一种合成泰地唑胺的中间体的晶型的利记博彩app
【专利摘要】本发明公开了一种式（416a）所示的化合物的晶型：（416a）其X-射线粉末衍射图中在2θ±0.2具有如下特征吸收峰：12.64、18.04、19.90、20.12、25.39、28.63、32.41，其差示扫描量热法测定该晶型，起始吸热温度约为121.5℃，吸热峰峰值约在123.6℃。
【专利说明】
一种合成泰地唑胺的中间体的晶型
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及合成泰地唑胺的中间体，具体涉及合成泰地唑胺 的中间体的晶型。
【背景技术】
[0002] 泰地唑胺（Tedizolid)是一种新型嚼唑烧酮类抗菌素，其磷酸盐（tedizolid phosphate)已经获得FDA批准，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株，甲氧西 林敏感菌株）和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤 结构感染（ABSSSI)。化学名为（R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基）吡啶-5-基）-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮。
[0003] CN104496979公开了一种泰地唑胺的制备方法，其中所用的中间体就包括下列化 合物416a : 416a 药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物分子的 不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直 接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型 问题，全面系统地进行晶型筛选，对晶型进行深入研究，从而找到最合适开发的晶型。
[0004] 因此，需要对416a的晶型进行研究，以开发出最稳定的晶型，从而有利于泰地唑 胺的工业化生产。
【发明内容】
[0005] 本发明提供一种416a的新晶型，该晶型稳定性较好，有利于泰地唑胺的工业化生 产。
[0006] 本发明另一方面，提供了该晶型的制备方法。
[0007] 本发明第三方法，提供了该晶型在制备泰地唑胺方面的应用。
[0008] 416a 其x-射线粉末衍射图中在2 θ ± ο. 2具有如下特征吸收峰：12. 64、18. 04、19. 90、 20. 12、25· 39、28· 63、32· 41〇
[0009] 进一步说，其X-射线粉末衍射图中在2 Θ ±0.2具有如下特征吸收峰：12. 64、 18. 04、19· 90、20· 12、24· 63、25· 39、28· 63、32· 41。
[0010] 其X-射线粉末衍射图具有以下特征： 表1 :χ-射线粉末衍射
其X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0011] 其差示扫描量热法测定该晶型，起始吸热温度约为121. 5°C，吸热峰峰值约在 123. 6°C，如图2所示。
[0012] 值得注意的是，对于以上所述晶型的X-射线粉末衍射峰，在一台机器和另一台机 器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2 Θ可能会略有变化，其 数值可能相差大约1个单位，或者相差大约〇. 8个单位，或者相差大约0. 5个单位，或者相 差大约0. 3个单位，或者相差大约0. 2个单位，或者相差大约0. 1个单位，因此所给出的数 值不能视为绝对的，均在本发明保护范围内。
[0013] 对于以上所述晶型的DSC的值，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另 一个样品之间，熔点可能会略有变化，其数值可能相差大约小于等于5°C，或者相差大约小 于等于4°C，或者相差大约小于等于:TC，或者相差大约小于等于2°C，因此所给出的数值 不能视为绝对的，均在本发明保护范围内。
[0014] 本发明还提供了该晶型的制备方法：将416a粗品中加入甲醇及水，升温至回流， 并保持至固体全溶，然后缓慢降温至40~45°C，保持l_2h使产品析出，然后于3-4h内降温 至5~10°C，保持析晶l_2h后过滤，将滤饼于40~45°C减压烘干，得到白色固体。
[0015] 还可利用本发明所提供的该晶型的416a，按照CN104496979的方法制备泰地唑 胺：
相关术语定义： 术语"晶型"是指因分子内或分子间键合方式不同，致使分子在晶格空间排列不同，形 成不同的晶体结构。
