一种芳基丙酮类化合物的制备方法
【专利摘要】本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种芳基丙酮类化合物的制备方法，具体技术方案如下：（1）以2?甲基?3?芳基丙烯酸为起始原料，在有机溶剂中与氯化亚砜通过催化剂催化反应得到2?甲基3?芳基丙烯酰氯；减压蒸除有机溶剂后加入甲醇反应得到2?甲基?3?芳基丙烯酸甲酯；（2）向步骤1所述的反应液中加入80％水合肼，反应得到2?甲基?3?芳基丙烯酰基肼；（3）步骤2中的反应液减压蒸除甲醇，加入有机溶剂和稀盐酸后搅拌，另取亚硝酸钠配制成水溶液后滴加到搅拌的体系中，制得芳基丙酮；该方法生产成本低，反应条件温和，操作简单，收率高，适合工业化生产。
【专利说明】
一种芳基丙酮类化合物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种运用"一锅法"简单高效合成芳基丙酮类 化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 芳基丙酮是一类非常重要的有机合成中间体，它广泛应用于化工与医药领域，尤 其大量消耗于制药工业，如4_甲氧基苯基丙酮是治疗良性前列腺增生的药物盐酸坦索罗辛 重要中间体;3,4_二甲氧基苯基丙酮(藜芦酮)和胡椒基甲基酮是治疗帕金森综合征的药物 甲基多巴的主要原料;2-甲氧基苯基丙酮是治疗支气管哮喘的药物盐酸甲氧那明的主要原 料;3-三氟甲基苯基丙酮是理想减肥药苯氟雷司的关键中间体;苯基丙酮可用于合成苯丙 胺治疗儿童脑功能障碍还可用于合成抗心绞痛药物乳酸心可定等。
[0003]目前已报道多种合成通法应用于实验室制备和工业生产，主要有以下几种。
[0004] 1.工业上多采用芳基乙酸与乙酸酐高温下反应，以水蒸气蒸馏法除去多余的芳 基乙酸，如苯乙酸与乙酸酐在无水乙酸钠催化下，16 0 °C反应6 h以上，得到苯基丙酮 (Ammermann, Sven et al. Organic Letters, 2012,14(19): 5090-5093);邻甲氧基苯乙 酸与乙酸酐在，甲基咪唑催化下，130°C下反应5 h，得到邻甲氧基苯基丙酮(姚奕等.化工 生产与技术，2012, 19(1):7-9)，该方法制备芳基丙酮时，重要原料乙酸酐价格较昂贵并 且不易获得;反应温度较高时间较长对操作及对设备要求高。
[0005] 2.苯乙腈与乙酸乙酯在甲醇钠溶液中缩合，而后水解脱羧制得苯基丙酮（陆庆 松.云南化工，2001，28(3): 7-8)，此法虽原料易得，反应温度温和，但操作上较为繁琐，工业 化应用局限。
[0006] 3 .苯甲醛与α-卤代丙酸酯通过Darzen反应合成苯基丙酮（Get (Eust )DD， 299884，1992)，运用Darzen反应制备苯基丙酮时操作繁琐、条件苛刻并且收率较低。
[0007] 4.苄氯及其衍生物的有机金属试剂与乙酸酐或乙腈反应合成芳基丙酮，如氯苄 先制成锌试剂，再与乙酸酐在低温下反应制得苯基丙酮(张田林，唐玮，傅连忠.江苏化工， 2002,30(6) :36-37);氯苄制成6^81^"试剂后与乙腈反应得到苯基丙酮(陈中峻，耿金龙， 王志林.江苏化工，1996，24(2): 17-18)，制备有机金属试剂需要在无水氮气保护等条件下 进行，条件控制较难，多用于实验室制备，不利于大规模工业化生产。
[0008] 5.李丽等报道了以芳香胺为原料，经重氮化和改进的MeerWein芳基取代反应合 成了一系列的芳基丙酮（Chinese Journal of Organic Chemistry，2007，27(10): 1244-1249)。此方法制得的产物收率较高，但操作流程较多，条件控制要求苛刻。
[0009] 鉴于已有方法存在的不足之处，能够寻找一种原料价廉易得，反应条件温和，操作 简单，收率高并且环境友好的芳基丙酮的合成新方法具有重要意义。
【发明内容】
[0010] 针对现有技术存在的不足，本发明提供一种高效实用制备芳基丙酮类化合物的新 方法。该方法生产成本低，反应条件温和，操作简单，收率高，适合工业化生产。
[0011] 为了实现上述目的，本发明提供一种芳基丙酮类化合物的制备方法，包括步骤如 下。
