和不同种的肠道病毒引起的。经修饰病毒的遗传变异性、选择性和快速传播导 致疾病的大规模爆发，其病原学与运些病毒无关，或者长久W来没有记录到它们的传播。
[0013] 柯萨奇病毒的原代复制发生在与鼻咽和肠相关的淋己组织中。它引起表现为ARD、 瘤疹性咽峡炎、咽炎等症状的局部病变。在喉魄中，该病毒直至第屯天才被检测出来，并且 在3至4周中随着粪便排泄出来(在免疫缺陷的情况下，在数年中排泄出来）。病毒血症的结 果是病毒侵入祀器官中，然后进行该病毒的原代复制。对于柯萨奇病毒，运样的祀器官可W 是脑和脊髓、脑膜、上呼吸道、肺、屯、脏、肝脏、皮肤等。柯萨奇病毒B可W引起新生儿严重的 全身病理过程，导致屯、脏、脑和脊髓、肝和肾的坏死。该病毒引起W下临床综合征:无菌性脑 膜炎(柯萨奇病毒42、3、4、6、7、9、10和81-6);患有屯、肌炎和脑膜脑炎的儿童的急性全身性 疾病(柯萨奇病毒D1-5);麻搏(柯萨奇病毒41、2、5、7、8、9、21和日2-5);瘤疹性咽峡炎(柯萨 奇病毒42、3、4、5、6、8和10);急性咽炎(柯萨奇病毒410、21);传染性鼻炎(柯萨奇病毒421、 24);上呼吸道损伤(柯萨奇病毒49、16和日2-5)(16);屯、包炎、屯、肌炎(柯萨奇病毒日1-5);肝 炎(柯萨奇病毒A4、9、20和B5);新生儿和婴儿的腹泻(柯萨奇病毒418、20、21、24);急性出血 性结膜炎(柯萨奇病毒A24);手足口病(柯萨奇病毒45、10、16);发疹(柯萨奇病毒44、5、6、9、 16);胸膜痛(柯萨奇病毒B3、5);皮疹(柯萨奇病毒B5);发烧(柯萨奇病毒B1-6)。还不存在用 于治疗柯萨奇病毒感染的特定化学治疗剂。根据疾病的临床形式，应用病原性疗法和对症 疗法。
[0014] 副粘病毒科包括呼吸道病毒属(人类副流感病毒类型1、2、3、4和5)和肺炎病毒属 (呼吸道合胞病毒)的代表。
[0015] 副粘病毒是与呼吸系统疾病有关的一类重要的病毒。呼吸道合胞病毒(RSV)是全 世界已知的下呼吸道的优势病原体。
[0016] RSV是新生儿和婴儿的病原体，并且是至少70%的严重病毒性支气管炎和/或肺炎 的致病物，其大部分的特征在于喘鸣和呼吸困难。运些支气管炎是儿童一岁期间在冬季住 院治疗的最常见原因。RSV还在所有年龄的人中引起细支气管炎、肺炎和慢性阻塞性呼吸系 统疾病，并且是造成冬季超额死亡率的重要原因。
[0017] 在婴幼儿中，RSV是罗音和哮喘恶化的主要诱导物。据报道，相对于健康患者，感染 RSV的成人哮喘恶化而导致住院的风险提高（Falsey AR，Hennessey PAJormica MA，Cox C,Walsh EE.Respiratory syncytial virus infection in elderly and high-risk adults.N 化gl J Med.2005:352(17):1749-1759)。
[0018] RSV在病毒感染的死亡病例数量中占首要地位。仅在美国就花费24亿美元用于治 疗儿童的病毒性下呼吸道疾病。到一岁时，50%至65%的儿童感染此病毒，并且到两岁时， 几乎100%的儿童感染此病毒。除了早产儿和老年人之外，高危群体还包括患有屯、血管、呼 吸和免疫系统疾病的人。根据公开的和未公开的数据，已计算出RSV在世界上引起了 3380万 偶发性急性下呼吸道感染化RTI)病例，340万需要住院治疗的严重LRTI病例，W及5岁W下 儿童中66,000至99,000例致死病例（Nair H，Nokes DJ，Gessner BD，Dherani M，Ma化i SA， Singleton RJ,0^ Brien KL，Roca A,Wright PF,Bruce N，Chandran A，Theodoratou E， Sutanto A，Sedyaningsih ER，Ngama M，Munywoki PK，Kartasasmita C，Simoes EA，Rudan I,Weber MW,Campbell H.Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children：a systematic review and meta-analysis 丄ancet; 375:1545-55)。仅在美国，每年就有90，000名早产儿、125，000名住 院新生儿、超过350万名2岁W下的儿童和175,000名住院就医的成人需要治疗（Storey S.Respiratory syncytial virus market.Nat Rev Drug Discov 2010;9:15-6.)。在1岁 时，约=分之一因急性细支气管炎而住院治疗的儿童出现偶发性呼吸困难并且对常见变应 原的敏感性增加 （Schauer U，Hoffjan S，Bittscheidt J，Kochling A，Hemmis S，Bonga;rtz S,Stephan V.RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life.Eur Respir J 2002;20:1277-83)。运些症状在接下来几年 中可能会重新出现（Sigurs N，Gustafsson PM，Bja;rnason R，Lun化erg F，Schmidt S， Sigurbergsson F，Kjellman B.Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13.Am J Respir Crit Care Med 2005； 171:137-41)。细支气管炎还可W由鼻病毒、冠状病毒、流感和副流感病毒和腺病毒引起。然 而，在所有的所述病毒中，RSV是由于细支气管炎而住院治疗的最常见原因。儿童(免疫系统 不成熟)和成人中由于过去的RSV感染而形成的适应性免疫都是短期的，并且不提供完整的 抗病毒保护。运一事实导致在整个生命中会发生再感染。在生命的最初几个月，新生儿的血 液包含母体的抗RSV抗体;然而，其并不保护儿童。
[0019] 应注意到，在由（ + )RNA病毒和(-)RNA病毒引起的感染中发挥一些有益效果的唯一 化学治疗剂是利己韦林。然而，利己韦林是相对有毒的药物，经常引起贫血。其主要特征是 在红血细胞中的长期存储。结果，甚至在治疗结束后6个月还检测到痕量的利己韦林。另外， 还有一些关于利己韦林致崎性的报道。
[0020] 属于正粘病毒科的流感病毒包括四个属:流感病毒A、B和CW及托高±病毒(有时 称为流感D病毒）。人类可W感染流感病毒A、B和C，但只有A型引起对人类构成严重威胁的流 行病。根据WHO的数据，流感每年在全世界造成3至5百万例严重疾病和250，000至500，000例 致死病例。
[0021] 流感病毒还由哮喘恶化患者呼出，然而，病例数目是其它病毒的1%至9%。
[0022] 流感病毒的两种主要表面糖蛋白（血凝素和神经氨酸酶）负责病毒附着及其从宿 主细胞释放，并且同时是抗体的主要祀标。基于16种血凝素变体和9种神经氨酸酶变体的不 同组合，将A型病毒再分为亚型。所有已知的亚型对于野生鸟类(其被视为流感A型病毒的天 然宿主）已得到了确定。只有S种亚型，特别是A化1N1)、A化2N2)和A化3N2)在人类群体中是 已知的。运些病毒与流感B型病毒一起造成每年不同严重程度的疾病流行。流感病毒的多样 性是遗传决定的特征。流感病毒的片段化负链RNA基因组结构有助于混合感染期间不同菌 株之间基因组区段的交换(所谓的重组）。此外，在流感病毒的聚合酶中缺乏校正活性导致 了病毒基因的高突变率，从而导致定期出现具有"新"抗原性质的流感菌株。如果该变化足 W战胜人类群体中预先存在的免疫力，病毒就能够引起流行病。当人类群体对于新出现的 变异体完全缺乏免疫时，该病毒可W容易地引起感染并且可W由感染人员传染给未感染人 员，并引起流行病。W上指出的独特性决定了难W制造抗流感疫苗。已知存在两类抑制流感 病毒的M2蛋白或神经氨酸酶的药物。金刚烧衍生物(金刚烧胺和金刚乙胺)可有效对抗流感 A型病毒(但不对抗B型流感病毒）。神经氨酸酶抑制药物为扎那米韦和奥司他韦。两种药物 在早期阶段都是比较有效的。
[0023] 用于合成二簇酸酷亚胺的最常见方法是热环化方法，其包括加热二簇酸或其衍生 物(例如酸酢、二醋等)与伯胺或其酷胺。环状酷亚胺的产率通常为80%;然而，由于该方法 在高溫下进行，其仅可W用于合成热稳定的酷亚胺[Weigand-HilgetagJwerimental Methods in Organic Chemistry[Russian translation]，（N.N.Suvorov，编车茸），Moscow， 趾imiya，1968;446页]。