[0016] 本发明获得的晶型是基本上纯净的，术语"基本上纯净的"是指一种晶型基本上不 含有一种或多种其他晶型，其晶型纯度至少60 %，或至少70 %，或至少80 %，或至少85 %， 或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，除此主要晶型，还可以 混合少量的其他晶型，其他晶型的重量百分比少于20%，或少于10%，或少于5%，或少于 3%，或少于1%，或少于0. 5%，或少于0. 1%，或少于0. 01%。
[0017] 在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2 Θ值均以度（° )为单位。
[0018] 本发明所述的416a可以按照已公开的专利或者文献中报道的方法进行制备， 如按照CN104496979实施例4和5公开的方法进行制备。
[0019] 本发明晶型在高温条件下，晶型没有变化，有关物质也没有明显增加，在长期试验 中，晶型也没有变化，有关物质也没有明显增加。说明本发明晶型较为稳定，有利于泰地唑 胺的工业化生产。
【附图说明】
[0020] 图1 :416a的X-射线粉末衍射图； 图2 :416a的差示扫描量热（DSC)图。 具体实施例
[0021] 为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非 限制性的实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0022] 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制 备而得。
[0023] 仪器参数 除非参数中另行规定，所有分析都在环境温度下进行。
[0024] X-射线粉末衍射（XRPD) XRPD测试使用Panalytical (帕纳科)公司的XPERT-3型X射线衍射仪。将约10毫克 样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用以下描述的参数进行XRH)测试： 表2 :XRro扫描参数 差示扫描量热法（DSC)
DSC图谱在ΤΑ Q200差示扫描量热仪上采集，下表列出了试验参数： 表3 :DSC试验参数
实施例1 416a晶型的制备： 将l〇〇g粗品加入1L三口烧瓶中，再加入400ml甲醇及100ml水，升温至回流，并保持至 固体全溶，然后缓慢降温至40~45°C，保持l_2h使产品析出，然后于3-4h内降温至5~10°C， 保持析晶l_2h后过滤，将滤饼于40~45°C减压烘干，得到白色固体89. 4g。
[0025] 实施例2 稳定性实验 (1)加速试验 仪器：恒温恒湿培养箱 条件：温度50°c ±2°C，相对湿度RH75% ±5%将实施例1中制备的416a晶型放入恒 温恒湿培养箱中，分别于第1天、第2天、第5天、第10天取样测定样品的晶型和有关物质。 由试验结果可知，本晶型在高温条件下，晶型没有变化，有关物质也没有明显增加。
[0026] (2)长期试验 仪器：恒温恒湿培养箱 条件：温度25 °C ± 2 °C，相对湿度RH60 % ± 5 % 将实施例1中制备的416a晶型放入恒温恒湿培养箱中，分别于第1个月、第3个月、第 6个月取样测定样品的晶型和有关物质。由试验结果可知，本晶型在长期试验中，晶型没有 变化，有关物质也没有明显增加。
[0027] 尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不 脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本 发明的范围由权利要求及其等同物限定。
【主权项】
1. 一种式（416a)所示的化合物的晶型：其X-射线粉末衍射图中在2 0 ± 0. 2具有如下特征吸收峰：12. 64、18. 04、19. 90、 20. 12、25. 39、28. 63、32. 41〇2. 根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图中在2 0 ±0. 2具有 如下特征吸收峰：12. 64、18. 04、19. 90、20. 12、24. 63、25. 39、28. 63、32. 41。3. 根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，其差示扫描量热法测定该晶型，起始 吸热温度约为121. 5°C，吸热峰峰值约在123. 6°C。4. 根据权利要求1或2所述的晶型，该晶型的制备方法为：将式（416a)化合物粗品中 加入甲醇及水，升温至回流，并保持至固体全溶，然后缓慢降温至40~45°C，保持l_2h使产 品析出，然后于3-4h内降温至5~10°C，保持析晶l_2h后过滤，将滤饼于40~45°C减压烘干， 得到白色固体。5. 根据权利要求1或2所述的晶型在制备泰地唑胺方面的应用：
【文档编号】C07D263/24GK106045934SQ201510705333
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2015年10月27日
【发明人】袁建栋, 陈耀, 杭文明, 袁芳
【申请人】博瑞生物医药（苏州）股份有限公司