[0012] 1.以2-甲基-3-芳基丙烯酸（I)为起始原料，在有机溶剂中与氯化亚砜通过催化 剂催化反应得到2-甲基3-芳基丙烯酰氯，常压条件下反应，温度为25-35Γ，反应时间为1-3 h;减压蒸除有机溶剂，然后加入甲醇，反应得到2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯，常压条件下反 应，温度为25-35°C，反应时间为1-3 h。
[0013] 2.向步骤1所述的反应液中加入80%水合肼，常压条件下反应，温度为70°C，反应 时间为2-4 h，反应得到2-甲基-3-芳基丙烯酰基肼（Π )。
[0014] 3.步骤2中的反应液减压蒸除甲醇，加入有机溶剂和浓盐酸后于0-5°C下搅拌，另 取亚硝酸钠配制成水溶液后滴加到搅拌的体系中，滴毕，继续搅拌0.5-1 h;而后升温至回 流反应1-3 h即制得具有结构式(ΙΠ )的芳基丙酮，粗品经精馏或重结晶得纯品。
[0015] 合成反应式为。
[0016] 步骤1中所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、苯、甲苯中的一 种或两种以上(包含两种）的组合，优选二氯甲烷;催化剂为DMF、吡啶和DMAP，优选DMF。
[0017] 步骤1中所述的2-甲基-3-芳基丙烯酸与氯化亚砜和甲醇反应，原料的配比按摩尔 比计算，即2-甲基-3-芳基丙烯酸：氯化亚砜：甲醇：催化剂=1:1.01-1.05 :10-25 :0.01-0.03,优选 1:1.03:20:0.01。
[0018] 步骤2中所述的2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯与水合肼反应，原料的配比按摩尔比计 算，g卩2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯（以2-甲基-3-芳基丙烯酸计算）：水合肼=1:1.2-1.5,优选 1:1.5〇
[0019]步骤3中所述的有机溶剂为1，2_二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯中的一种或两种以 上(包含两种）的组合，优选1，2_二氯乙烷。
[0020] 步骤3中所述的2-甲基-3-芳基丙烯酰基肼与亚硝酸钠和浓盐酸反应，原料的配比 按摩尔比计算，即2-甲基-3-芳基丙烯酰基肼（以2-甲基-3-芳基丙烯酸计算）：亚硝酸钠： HC1=1:1 · 2-1 · 5:2-4，优选1:1 · 5:2 · 5。
[0021] 所述的结构I、Π 、m中，R为Η、Cl、Br、硝基、甲氧基、乙酰氧基、丙酰氧基中的一个 或者几个。
[0022] 所述具有结构式m的芳基丙酮选自： 1-苯基-2-丙酮；1-(3-硝基苯基)-2-丙酮；1-(4-硝基苯基)-2丙酮；1-(3-氯苯基)-2-丙酮；1-(4-氯苯基)-2-丙酮；1-(3,4,5_三甲氧基苯基)-2-丙酮；1-(3,4-二甲氧基苯基)- 2-丙酮；1-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-2-丙酮；1-(3-甲氧基-4-丙酰氧基苯基)-2-丙酮； 1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮；1-(2-甲氧基苯基)-2-丙酮；1-(2-乙酰氧基苯基)-2-丙酮；ΙΟ-丙酰氧基苯基 )-2-丙酮; 1-(3,5-二溴-2-甲氧基 )-2-丙酮。
[0023]本发明的有益效果在于。
[0024] 1.起始原料价廉易得，除2-甲基-3-苯基丙烯酸(α-甲基肉桂酸）、2_甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸、2-甲基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸、2-甲基-3-(3-硝基基苯基)丙 烯酸以及2-甲基-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酸可直接购买外，其他可通过含有取代基团的芳 香醛与2-甲基丙二酸的克脑文格尔缩合或与丙酸酐的伯琴反应制得。