[0024] Yong Sup Lee等的文南犬，Studies on the site-selective N-acyliminium ion cyclazation：synthesis of(±)-glochidine and(±)-glochidicine.Heterocycles .第 37卷.第1期.1994，公开了通过将初始反应物加热至200°C至230°C保持40分钟使组胺二盐 酸盐和班巧酸酢融合来制备班巧酷亚胺组胺。
[0025] 专利申请W02007/000246的国际公开公开了用于合成戊二酷亚胺的方法，其通过 用含相应面代衍生物的DMF使赃晚-2,6-二酬和化咯烧-2,5-二酬烷基化，随后通过制备型 色谱分离目标取代酷亚胺来完成，运种方法不适用于大量戊二酷亚胺的合成。
[0026] Shimotori等的文南犬，Asymmetric synthesis of 5-lactones with lipase catalyst,Flavour and Fragrance Journal.2007.第22卷.第6期.531-539页，描述了使用 脱水剂作为簇基活化反应物(例如乙酸酢)通过相应二簇酸的单酷胺环化来制备环状酷亚 胺的方法。
[0027] Ito等，Chemoselective Hydrogenation of Imides 化talyzed by CpRu(PN) Complexes and Its Application to the Asymmetric Synthesis of Paroxetine..// Journal of the American Qiemical Society.2007.第129卷.第2期.290-291 页的文章描 述了使用脱水剂作为簇基活化反应物(例如乙酷氯)通过相应二簇酸的单酷胺环化来制备 环状酷亚胺的方法。
[0028] Polniaszek等的文南犬，Stereoselective nucleophilic additions to the carbon-nitrogen double bond.3. Chiral acyliminium ions .//Journal of Organic 化emis化y. 1990.第55卷.第1期.215-223页，教导了使用脱水剂作为簇基活化反应物(例如 幾基二咪挫)通过相应二簇酸的单酷胺环化来制备环状酷亚胺的方法。
[0029] Ainhoa Ardeo等的文南犬，A practical approach to the fused P-carboline system . Asymmetric synthesis of indo1o[2，3-口]indo1izidinones via a diastereoselective intramolecular 曰-amidoalkylation reaction./Tetrahedron Letters. 2003.44.8445-8448，公开了由伯胺和相应的酸酢制备环状酷亚胺的方法，其中脱 水剂是过量的戊二酸酢或班巧酸酢。特别地，该文献提供了在乙酸中在沸腾下由色胺和相 应酸的酸酢合成戊二酷亚胺色胺和班巧酷亚胺色胺的方案。通过所述方法制备的戊二酷亚 胺色胺和班巧酷亚胺色胺的产率分别为67%和81 %。
[0030] 国际申请W0 2007/007054公开文本公开了对细胞(特别是肿瘤细胞）中DNA甲基化 具有抑制作用的通式（I)的班巧酷亚胺和戊二酷亚胺衍生物。所述文献中公开的化合物通 过W下过程制备:使包含控链的氨基衍生物与相应的酸酢或酸或酸发生加成反应，随后任 选地在碱的存在下任选地进行环化。
[0031] 因此，本发明的目的是提供有效地治疗上呼吸道疾病的新的无毒的戊二酷亚胺衍 生物。

【发明内容】

[0032] 本发明设及通式I的戊二酷亚胺衍生物或其可药用盐：
[0033]
[0034] 其中m是0至2的整数；
[00对 R3i、机、RGi、Rdi、R6谢Rf 1各自独立地代表氨、。-C6烷基、-N出、-畑打-C6烷基、径基或 Ci-(^烷氧基；
[0036] R2 是氨、C广C6烷基、-C (0) 0H、-C (0) 0打-C6烷基；
[0037] R3 是：
[0038] 1)包含1至4个选自N、0和S的杂原子的五元饱和或不饱和杂环基，其任选地被1至3 个选自面素、&-C6烷基、&-C6烷氧基、-C (0) 0H、-C (0) OCrCs烷基、NHC (0) &-C6烷基、苯基或 化晚基的取代基取代；
[0039] 2)包含1至2个选自N和0的杂原子的六元饱和或不饱和杂环基，其任选地被选自面 素和Ci-(^烷基的基团取代；
[0040] 3)与六元不饱和含氮环基或杂环基缩合的包含1至3个选自N和S的杂原子的五元 不饱和杂环基，其任选地被1或2个选自C1-C6烷基的取代基取代，所述六元不饱和含氮环基 或杂环基任选地被1或2个选自径基、面素或C1-C6烷基的取代基取代；
[0041] 4)与包含1至3个选自N和S的杂原子的五元或六元不饱和杂环基缩合的包含1至2 个氮原子的六元不饱和环基或杂环基;或者
[0042] 5)下式的基团：
[0043
[0044 是运样的化合物，其中：
[0045 di、R6i和Rfi为氨且R2为-c(Q)Qc出时，賠不为；
[0046
[0047 VrGi和Rfi为氨且R2为氨时，R3不为：
[0048
[0049 扔、护1、3<11、361和311为氨，或者361为氨基且331、的、护1、3<11和 Rf功
[(K)加
[00引 Vlfi和Rfi为氨且R2为氨时，R3不为；
[0化2
[00S3 Vlfi和Rfi为氨且R2为氨时，R3不为；
[0化4
[005引当m为1，R3l、机、护1、Rdi、iTi和Rf 1为氨且R2为氨时，R3不为：
[0化6]
[0057] ;1、Rdi、R6i和Rf 1为氨且R2为氨时，R3不为：
[0化引
[0059] ;1、1^、1?61和1?:1为氨且1?2为氨时，1?3不为：
[0060]
[00川 '1、Rdi、R6i和Rf 1为氨且R2为氨时，R3不为：
[0062]
[0063] =1、Rdi、iTi和 Rf 1为氨且 R2 为-C (0) 0H 时，化不为：
[0064]
[00化] =1、Rdi、iTi和Rf 1为氨且R2为-C (0) 0H时，化不为：
[0066]
[0067] 、Rdi、R6i和Rf 1为氨且R2为氨时，R3不为：
[006引
[0069] "1、1^、尺61和尺*1为氨且尺2为氨时，尺3不为：
[0070]
[00川 、Rdi、R6i和Rf 1为氨且R2为氨时，R3不为：
[0072]
[007；3] 当m为2，尺31、机、护1、1^、尺61和尺*1为氨且尺2为氨时瓜不为：
[0074；
[0075： 、护i、Rdi、R6i和Rfi为氨且R2为氨时，R3不为：
[0076；
[0077] 本发明还设及用于治疗上呼吸道疾病的药物，其中所述药物是通式（I)的戊二酷 亚胺衍生物或其可药用盐。
[0078] 本发明的另一个目的是用于治疗上呼吸道疾病的药物组合物，其包含有效量的通 式（I)的戊二酷亚胺衍生物或其可药用盐和可药用载体。
[0079] 本发明还设及用于治疗上呼吸道疾病的方法，其包括向患者施用有效量的通式 (I)的戊二酷亚胺衍生物或其可药用盐。
[0080] 本发明还设及通过加热有机溶剂中的通式（II)的二簇酸单酷胺与脱水剂来制备 通式（I)的戊二醜亚胺衍生物或其可药用盐的方法：
[00^
[00剧其中m是0至2的整数；
[008；3 ] R3i、机、RGi、Rdi、R6谢Rf 1各自独立地代表氨、打-C日烷基、-畑2、-畑打-C日烷基、径基或 Ci-Cs烷氧基；
[0084] R2是氨、C 广C6 烷基、-C (0) 0H、-C (0)打-C6 烷基；
[0085] R3 是：
[0086] 1)包含1至4个选自N、0和S的杂原子的五元饱和或不饱和杂环基，其任选地被1至3 个选自面素、&-C6烷基、&-C6烷氧基、-C (0) 0H、-C (0) OCrCs烷基、NHC (0) &-C6烷基、苯基或 化晚基的取代基取代；
[0087] 2)包含1至2个选自N和0的杂原子的六元饱和或不饱和杂环基，其任选地被选自面 素和Ci-(^烷基的基团取代；
[0088] 3)与六元不饱和含氮环基或杂环基缩合的包含1至3个选自N和S的杂原子的五元 不饱和杂环基，其任选地被1或2个选自C1-C6烷基的取代基取代，所述六元不饱和含氮环基 或杂环基任选地被1或2个选自径基、面素或C1-C6烷基的取代基取代；
[0089] 4)与包含1至3个选自N和S的杂原子的五元或六元不饱和杂环基缩合的包含1至2 个氮原子的六元不饱和环基或杂环基;或者
[0090] 5)下式的基团：
[0091]
[0092] 发明详述
[0093] 根据本发明的优选化合物为通式I化合物，其中
[0094] m是0至2的整数；
[00巧]R3i和机是氨、甲基、氨基或径基；
[0096] R。谢Rdi是氨、甲基、氨基或径基；
[0097] iTi和Rfi是氨或甲基；
[009引 R2是氨、甲基、簇基、甲氧幾基或乙氧幾基； [00991 Rq是端白W下齡貫巧.