[0025] 2.反应均在常压、非高温条件下进行，所以反应条件温和;本合成路线合成的芳 基丙酮收率在80 %以上，收率较高；"一锅法"合成芳基丙酮简单高效。较之工业上普遍采用 的芳基乙酸与乙酸酐高温反应法，收率提高至少十个百分点以上，并且生产成本较低，适合 工业化生产。
[0026] 3.操作流程连贯简便，虽合成路线涉及到多步转化等反应，但中间体无需分离纯 化通过"一锅法"即制得芳基丙酮。
【附图说明】
[0027] 图1为1-苯基-2-丙酮的h-NMR谱。
[0028] 图2为1-苯基-2-丙酮的13C_NMR谱。
[0029] 图3为1 -(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙酮的h-NMR谱。
[0030] 图4为1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丙酮的13C-NMR谱。
[0031] 图5为1-(3-硝基苯基)-2-丙酮的h-NMR谱。
[0032] 图6为1-(3-硝基苯基)-2_丙酮的13C_NMR谱。
【具体实施方式】
[0033] 以下通过该类若干化合物制备实例的实施方式和附图再对本发明的上述内容作 进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实施例，凡基 于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
[0034] 本发明实施例中所用的原料2-甲基-3-芳基丙烯酸部分来自市售，部分通过芳香 醛与2-甲基丙二酸的克脑文格尔缩合或与丙酸酐的伯琴反应制得，制得芳基丙酮的核磁检 测所用仪器为布鲁克-600M型及151M型核磁共振波谱仪(DMS〇-d 6为溶剂，TMS为内标），质谱 检测所用仪器为安捷伦6890N-5975型气相色谱-质谱联用仪。
[0035] 本发明的技术方案为以2-甲基-3-芳基丙烯酸为原料，先制得酰基肼化合物，而后 重氮化得到酰基叠氮，最后在水中加热发生Curtius重排同时水解制备一系列芳基丙酮类 化合物。合成反应式如下。
[0036] 实施例1。
[0037] 于500 mL反应瓶中依次加入2-甲基-3-苯基丙烯酸20.00 g (123.32 mmol)、二 氯甲烷 150 mL、氯化亚砜 15.11 g (127.02 mmoL)后，加 DMF 0.10 g (1.37 mmol)催化反 应，油浴35°C下搅拌反应1 h;减压蒸除溶剂，所述溶剂为二氯甲烷，然后加入9甲醇78.92 g (2.47 mol)，并于此温度下继续反应1.5 h;加入80%水合肼11.56 g (184.98 mmol)后于 70°C下反应3h;减压蒸除甲醇，加1,2-二氯乙烷50 mL、浓盐酸9.41 mL (308.3 mmol)，在0-5°C下搅拌；另取NaN02 12.76 g (184.97 mmol)溶于20 mL水中，逐滴加入上述搅拌体系 中，滴毕，继续反应0.5 h;而后升温至回流反应1.5 h。反应液冷却至室温，分出有机层，蒸 除1，2_二氣乙烧得黄色油状液体，粗品经精馈得1_苯基_2_丙酬14.40 g，收率为87%，广品 经气相色谱分析，纯度达99.5%以上。1!1匪1?(0150-(16,6001!^):5(??111)7.29-7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.21 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.12 (s, 3H); 13C 匪R (DMS〇-d6 ，151MHz): δ (ppm) 206.2， 135.3， 130.0， 128.7， 126.9， 50.0, 29.7; GC-MS (El) found 134.2 [M+]〇
[0038] 实施例2。
[0039] 于500 mL反应瓶中依次加入2-甲基-3-(3,4-二甲氧基苯基）丙烯酸20.00 g (89.99 mmol)、二氯甲烷 150 mL、氯化亚砜 10.92 g (91.79 mmoL)后，加 DMF 0.07 g (0.90 mmol)催化反应，油浴35°C下搅拌反应1 h;减压蒸除溶剂，所述溶剂为二氯甲烷，然后加入 甲醇57.59 g (1.80 mol)，并于此温度下继续反应1 h;加入80%水合肼8.45 g (134.99 mmol)后于70°C下反应4 h;减压蒸除甲醇，加1,2-二氯乙烷50 mL、浓盐酸6.95 mL (224.98 mmol)，在0-5 °C下搅拌；另取NaN02 9.31 g (134.99 mmol)溶于20 mL水中，逐滴加入上 述搅拌体系中，滴毕，继续反应0.5 h;而后升温至回流反应2 h。反应液冷却至室温，分出有 机层，蒸除1，2_二氯乙烷得黄色油状液体，粗品经精馏得1-(3,4_二甲氧基苯基)-2-丙酮 14.16 8，收率为81%，产品经气相色谱分析，纯度达99.5%以上。1!1匪1?(0130-(16， 600ΜΗζ): δ (ppm) 6.87 (d, /=8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, /=1.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, /= 8.1， 2.1 Hz, 1H)， 3.72 (s， 6H)， 3.64 (s， 2H)， 2.09 (s， 3H); 13C MMR (DMS〇-d6 ,151MHz): δ (ppm) 206.7, 149.0, 148.0, 127.7, 121.9, 113.7, 112.2, 55.8, 55.8, 49.7, 29.5; GC-MS (El) found 194.2[M+]〇
[0040] 实施例3。
[0041 ] 于500 mL反应瓶中依次加入2-甲基-3-(3-硝基苯基）丙烯酸20.00 g (96.53 mmol)、二氣甲烧 150 mL、氣化亚讽 12·06 g (101 ·36 mmoL)后，加 DMF 0.07 g (0.96 mmol) 催化反应，油浴35°C下搅拌反应3 h;减压蒸除溶剂，所述溶剂为二氯甲烷，然后加入甲醇 61.78 g (1.93 mol)，并于此温度下继续反应1 h;加入80%水合肼9.06 g (144.80 mmol)后于70°C下反应3 h;减压蒸除甲醇，加1,2-二氯乙烷50 mL、浓盐酸7.46 mL (241.33 mmol)，在0-5 °C下搅拌；另取NaN02 9.99 g (144.80 mmol)溶于20 mL水中，逐滴加入上 述搅拌体系中，滴毕，继续反应0.5 h;而后升温至回流反应3 h。反应液冷却至室温，分出有 机层，蒸除1，2_二氯乙烷得黄色固体，粗品用石油醚与乙醚的混合溶剂重结晶得淡黄色固 体1-( 3-硝基苯基）-2-丙酮14.36 g，收率为83 %，产品经气相色谱分析，纯度达99.5 %以 上。1H NMR (DMS〇-d6，600ΜΗζ): δ(ρρπ〇 8.04 - 8.11 (m，2H)，7.54 - 7.65 (m，2H)， 4.00 (s, 2H), 2.19 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-de ,151MHz): δ (ppm) 205.5, 148.0, 137.6, 137.1, 129.8, 124.8, 121.8, 48.7, 30.1; GC-MS (El) found 179.2 [M+]〇
【主权项】