[01






















[0129]
[uuu」化惦本发明的化合物nj ^^通巧包巧
h的万法来制备：加热巧机浴刑中或脱水剂 中的通式II的初始二簇酸单酷胺与脱水剂和任选的乙酸钢。
[0131] 国际申请W0 1999/001103的公开文本中公开了通式II的化合物及其制备方法。
[0132] 加热步骤优选在90°C至120°C的溫度下，更优选地在100°C的溫度下，并且更优选 地在沸腾下进行。
[0133] 在该方法中使用的脱水剂可W选自二簇酸酢、有机酸氯代酸酢和幾基二咪挫。
[0134] 在该方法中使用的优选脱水剂为戊二酸酢、丙酸酢、乙酸酢、氯代乙酸酢或幾基二 咪挫。最优选的变体是的含丙酸酢的甲苯，含戊二酸酢的优选二甲基甲酯胺、含乙酸酢的二 氧六烧或含氯代乙酸酢的乙酸。
[0135] 该方法最优选的变体是运样的方法，其中脱水剂和溶剂为乙酸且加热在9(TC至 100°C下进行。
[0136] 如果化合物包含另外的官能团（例如0H、N此、C00H)，则其必须预先用有机合成中 常用的常规保护基(如节氧幾基、苄基和乙酷基)进行保护。合成完成后，任选地将运些基团 除去，例如，通过氨化。
[0137] 所要求保护的用于制备在氮原子上取代的通式I的N-取代戊二酷亚胺的方法容易 实施，在相当溫和的条件下进行，无副产物，容易重现，并且提供高产率(高达82%)和高纯 度的目标产物。
[0138] 通式I的戊二酷亚胺衍生物对上呼吸道疾病有治疗活性。
[0139] 特别地，根据本发明的化合物可用于治疗细菌、病毒或病毒和细菌病因或由其他 因素引起的上呼吸道疾病。特别地，运样的疾病为鼻窦炎、由含RNA的病毒(例如鼻病毒、柯 萨奇病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒）引起的疾病，例如由鼻病毒、流感病毒和/或呼吸道 合胞病毒引起的哮喘恶化、慢性阻塞性肺病、支气管炎和粘液粘稠病。
[0140] W提供期望治疗效果的有效量施用根据本发明的化合物。
[0141] 通式（I)的化合物可包含无毒可药用载体的单位剂型口服、外用、肠胃外、鼻 内、吸入和直肠施用。本发明中使用的术语"口服施用"是指皮下、静脉内、肌内或胸腔注射 或输注。
[0142]根据本发明的化合物可W按0.1 mg/kg体重至lOOmg/kg体重的剂量向患者施用，每 日一次;优选W0.25mg/kg至25mg/kg的剂量施用，每日一次或更多次。
[0143] 此外，应注意，特定患者的特定剂量取决于多种因素，包括某种化合物的活性，患 者的年龄、体重、性别、总体健康状况和饮食，药剂的施用时间和途径及其从体内排泄的速 率、药物的特定组合及待治疗个体的疾病严重程度。
[0144] 根据本发明的药物组合物包含有效实现期望技术结果的量的通式（I)的化合物， 并且可单位剂型(例如，W固体、半固体或液体形式)施用，所述单位剂型包含作为活性 剂的根据本发明的化合物，所述化合物与适合于肌内、静脉内、口服和舌下施用，通过吸入 施用，鼻内和直肠内施用的载体或赋形剂混合。活性成分可W与常规无毒的可药用载体一 起存在于组合物中，所述载体适合于制备溶液剂、片剂、丸剂、胶囊剂、包衣丸、乳剂、混悬 剂、软膏剂、凝胶剂及任何其他剂型。
[0145] 作为赋形剂，可W使用各种化合物，例如糖类，如葡萄糖、乳糖、薦糖;甘露醇或山 梨醇;纤维素衍生物;和/或憐酸巧，如憐酸=巧或憐酸氨巧。作为粘合剂，可W使用W下化 合物，例如淀粉糊(例如，玉米、小麦、大米或马铃馨淀粉）、明胶、西黄著胶、甲基纤维素、径 丙基甲基纤维素、簇甲基纤维素钢和/或聚乙締化咯烧酬。任选使用的崩解剂为上述的淀粉 和簇甲基淀粉、交联聚乙締化咯烧酬、琼脂、或者藻酸或其盐(例如藻酸钢）。
[0146] 可任选使用的添加剂为流动性控制剂和润滑剂，例如二氧化娃、滑石、硬脂酸及其 盐(如硬脂酸儀或硬脂酸巧)和/或丙二醇。
[0147] 包衣丸的核通常涂覆有抵抗胃酸作用的层。为此目的，可W使用糖类的浓溶液，其 中所述溶液可W任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙締化咯烧酬、聚乙二醇和/或二氧化铁、及 合适的有机溶剂或其混合物。
[0148] 稳定剂、增稠剂、着色剂和香料也可用作添加剂。
[0149] 作为软膏基质，可使用控软膏基质，例如白凡±林和黄凡±林(分别为Vaselinum a化um和Vaselinum f lavum)、凡:t林油(Oleum化selini) W及白软膏剂和液体软膏剂(分 别为化guentum a化um和化guentum flavum)，其中固体石蜡或蜡可W用作提供更坚硬质感 的添加剂；吸收性软膏基质，例如亲水性凡：t林（Vaselinum hydrophylicum)、羊毛脂 化anol inum)和冷霜（Unguentum leniens );可去除水的软膏基质，例如亲水性软膏 (加 guentum hydrophylum);水溶性软膏基质，例如聚乙二醇软膏（加 guentum Glycol is Polyaethyleni);膨润±基质等。
[0150] 凝胶基质可W选自甲基纤维素、簇甲基纤维素钢、丙氧基纤维素、聚乙二醇或聚环 氧乙烧和卡波普。
[0151] 在制备单位剂型时，与载体组合使用的活性剂的量可根据待治疗受体和治疗剂的 特定施用途径而变化。
[0152] 例如，当根据本发明的化合物W注射用溶液的形式使用时，该溶液中活性剂的量 为至多5重量％。稀释剂可W选自0.9%的氯化钢溶液、蒸馈水、注射用奴佛卡因溶液、林格 液、葡萄糖溶液和特定的增溶助剂。当根据本发明的化合物W片剂或栓剂形式施用时，其量 为每单位剂型至多200mg。
[0153] 根据本发明的剂型通过常规方法来制备，例如混合、制粒、形成包衣丸、溶解和冷 冻干燥。
[0154] 应注意，根据本发明的化合物的生物活性剂量比比较的已知药物的剂量低两到S 个数量级，但具有几乎相同的功效。此外，没有登记过由运些化合物引起的副作用，并且其 也没有施用禁忌。此外，根据本发明的化合物的毒性测试表明在口服剂量为3000mg/kg时， 实验动物中没有显示出出登记的致死病例。
[0155] W下实施例中公开了根据本发明的化合物，其制备方法及其活性研究的详细描 述，运些实施例仅用于举例说明的目的，而并非旨在限制本发明的范围。 邮]通式I的戊二酷亚胺衍生物的合成实施例
[0157] 材料和方法
[0158] 在溶剂系统:氯仿-甲醇(8:2)(1)和氯仿-甲醇(9:1)(2)中，在平板"硅胶60F 254" ("Merck"，德国）上通过薄层色谱(TLC)法对所得化合物的种类进行了评估。
[0159] 色谱和电泳图谱用氯四甲苯试剂和化uly试剂进行了染色。
[0160] 用邸r片（"Nicolet"(美国））在"Ma即a 750"光谱仪上记录了傅立叶红外光谱。
[0161] 使用化imadzu分析型册LC S化lOAvp LC/MS系统在质谱仪PE SCIEX API 165 (150)(加拿大)上分析了多组分混合物。
[0162] 在下列条件下在化imadzu册LC色谱仪上进行了分析级反相册LC:柱：对称C18， 250 X4.6mm;梯度洗脱系统：含0.1%HC00H的水：含0.1%HC00H的乙腊（条件A);柱： Merk.Li化;roCART 250X4mm5皿。LiCh;ros地e;r100 RP-8E5皿.C8，序列号1.50837.0001; 梯度洗脱系统：乙酸锭缓冲液(pH 7.5):乙腊(条件B);含0.0025M 1-己基横酸钢的缓冲液 (抑为3):乙腊(条件C);W及柱:Luna C18(2)100A，250X4.6mm(序列号599779-23)，梯度洗 脱体系:憐酸盐缓冲溶液(pH 3.0):甲醇(条件D)。
[0163] 在化址er AMX-400(德国）光谱仪上记录了1h NMR谱。
[0164] 在叫traflex质谱仪（"Bruker"，德国）上，用2,5-二径基苯甲酸作为基质通过基质 激光解吸电离方法，在飞行时间辅助质谱仪上获得了高分辨率质谱。
[01化]实施例1
[016W l-(2-(lH-咪挫-4-基）乙基)赃晚-2,6-二酬(化合物1)的制备
[0167]向平底烧瓶中加入溶解于5ml乙酸中的1，5-戊二酸的2-(咪挫-4-基）乙酷胺（1 g; 4.4mmo 1)。滴加一个半当量的乙酷氯。使反应物料在90°C于揽拌下放置12小时。通过IH-NMR 光谱法来控制该反应。使反应混合物冷却并在真空下除去溶剂。将形成的残余物溶解于最 少量的水中，在揽拌下分批加入碳酸钢W使pH值达到8至9。过滤沉淀物，用少量的水洗涂并 干燥。过滤后，用二氯甲烧将原液萃取3次。合并的原液经硫酸钢干燥并在真空下除去溶剂。 干燥形成的残余物，与第一部分(过滤后)合并，得到的淡色粉末形式的咪挫-4- 基）乙基)赃晚-2,6-二酬的量为0.52g(产率为56%)dLC/MS，保留时间为1.57分钟处的单个 峰，[]?+扣 + = 208，1护醒1?化〇3〇0)，5，111.(1.:1.87-1.93(111，2山4'-(：此），2.61-2.65(1，他，3'， 5'-CH2)，2.76-2.80(t，2H，l-CH2)，3.96-4.00(t，2H，2-CH2)，6.8(s，lH，5"-CH-Im)，7.55(s，
[016引 实施例2
[01~]l-(2-(lH-咪挫-4-基）乙基)赃晚-2,6-二酬(化合物1)的制备
[0170] 向平底烧瓶中加入1,5-戊二酸的2-(咪挫-4-基）乙酷胺（lg;4.4mmol)和10ml丙酸 酢。加入=当量的乙酸钢，并使混合物在120°C于揽拌下放置12小时。通过iH-NMR光谱法来 控制该反应。在冷却和揽拌下，用3倍过量的水稀释反应混合物，并且分批加入碳酸钢W使 pH值达到8至9。将反应混合物用乙酸乙醋萃取=次。合并的有机原液经硫酸钢干燥并除去 溶剂。得到的淡黄色晶体形式的1-(2-( 1H-咪挫-4-基）乙基）赃晚-2,6-二酬的量为0.37g (产率为40%)。[M]+207.9〇iH-NMR(CD3〇D)，S，m.d. :1.85-1.91 (m，2H，4'-C此），2.60-2.63 (t，4H，3,，5'-C出），2.73-2.77(1，2山1-邸2)，3.95-4.00(1，2山2-邸2)，6.8(3，1山5"-邸- Im)，7.52(s，lH，2"-CH-Im)。
[0171] 实施例3
[017。l-(2-(lH-咪挫-4-基）乙基)赃晚-2,6-二酬(化合物1)的制备
[0173] 将1,5-戊二酸的 2-(咪挫-4-基）乙酷胺（100邑，0.44111〇1)、801111(0.85111〇1)乙酸酢 (80ml，0.85mol)和甲苯(200ml)加入到配备有回流冷凝器的1L锥形瓶中。加热所得悬液直 至固体溶解，并使该溶液回流6至8小时。在真空下除去溶剂，向所得油状物中加入300ml甲 醇，并在真空下反复除去溶剂。将残余物溶解在300ml二氯甲烧中，并向其中加入65mlS乙 胺。在真空下浓缩所得溶液并在+4°C下静置18小时。将残余物滤过布氏漏斗（d = 10cm)，用 异丙醇洗涂S次并在巧0°C下干燥。通过化C法来控制纯度(Rf滯，0.54; (1))。在需要额外的 纯化和净化的情况下，将产物重结晶，并同时用碳黑/碳处理了产物的热溶液。得到的1-(2- (1H-咪挫-4-基）乙基）赃晚-2，6-二酬的量为73.6g(产率为80 % )。[M+H] += 208，1h-匪R (CD3〇D)，S，m.d. :1.87-1.93(m，2H，4'-C出），2.61-2.65(t，4H，3'，5'-C此），2.76-2.80(t， 2H，l-CH2)，3.96-4.00(t，2H，2-CH2)，6.8(s，lH，5"-CH-Im)，7.55(s，lH，2"-CH-Im)。
[0174] 通过W上公开的方法制备了下列化合物： 「ni 7f；1
[01实施例4
[0177] l-(2-(lH-咪挫-4-基）乙基)赃晚-2,6-二酬(化合物1)的制备
[0178] 将戊二酸酢（3.5g，0.031mol)加入到在加热下溶解在25ml N，N/-甲酯胺中的1,5- 戊二酸的2-(咪挫-4-基）乙酷胺(4.5g;0.020mo 1)中，并将反应混合物加热至100°C保持4至 6小时。通过化C或电泳法检查了反应的完成。在真空下除去溶剂，将油状残余物溶解于50ml 水中，并使溶液通过填充有70ml Amberlite IRA-96的柱。收集包含目标化合物的洗脱液， 并在真空下除去溶剂。将所得固体残余物在氯仿中重结晶。得到的咪挫-4-基）乙 基)赃晚-2,6-二酬的量为3.1邑(75.6%)。
[0179] Rf 0.43(2).[M]+207.9。
[0180] iH-NMR(CD3〇D)，S，m.d. :1.87-1.93(m，2H，4，-C也），2.61-2.65(t，4H，3,，5，-邸2)， 2.76-2.80(t，2H，l-〇l2)，3.96-4.00(t，2H，2-ai2)，6.8(s，lH，5"-CH-Im)，7.55(s，lH，2"- CH-Im)〇
[0181] 条件A下的HPLC:保留时间为15.5分钟的单个峰。
[0182] 傅立叶红外光谱（在 KBr片中，v，cm-i) :3136,3070，2833(-NH-val. ),1720,1670 (CO,环状酷亚胺），1339，1257(-C 也-)。测定值，％:5,57.60化6.12爪21.17。(：細細3〇2。计 算值％:S，57.96;H，6.32;N，20.28。
[018；3] 实施例5
[0184] l-(2-(lH-咪挫-4-基）乙基)赃晚-2,6-二酬(化合物1)的制备 [01 化]将1,5-戊二酸的 2-(咪挫-4-基）乙酷胺（100旨，0.44111〇1)、丙酸酢（1021111，0.80111〇1) 和甲苯(200ml)加入到配备有回流冷凝器的1L锥形瓶中。加热所得悬液直到固体溶解，并使 该溶液回流8至9小时。在真空下除去溶剂，并向所得油状物中加入300ml甲醇，并在真空下 反复除去溶剂。将残余物溶解在300ml二氯甲烧中，并向其中加入65mlS乙胺。将所得溶液 在真空下浓缩W蒸发掉约70%的二氯甲烧，然后将其在0°C至+4 °C下静置18小时。过滤残余 物，用异丙醇洗涂=次，冷却到0至-5°C。将粗产物重结晶，同时用碳黑/碳处理该产物的热 溶液。通过化C法来控制纯度(Rf巧如0.54; (1))。使该产物的溶液在"MILLIP0RE"过滤系统 (0.45皿)上进行热过滤，并在wo °C的干燥箱中进行真空干燥。得到的1-( 2-( IH-咪挫-4- 基）乙基）赃晚-2，6-二酬的量为60 . Og，产率65 %。1h-NMR(400.13MHz，DMSO-ds，S，m. d.，J/ Hz):1.81(m，2H，CH2CH2CH2);2.58(m，6H，CH2C，CH2CH2CH2);3.83(t，2H，CH2N，J = 7.細z);6.77 (bs，lH，CCH)7.48(bs，lH，NCHN);11.8(bs，lH，NH)。
[0186] 实施例6
[0187] l-(2-(lH-咪挫-4-基）乙基)赃晚-2,6-二酬(化合物1)的制备
[018引将12ml乙酸酢中的诉-戊二酷组胺（5.0邑;0.02211101)加热至100°(：保持4至6小时。 通过化C或电泳法检查反应的完成。在真空下将溶剂从反应混合物中除去，并将所得固体残 余物在异丙醇中重结晶。所得到的咪挫-4-基）乙基）赃晚-2,6-二酬的量为3.7g (80%KRf 0.43(2).测定值％:C 57.73;H 6.15;N 20.17.。地13化02。计算值％:5,57.96; H,6.32；N,20.280 [01例实施例7
[0190] l-[2-(lH-苯并嚷挫-2-基）乙基]赃晚-2-二酬(化合物7)
[0191] 将5-{[2-(1，3-苯并嚷挫-2-基）乙基]氨基}-5-氧代戊酸（22g;0.075mol)和乙酸 酢（23g;0.225mol)的混合物在150ml二氧六环中煮沸3小时。在真空下除去二氧六环，加入 200ml水，并用30%氨氧化钢将混合物中和至中性抑。将沉淀的油状物研磨成晶体。通过色 谱(SiO)2 60-100WI1，洗脱剂：乙酸乙醋-己烧（1:1))纯化残余物。得到的1-[2-( 1H-嚷挫-2- 基）乙基]赃晚-2，6-二酬的量为16.5g(79.9%)。LC/MS:保留时间为2.26分钟的单个峰，[M+ H] + = 275。条件A下的HPLC:保留时间为9.34分钟的单个峰。1护醒3(400.131化，0150-(16,8， m.d.，J/Hz):1.85(五重峰，2H，CH2C此CH2，J = 6.細z);2.59(t，4H，afeCH2ai2，J = 6.Wz); 3.24(t，2H，CH2S，J = 7.3Hz);4.08(t，2H，CH2N，J = 7.3Hz);7.43,7.49(t，lH，Ar，J = 7.細z); 7.96,8.04(d，lH，Ar，J = 7.細z)。
[0192] 通过W上公开的方法制备了下列化合物：
[0193]
[0194] LUI7。」 大刀阻'lyijo
[01 %] l-[2-(lH-化晚基-3-基）乙基]赃晚-2,6-二酬(化合物10)
[0197] 将1,5-戊二酸的2-(化晚基-3-基）乙酷胺(29.00g，0.12mol)和无水乙酸钢(5.9g; 0.07mol)溶解在200ml乙酸酢中。将反应混合物加热至徐沸，并进一步回流18小时。反应完 成后，在真空下除去溶剂，将残余物溶于500ml二氯甲烧中，用100ml份的3%苏打溶液洗涂2 次并经硫酸钢干燥。在真空下除去溶剂，将所得油状物溶解在二氧六环中。添加含3M HC1的 二氧六环溶液，过滤沉淀物并自125g异丙醇中重结晶。得到了量为25g(产率为80%)的盐酸 盐形式的产物。LC/MS:保留时间为0.5分钟的单个峰，[M+H] + = 218。在条件D下的HPLC:保留 时间为16.72分钟的单个峰。1护醒3(400.131化，0150-(16,8，111.(1.，1/化）：1.78(五重峰，2山 C出 CH2C出，J = 6.4Hz);2.56(t，4H，Ol2CH2ra2，J = 6.4Hz);2.73(t，2H，CH2C，J = 7.3Hz);3.86 (t，2H，畑2N，J = 7.3Hz);7.30(dd，lH，5-Pyr，J = 7.8,4.5Hz);7.60(d，lH，4-Pyr，J = 7.細 z);8.37(d，lH，2-Pyr，J = l.甜z);8.41(dd，lH，6-Pyr，J = 4.5，l.甜z)。
[0198] 通过W上公开的方法制备了下列化合物：
[0200]
[0201] 实施例9
[020。1-(2-( IH-咪挫-4-基）乙基)赃晚-2，6-二酬(化合物1)
[0203] 将1,5-戊二酸的2-(咪挫-4-基）-乙酷胺（20g)和N，N'-二甲基甲酯胺（60ml)加入 到平底烧瓶(250ml)中。在剧烈揽拌下加入幾基二咪挫（17.3g; 1.2当量）。将反应混合物加 热至90°C保持2小时。通过iH-NMR光谱法控制该反应(用硫酸稀释样品(0.5ml)，并将沉淀物 溶解在DMSO-ds中）。当反应物料中不存在初始的1，5-戊二酸的2-(咪挫-4-基)-乙酷胺时， 将物料冷却并倒入3倍体积的甲基叔下基酸(180ml)中。将反应混合物静置1小时，并过滤沉 淀物，用60ml甲基叔下基酸洗涂并干燥。粗品1-(2-( 1H-咪挫-4-基）乙基)赃晚-2,6-二酬的 产率为 12.4g(67%)。
[0204] 将该粗品咪挫-4-基）乙基）赃晚-2,6-二酬（12g)和异丙醇（36mg)加入 100ml的平底烧瓶中。加热混合物W使残余物完全溶解，然后加入1.2g活性炭，并将混合物 静置一小时。将热溶液滤过预热的陶瓷过滤器。过滤器上的残余物用6ml热异丙醇洗涂。使 热原液冷却至室溫，并使其在揽拌下静置一晚W结晶。过滤析出的晶体，用6ml的冷异丙醇 洗涂并干燥。重结晶后，得到的咪挫-4-基）乙基）赃晚-2,6-二酬的量为10.1 g (84% )。产物用LC/MS方法进行分析:保留时间为1.57分钟的单个峰，[M+H] + = 208。iH-NMR (CD3〇D)，S，m.d.:1.87-1.93(m，2H，4'-〇l2);2.61-2.65(t，4H，3'，5'-ai2);2.76-2.80(t， 2H，l-〇l2);3.96-4.00(t，2H，2-ai2);6.Wc，lH，5"-CH-Im);7.55k，lH，2"-CH-Im)。
[0205] 通过类似方法合成了表3中示出的化合物9、12至115。
[0206] 表3






































[0247]
[024引 实施例10
[0249]化合物在急性鼻窦炎大鼠模型中的效力评估
[02加]采用Leica DMLS光学显微镜(Xeica Microsystems,德国）对组织学制备物的形态 进行了研究。微形态学评估通过在Leica DMLB显微镜上使用目镜测微尺进行。
[0251] 通过向大鼠各鼻通道鼻内施用7.5%福尔马林溶液(包含40%甲醒、8%甲醇 和52 %水的水溶液)诱导了急性鼻窦炎。
[0252] 向大鼠鼻通道施用福尔马林导致炎症向邻近组织散播，产生类似于人类鼻窦炎症 状的临床模式。
[0253] 在环境适应期之后，形成了下列组：
[0254] -胃内施用量为0.2ml的盐水的完整动物，不进行急性鼻窦炎诱导；
[0255] -对照组，由在诱导急性鼻窦炎之后胃内施用量为0.2ml的盐水7天的动物组成；
[0256] -在诱导急性鼻窦炎之后W〇.33mg/kg的剂量肌内施用地塞米松7天的动物；W及
[0257] -在诱导急性鼻窦炎之后W27mg/kg的剂量施用测试化合物7天的动物。
[0258] 每天对每只动物进行临床观察，每天至少两次。
[0259] 在Wistar大鼠实验中，通过向鼻通道施用7.5%福尔马林溶液来诱导急性鼻窦炎 在对照组动物中引起了明显的病理变化，特征在于在鼻粘膜上产生了急性炎症过程。所引 起的病理学的特征在于鼻道粘膜的堵塞、增生、局部坏死，杯状细胞的数量增多，单核细胞 和白细胞的明显浸润W及粘膜下腺体的粘液增生。
[0260] 对实验动物的两个鼻通道(呼吸区和嗅觉区）的粘膜和粘膜下膜进行了形态学分 析W评价化合物的比活性。
[0261] 实验的临床阶段完成后，将来源于动物的材料(鼻、鼻唇=角）切片并在10%福尔 马林溶液中固定24小时，然后在12% "De化stro"溶液中进行脱巧，此后使材料在浓度逐渐 提高(70%至95%)的醇、二甲苯和石蜡中经过标准处理W制备厚度为3WI1至扣m的连续石蜡 切片的组织学制备物。为了进行显微镜检查，将切片用苏木精和伊红染色。通过用阿尔新蓝 (pH值2.5)对制备物进行组织化学染色来进行酸性粘多糖(其产生在炎症中增多）的检测。 进行了相对于完整大鼠组之变化的比较和组织学评估。
[0262] 处死后，研究了每只动物的鼻通道内炎症的大体外观。大鼠的组织学、组织化学和 形态学研究旨在评估鼻通道的W下特征:粘膜充血、鼻上皮的增生和坏死、鼻中隔的1mm粘 膜内的杯状细胞数目及炎症的特征。
[0263] 在该研究中，通过杯状细胞的数目和作为结果的鼻通道粘膜的微观变化评价了粘 液纤毛系统的效率。
[0264] 表 4
[0265] 鼻中隔的1mm粘膜内的杯状细胞的数目
[0266] 表4大鼠鼻中隔的1mm粘膜内的杯状细胞的数目，M±m
[0267] (多次实验的数据） 「AOilOl
[0269] n是动物数，* -相对于对照，p<0.05
[0270] n是动物数
[0271] 表5
[0272] 不同组大鼠中鼻通道粘膜变化的宏观特征
[0273] (多次测试的数据）[0274]
Luz/O」 n足翊物效
[0277]从表4和表5中可W看出，通式I的化合物(不限于所研究的化合物)有效地保持粘 液纤毛系统的效率并在鼻窦炎模型中显示出治疗功效。所研究化合物的药理作用表现为更 加明显的上皮再生、杯状细胞数目的减少和粘液分泌过多。 脚引 实施例11
[0279] 式(I)化合物在体内对抗柯萨奇病毒的抗病毒活性
[0280] 本研究使用了预先调整并由柯萨奇病毒感染造成小鼠死亡的膜蛋白酶依赖性毒 株肥XV A2。
[0281] 使用重6g至7g的小白鼠进行实验。W0.1ml/小鼠的剂量肌内感染动物。实验中使 用的感染剂量为引起小鼠致死的1 OLDso。
[0282] 化合物提供治疗效果的能力通过对照组中感染HCXV A2病毒的小鼠相对于未处理 组小鼠的死亡率来评估。
[0283] 根据治疗方案，通过口服施用所研究的化合物和安慰剂。向小鼠施用的安慰剂由 盐水组成。作为阴性对照的完整动物在单独的房间中保持在与实验动物相同的条件下。
[0284] 将实验中所用的动物按每组14至15只动物进行分组。W30mg/kg体重的剂量施用 化合物。所研究的化合物每日一次口服施用，持续7天（第一次施用是在感染后24小时进 行）。监测动物15天，在此期间每天对动物进行称重并记录死亡率。
[0285] 在研究所测试化合物在HCXV A2病毒感染中的有效性期间，在完整动物的对照组 中不记录非特异性致死病例。
[0286] 通式（I)化合物通过降低动物的死亡率和提高其平均预期寿命而对实验的柯萨奇 病毒感染具有保护作用。表(表6)中示出了一些具体的式(I)化合物(不限于所述化合物）的 数据。
[0287] 所描述的测试化合物的抗病毒活性表明，运些化合物可用作HCXV肠道病毒感染的 有效药物。
[028引表6.
[0289]在小鼠模型中通式(I)化合物对抗柯萨奇A2-病毒感染的效力
[0290]
[0巧1] 实施例12
[0巧。通式(I)化合物对小鼠适应性RS病毒的抗病毒作用
[0293] 在体内在实验性小鼠模型中测定了抗RSV的化合物对人类病毒hRSV的抗病毒效 率，人类病毒hRSV预先经过调整W适应于在小鼠肺中生长。在短暂乙酸麻醉下，W0.05ml/ 小鼠的体积使动物经鼻内W5 . OlogTCIDso的剂量感染病毒。根据治疗方案，测试化合物W 30mg/kg的剂量每日一次口服施用，持续5天。第一次施用在感染后24小时进行。向小鼠施用 的安慰剂由盐水组成。作为阴性对照的完整动物在单独的房间中保持在与实验动物相同的 条件下。实验组包含12只动物。使用剂量为40mg/kg的利己韦林作为参照制剂。
[0294] 通过在感染后第5天和第7天测量实验组相对于对照组的病毒滴度，通过防止体重 减轻的效率W及通过对hRSV在小鼠肺中繁殖的抑制确定了测试化合物的抗病毒活性。
[0295] 表7示出了对于一些具体的式（I)化合物(不限于所述化合物），测量动物体重的结 果。与完整动物相比，病毒对照组的小鼠有统计学显著的体重减轻。与对照动物相比，通式 (I)化合物的抗病毒活性在小鼠体重提高方面是显而易见的。
[0巧6] 表7
[0297]小鼠在感染后第5天和第7天的平均体重 [029引
[0299]
[0300] #-对比对照动物统计学上的显著差异(t-标准，p<0.05)
[0301] 此外，通式（I)化合物的治疗作用通过其在感染后第5天和第7天抑制hRSV病毒在 小鼠肺中的繁殖的能力来评价。病毒滴度通过滴定化P-2细胞培养物中肺的10%悬液来确 定。记录了在37°C下用TCID解育2天后的结果。表8中列出了施用测试化合物和参照制剂后， 在化P-2细胞培养物中的小鼠肺悬液中的hRSV感染活性的测定结果。向动物施用通式I化合 物导致hRSV感染活性降低。
[0302] 通式（I)化合物在小鼠 hRSV的感染模型中的抗病毒活性研究表明，所要求保护的 化合物防止体量减轻并减少病毒在动物肺中的繁殖。
[030；3]表 8
[0304] hRSV病毒在小鼠肺中繁殖的抑制
[0305]
[0306]
[0307] *-相对于对照动物具有统计学显著差异(t-标准，p<0.05)
[030引 实施例13
[0309] 在具有受抑制免疫系统的小鼠模型中通式(I)化合物对抗RS病毒的抗病毒作用
[0310] 在Ba化/c小鼠的病毒性肺炎模型中评估了化合物对抗人类呼吸道合胞病毒(毒株 A2,感染滴度为5X106TCID5〇/ml的ATCC VR-1540)的抗病毒活性。在短暂乙酸麻醉下将体积 为50iil的病毒经鼻内接种给动物。为了抑制对RS病毒的免疫应答，在感染前WlOOmg/kg的 剂量向动物经腹腔施用环憐酷胺5天。按照治疗方案在感染后24小时开始将测试化合物W 30mg/kg的剂量一日一次施用5天。通过在感染后第5天与对照相比感染呼吸道合胞病毒的 肺部水肿的减少评估了化合物的活性。
[0311] 表9示出的一些具体的通式(I)化合物(不限于所述化合物）的结果表明，动物的病 毒感染导致了严重肺水肿可能的4计，3.15至2.05分）的形成。所使用的通式（I)化合物 对肺组织的结构具有标准化作用。
[0：312]表 9
[0313]在施用测试化合物和参照制剂的情况下Ba化/c小鼠在感染后第5天的RS-病毒性 肺炎的水肿程度(M±SD，n = 5)
[0314]
[0315] *根据t标准(p<0.05)，标记值不同于对照值。
[0316] 实施例14
[0317] 式(I)化合物对抗鼻病毒的抗病毒活性
[0318] 本研究通过使用作者保藏于国家病毒保藏中屯、(GKV)(登记号2730)的hRV毒株进 行。在短暂乙酸麻醉下W0.05ml/小鼠的体积使动物经鼻内感染病毒。
[0319] 将该病毒在小鼠体内预先滴定W确定化合物在体内实验模型中对抗hRV的效力， 然后感染小鼠并口服施用制剂。在感染后第2,3,4天，通过在化la细胞培养物中滴定肺悬液 来评估感染滴度。
[0320] 在诱导后12小时开始将所研究的化合物和安慰剂(盐水）向小鼠口服施用，一日一 次，保持5天。所述化合物W30mg/kg体重的剂量施用。将在单独的房间中保持在与实验动物 相同的条件下的十只完整动物作为阴性对照。
[0321] 在感染后第2、3和4天，通过小鼠身体和肺的重量变化的动态W及通过在化la细胞 培养物中测定的病毒感染活性降低评价了测试化合物的抗病毒活性。通过TCID测定与对照 组的滴度相比，RV病毒在实验组肺中的感染滴度。制剂的抗病毒效率的标准是W对数单位- Alg TCI化0表示的对照组(不含制剂)与实验组的滴度之差。所述差是根据式(log A)-(l〇g B)来计算的。
[0322] 表10示出了对于一些特定的式（I)化合物(不限于所述化合物）的动物体重测量结 果。
[0323] 表10
[0324] 感染hRV后小鼠的体重
[0325]
[0326] #-相对于完整动物具有统计学显著差异(t-标准，p<0.05)
[0327] 相对于对照动物具有统计学显著差异(t-标准，p<0.05)
[0328] 在病毒对照组中，感染过程的发展与动物的体重降低有关，其中在第3天和第4天， 用通式（I)的测试化合物处理的小鼠的体重与对照动物的体重有统计学显著差异。
[0329] 鼻病毒感染的小鼠肺重量的研究和施用制剂的治疗方案表明，在实验过程中被感 染的小鼠的肺重量超过了完整小鼠的肺重量，表明是活性感染过程。在第4天，在所研究制 剂作用下的小鼠的肺重量与病毒对照组的肺重量显著不同，但与完整动物的肺重量几乎相 同。表11中示出了一些特定化合物(不限于所述化合物)的数据。
[0330] 表11
[0331] 感染hRV后小鼠的肺重量
[03321
[0333] #-相对于完整动物具有统计学显著差异(t-标准，p<0.05)
[0334] 相对于对照动物具有统计学显著差异(t-标准，p<0.05)
[0335] 表12中示出了在施用一些特定的通式（I)化合物（不限于所述化合物）之后，在 化la细胞培养物中在小鼠肺悬液中hRV感染活性的测定结果。
[0336] 表12
[0337] 小鼠肺中hRV病毒繁殖的抑制 [033引
[03391
[0340] 用通式(I)化合物处理导致在感染后第3天和第4天hRV感染活性降低。
[0341] 在小鼠 hRV感染模型中通式(I)化合物的抗病毒活性研究表明，所要求保护的化合 物防止体重减轻并防止肺重量增加到在完整动物组中观察到的值，并降低病毒在动物肺中 的繁殖。
[03创实施例15
[03创式(I)化合物对抗流感病毒的抗病毒活性
[0344] 本研究通过使用流感病毒毒株A/加利福尼亚/07/09化lNl)pdm09来进行。将实验 中使用的重Hg至16g的白色远交雌性小鼠按每组20只动物进行分组。
[0345] 在实验过程中，每天对每只动物进行观察。观察包括评估动物的一般行为和身体 状况。在施用制剂的几天内，在施用制剂前的一定时间内和在施用后约2小时进行观察。动 物按照国际标准进行处理。
[0346] W包含5LD50的0.05ml体积使小鼠经鼻内感染流感病毒A/加利福尼亚/07/09 化lNl)p血09。
[0%7] 通过在感染病毒后24、48、72、96和120小时^3〇111旨/1^/小鼠的剂量向感染小鼠每 日一次口服施用通式（I)化合物研究了其治疗效果。对照组的小鼠在相同条件下施用安慰 剂(0.2ml盐水）。在感染后对动物进行14天的监测，并记录了处理组和对照组中由流感肺炎 引起的致死病例。死亡动物肺的解剖病理变化的登记支持了流感肺炎造成的动物死亡特异 性。
[0348] 通过比较施用制剂和安慰剂的动物组之间的死亡率评价了化合物的活性。
[0349] 施用安慰剂的受感染动物的预期寿命为7.2 ± 2.2天，死亡率为95%。
[0350] 施用通式（I)化合物的动物组的死亡率降低了 30%至60%，并且预期寿命高于对 照小鼠的预期寿命。表13示出了一些特定的通式(I)化合物(不限于所述化合物)的数据。 [0；351]表 13
[0352] 实验组动物的死亡率 「03531 LUJD4J 头砸例ib
[0355] 根据本发明的化合物的剂型
[0356] 根据本发明的化合物可W经口服、肌内或静脉内W包含无毒的可药用载体的单位 剂型施用。
[0357] 所述化合物可W W〇 . Img/kg至lOmg/kg体重的日剂量施用于患者，每日一次或更 多次，优选的剂量为0.5mg/kg至5mg/kg。
[0358] 此外，应注意，特定患者的特定剂量取决于多种因素，包括特定化合物的活性，患 者的年龄、体重、性别、总体健康状况和饮食，药剂的施用时间和途径及其从身体排泄的速 率、药物的特定组合W及待治疗个体的疾病严重程度。
[0359] 根据本发明的药物组合物包含有效实现期望技术结果的量的通式（I)化合物，并 且可单位剂型(例如，W固体、半固体或液体形式)施用，所述单位剂型包含作为活性剂 的根据本发明的化合物，所述化合物与适合于肌内、静脉内、口服和舌下施用，通过吸入施 用，鼻内和直肠内施用的载体或赋形剂混合。活性成分可W与常规无毒的可药用载体一起 存在于组合物中，所述载体适合于制备溶液剂、片剂、丸剂、胶囊剂、包衣丸剂、乳剂、混悬 剂、软膏剂、凝胶剂和任何其他剂型。
[0360] 作为赋形剂，可W使用多种化合物，例如糖类，如葡萄糖、乳糖或薦糖;甘露醇或山 梨醇;纤维素衍生物;和/或憐酸巧，如憐酸=巧或憐酸氨巧。作为粘合剂，可W使用W下的 化合物:例如淀粉糊(例如，玉米、小麦、大米或马铃馨淀粉）、明胶、西黄著胶、甲基纤维素、 径丙基甲基纤维素、簇甲基纤维素钢和/或聚乙締化咯烧酬。任选使用的崩解剂为上述的淀 粉和簇甲基淀粉、交联聚乙締化咯烧酬、琼脂、或者藻酸或其盐(如藻酸钢）。
[0361] 可任选使用的添加剂为流动性控制剂和润滑剂，例如二氧化娃、滑石、硬脂酸及其 盐(如硬脂酸儀或硬脂酸巧)和/或丙二醇。
[0362] 在制备单位剂型时，与载体组合使用的活性剂的量可W根据待治疗受体和施用治 疗剂的特定途径而变化。
[0363] 例如，当根据本发明的化合物W注射用溶液的形式使用时，该溶液中活性剂的量 为0.01重量％至5重量％。稀释剂可W选自0.9%的氯化钢溶液、蒸馈水、注射用奴佛卡因溶 液、林格氏液、葡萄糖溶液和特定的增溶助剂。当根据本发明的化合物W片剂形式施用时， 其量为每单位剂型5. Omg至500mg。
[0364] 根据本发明的剂型通过常规方法来制备，例如混合、制粒、形成包衣丸、溶解和冷 冻干燥。
[0365] 片剂形式
[0366] 通过使用W下成分来制备片剂形式：
[0367]
[0368] 将组分混合并压缩W形成片剂。
[0369] 整型
[0370] 栓剂组合物的实例 「09711
[0372]必要时，使用相应赋形剂来制备经直肠、经阴道和经尿道栓剂。
[0巧引注射用溶液
[0374]注射用溶液组合物的实例：
【主权项】
1.通式I的化合物或其可药用盐：其中m是0至2的整数； Rai、Rbi、Rei、Rdi、Rei和R f 1各自独立地代表氢、&-C6烷基、-NH2、-NH&-C6烷基、羟基或&-〇5 烷氧基； R2 是氢、&-C6 烷基、-C (0) OH、-C (0) 0&-C6 烷基； R3是： 1) 包含1至4个选自N、0和S的杂原子的五元饱和或不饱和杂环基，其任选地被1至3个选 自卤素、&-〇5烷基、烷氧基、-(Χ〇)〇Η、-(Χ〇)〇&-〇5烷基、-νη(Χ〇)&-〇5烷基、苯基或吡啶 基的取代基取代； 2) 包含1至2个选自Ν和0的杂原子的六元饱和或不饱和杂环基，其任选地被选自卤素和 &-C6烷基的基团取代； 3) 与六元不饱和含氮环基或杂环基缩合的包含1至3个选自Ν和S的杂原子的五元不饱 和杂环基，其任选地被1或2个选自&-C6烷基的取代基取代，所述六元不饱和含氮环基或杂 环基任选地被1或2个选自羟基、卤素或&-〇5烷基的取代基取代； 4) 与包含1至3个选自Ν和S的杂原子的五元或六元不饱和杂环基缩合的包含1至2个氮 原子的六元不饱和环基或杂环基;或者 5) 下式的基团：前提是所述化合物不是这样的化合物，其中： 当m为 1，Rai、Rbi、RS、ΙΛ、RejPRf!为氢且R 2 为-C (0) OCH3 时，R3不为：当m为1，Rai、Rbi 、?Λ、Rei和Rfi为氢且R2为氢时，R 3不为：当m为l，Rai为氨基且妒1、1^1、1?(11、1^ 1和1^1为氢，或者1^1为氨基且1^1、1^1、1^ 1、1?(11和1^1为 氢且R2为氢时，R3不为：2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中m是0至2的整数； Rai和Rbi是氢、甲基、氨基或羟基； RS和Rdi是氢、甲基、氨基或羟基； Rei和Rfi是氢或甲基； R2是氢、甲基、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基； R3是选自以下的基团： 3.根据权利要求1所述的化合物，其为：4.用于治疗上呼吸道疾病的药物，其为通式I的化合物或其可药用盐： 其中m是0至2的整数；Rai、Rbi、Rei、Rdi、Rei和R f 1各自独立地代表氢、&-C6烷基、-NH2、-NH&-C6烷基、羟基或&-〇5 烷氧基； R2 是氢、&-C6 烷基、-C (0) OH、-C (0) 0&-C6 烷基； R3是： 1) 包含1至4个选自Ν、0和S的杂原子的五元饱和或不饱和杂环基，其任选地被1至3个选 自卤素、&-〇5烷基、烷氧基、-(Χ〇)〇Η、-(Χ〇)〇&-〇5烷基、-νη(Χ〇)&-〇5烷基、苯基或吡啶 基的取代基取代； 2) 包含1至2个选自Ν和0的杂原子的六元饱和或不饱和杂环基，其任选地被选自卤素和 &-C6烷基的基团取代； 3) 与六元不饱和含氮环基或杂环基缩合的包含1至3个选自Ν和S的杂原子的五元不饱 和杂环基，其任选地被1或2个选自&-C6烷基的取代基取代，所述六元不饱和含氮环基或杂 环基任选地被1或2个选自羟基、卤素或&-〇5烷基的取代基取代； 4) 与包含1至3个选自Ν和S的杂原子的五元或六元不饱和杂环基缩合的包含1至2个氮 原子的六元不饱和环基或杂环基;或者 5) 下式的基团：5. 根据权利要求4所述的药物，其中所述式I的化合物是根据权利要求1至3中任一项所 限定的化合物。6. 根据权利要求4或5所述的药物，其中所述上呼吸道疾病是鼻窦炎。7. 根据权利要求4或5所述的药物，其中所述上呼吸道疾病是由含RNA的病毒引起的。8. 根据权利要求7所述的药物，其中所述病毒选自鼻病毒、柯萨奇病毒、呼吸道合胞病 毒和流感病毒。9. 根据权利要求4或5所述的药物，其中所述疾病是由鼻病毒、流感病毒和/或呼吸道合 胞病毒引起的哮喘恶化、慢性阻塞性肺病、支气管炎和粘液粘稠病。10. 用于治疗上呼吸道疾病的药物组合物，其包含可药用载体和有效量的通式I的化合 物或其可药用盐：其中m是0至2的整数； Rai、Rbi、Rei、Rdi、Rei和R f 1各自独立地代表氢、&-C6烷基、-NH2、-NH&-C6烷基、羟基或&-〇5 烷氧基； R2 是氢、&-C6 烷基、-C (0) OH、-C (0) 0&-C6 烷基； R3是： 1) 包含1至4个选自Ν、0和S的杂原子的五元饱和或不饱和杂环基，其任选地被1至3个选 自卤素、&-〇5烷基、烷氧基、-(Χ〇)〇Η、-(Χ〇)〇&-〇5烷基、-νη(Χ〇)&-〇5烷基、苯基或吡啶 基的取代基取代； 2) 包含1至2个选自Ν和0的杂原子的六元饱和或不饱和杂环基，其任选地被选自卤素和 &-C6烷基的基团取代； 3) 与六元不饱和含氮环基或杂环基缩合的包含1至3个选自Ν和S的杂原子的五元不饱 和杂环基，其任选地被1或2个选自&-C6烷基的取代基取代，所述六元不饱和含氮环基或杂 环基任选地被1或2个选自羟基、卤素或&-〇5烷基的取代基取代； 4) 与包含1至3个选自Ν和S的杂原子的五元或六元不饱和杂环基缩合的包含1至2个氮 原子的六元不饱和环基或杂环基;或者 5) 下式的基团：11. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述式I的化合物是根据权利要求1至3中 任一项所限定的化合物。12. 根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述上呼吸道疾病是鼻窦炎。13. 根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述上呼吸道疾病是由含RNA的病毒 引起的。14. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述病毒选自鼻病毒、柯萨奇病毒、呼吸 道合胞病毒和流感病毒。15. 根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述疾病是由鼻病毒、流感病毒和/ 或呼吸道合胞病毒引起的哮喘恶化、慢性阻塞性肺病、支气管炎和粘液粘稠病。16. 治疗上呼吸道疾病的方法，其包括向患者施用有效量的通式I的化合物或其可药用 盐：其中m是0至2的整数； Rai、Rbi、Rei、Rdi、Rei和R f 1各自独立地代表氢、&-C6烷基、-NH2、-NH&-C6烷基、羟基或&-〇5 烷氧基； R2 是氢、&-C6 烷基、-C (0) OH、-C (0) 0&-C6 烷基； R3是： 1) 包含1至4个选自Ν、0和S的杂原子的五元饱和或不饱和杂环基，其任选地被1至3个选 自卤素、&-C6烷基、&-C6烷氧基、-C (0) OH、-C (0) 0&-C6烷基、NHC (0) &-C6烷基、苯基或吡啶 基的取代基取代； 2) 包含1至2个选自Ν和0的杂原子的六元饱和或不饱和杂环基，其任选地被选自卤素和 &-C6烷基的基团取代； 3) 与六元不饱和含氮环基或杂环基缩合的包含1至3个选自Ν和S的杂原子的五元不饱 和杂环基，其任选地被1或2个选自&-C6烷基的取代基取代，所述六元不饱和含氮环基或杂 环基任选地被1或2个选自羟基、卤素或&-〇5烷基的取代基取代； 4) 与包含1至3个选自Ν和S的杂原子的五元或六元不饱和杂环基缩合的包含1至2个氮 原子的六元不饱和环基或杂环基;或者 5) 下式的基团：17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述式I的化合物是根据权利要求1至3中任一项 所限定的化合物。18. 根据权利要求16或17所述的方法，其中所述上呼吸道疾病是鼻窦炎。19. 根据权利要求16或17所述的方法，其中所述上呼吸道疾病是由含RNA的病毒引起 的。20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述病毒选自鼻病毒、柯萨奇病毒、呼吸道合胞 病毒和流感病毒。21. 根据权利要求16或17所述的方法，其中所述疾病是由鼻病毒、流感病毒和/或呼吸 道合胞病毒引起的哮喘恶化、慢性阻塞性肺病、支气管炎和粘液粘稠病。22. 通式I的化合物或其可药用盐在制备用于治疗上呼吸道疾病的药物中的用途：其中m是0至2的整数； Rai、Rbi、Rei、Rdi、Rei和R f 1各自独立地代表氢、&-C6烷基、-NH2、-NH&-C6烷基、羟基或&-〇5 烷氧基； R2 是氢、&-C6 烷基、-C (0) OH、-C (0) 0&-C6 烷基； R3是： 1) 包含1至4个选自Ν、0和S的杂原子的五元饱和或不饱和杂环基，其任选地被1至3个选 自卤素、&-〇5烷基、烷氧基、-(Χ〇)〇Η、-(Χ〇)〇&-〇5烷基、-νη(Χ〇)&-〇5烷基、苯基或吡啶 基的取代基取代； 2) 包含1至2个选自Ν和0的杂原子的六元饱和或不饱和杂环基，其任选地被选自卤素和 &-C6烷基的基团取代； 3) 与六元不饱和含氮环基或杂环基缩合的包含1至3个选自Ν和S的杂原子的五元不饱 和杂环基，其任选地被1或2个选自&-C6烷基的取代基取代，所述六元不饱和含氮环基或杂 环基任选地被1或2个选自羟基、卤素或&-〇5烷基的取代基取代； 4) 与包含1至3个选自Ν和S的杂原子的五元或六元不饱和杂环基缩合的包含1至2个氮 原子的六元不饱和环基或杂环基;或者 5) 下式的基团：23. 根据根据权利要求22所述的用途，其中所述式I的化合物是根据权利要求1至3中任 一项所限定的化合物。24. 根据权利要求22或23所述的用途，其中所述上呼吸道疾病是鼻窦炎。25. 根据权利要求22或23所述的用途，其中所述上呼吸道疾病是由含RNA的病毒引起 的。26. 根据根据权利要求25所述的用途，其中所述病毒选自鼻病毒、柯萨奇病毒、呼吸道 合胞病毒和流感病毒。27. 根据权利要求22或23所述的用途，其中所述疾病是由鼻病毒、流感病毒和/或呼吸 道合胞病毒引起的哮喘恶化、慢性阻塞性肺病、支气管炎和粘液粘稠病。28. 用于制备根据权利要求1所述的通式I的化合物或其可药用盐的方法，其包括加热 有机溶剂中的通式II的二羧酸单酰胺与脱水剂： 其中m是0至2的整数； Rai、Rbi、Rei、Rdi、Rei和R f 1各自独立地代表氢、&-C6烷基、-NH2、-NH&-C6烷基、羟基或&-〇5 烷氧基； R2 是氢、&-C6 烷基、-C (0) OH、-C (0) 0&-C6 烷基； R3是： 1) 包含1至4个选自Ν、0和S的杂原子的五元饱和或不饱和杂环基，其任选地被1至3个选 自卤素、&-〇5烷基、烷氧基、-(Χ〇)〇Η、-(Χ〇)〇&-〇5烷基、-νη(Χ〇)&-〇5烷基、苯基或吡啶 基的取代基取代； 2) 包含1至2个选自Ν和0的杂原子的六元饱和或不饱和杂环基，其任选地被选自卤素和 &-C6烷基的基团取代； 3) 与六元不饱和含氮环基或杂环基缩合的包含1至3个选自Ν和S的杂原子的五元不饱 和杂环基，其任选地被1或2个选自&-C6烷基的取代基取代，所述六元不饱和含氮环基或杂 环基任选地被1或2个选自羟基、卤素或&-〇5烷基的取代基取代； 4) 与包含1至3个选自Ν和S的杂原子的五元或六元不饱和杂环基缩合的包含1至2个氮 原子的六元不饱和环基或杂环基;或者 5) 下式的基团：29. 根据权利要求28所述的方法，其中所述脱水剂是戊二酸酐，并且所述方法在有机溶 剂中，优选在二甲基甲酰胺中加热进行。30. 根据权利要求28所述的方法，其中所述脱水剂是丙酸酐，并且所述方法在有机溶剂 中，优选在甲苯中加热进行。31. 根据权利要求30所述的方法，其中所述方法在添加乙酸钠的情况下进行。32. 根据权利要求28所述的方法，其中所述脱水剂是乙酸酐，并且所述方法在有机溶剂 中，优选在二氧六环中加热进行。33. 根据权利要求32所述的方法，其中所述方法在添加乙酸钠的情况下进行。34. 根据权利要求28所述的方法，其中所述脱水剂是氯代乙酸酐，并且所述方法在有机 溶剂中，优选在乙酸中加热进行。35. 根据权利要求28所述的方法，其中所述脱水剂和所述溶剂为乙酸酐，并且所述方法 在90°C至100°C下进行。
【文档编号】A61K31/45GK106061962SQ201480032755
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2014年4月10日
【发明人】弗拉迪米尔·叶夫根尼耶维奇·涅博利辛, 塔季亚纳·亚历山德罗芙娜·克罗莫瓦
【申请人】制药有限责任公司