1. 一种芳基丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤如下： (1) 以2-甲基-3-芳基丙烯酸（I)为起始原料，在有机溶剂中与氯化砜通过催化剂催化 反应得到2-甲基3-芳基丙烯酰氯，常压条件下反应，温度为25-35°C，反应时间为1-3 h;减 压蒸除有机溶剂，然后加入甲酸，反应得到2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯，常压条件下反应，温 度为25-35°C，反应时间为1-3 h; (2) 向步骤1所述的反应液中加入80%水合井，常压条件下反应，温度为70°C，反应时间 为2-4 h，反应得到2-甲基-3-芳基丙烯酰基肼（II); (3) 步骤2中的反应液减压蒸除甲醇，加入有机溶剂和浓盐酸后于0-5°C下搅拌，另取亚 硝酸钠配制成水溶液后滴加到搅拌的体系中，滴毕，继续搅拌〇. 5-1 h;而后升温至回流反 应1-3 h即制得具有结构式(m)的芳基丙酮，粗品经精馏或重结晶得纯品； 合成反应式为：2. 如权利要求1所述的一种芳基丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中所述 的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、苯、甲苯中的一种或几种，优选为甲烷； 所述的催化剂为DMF、吡啶和DMAP，优选为DMF。3. 如权利要求1所述的一种芳基丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中所述 的2-甲基-3-芳基丙烯酸与氯化亚砜和甲醇反应，原料的配比为2-甲基-3-芳基丙烯酸:氯 化亚砜：甲醇：催化剂=1:1.01-1.05:10-25:0.01-0.03。4. 如权利要求1所述的一种芳基丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中2-甲 基-3-芳基丙烯酸甲酯与水合肼反应，原料的配比为2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯:水合肼=1: 1.2-1.5。5. 如权利要求1所述的一种芳基丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤3中所述 的有机溶剂为1，2-二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯中的一种或几种，优选为1，2_二氯乙烷。6. 如权利要求1所述的一种芳基丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中2-甲 基-3-芳基丙烯酰基肼与亚硝酸钠和稀盐酸反应，原料的配比为2-甲基-3-芳基丙烯酰基 肼:亚硝酸钠:HC1=1:1 ? 2-1 ? 5:2-4。7. 如权利要求1所述的一种芳基丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中所述 的2-甲基-3-芳基丙烯酸与氯化亚砜和甲醇反应，原料的配比按摩尔比计算，即2-甲基-3-芳基丙烯酸:氯化亚砜：甲醇:催化剂=1:1.03:20:0.01;步骤2中2-甲基-3-芳基丙烯酸甲 酯与水合肼反应，原料的配比按摩尔比计算，即2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯：水合肼=1: 1.5;步骤3中2-甲基-3-芳基丙烯酰基肼与亚硝酸钠和稀盐酸反应，原料的配比按摩尔比计 算，g卩2-甲基-3-芳基丙烯酰基肼:亚硝酸钠 :HC1= 1:1.5:2.5。8. 如权利要求1所述的一种芳基丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的结构I、 n和m中，r为11、(：1、8^硝基、甲氧基、乙酰氧基、丙酰氧基中的一个或者几个。9. 如权利要求1所述的一种芳基丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述具有结构 式m所式的芳基丙酮选自：1_芳基-2-丙酮、1-(3_硝基芳基)-2_丙酮、1-(4_硝基芳基)-2丙 酮、1-(3-氯芳基)_2_丙酮、1-(4_氯芳基)-2_丙酮、1-(3,4,5_三甲氧基芳基)-2_丙酮、1-(3,4_二甲氧基芳基)-2_丙酮、1-(3_甲氧基-4-乙酰氧基芳基)-2_丙酮、1-(3_甲氧基-4-丙 酰氧基芳基)_2_丙酮、1_(4_甲氧基芳基)-2_丙酮、1-(2_甲氧基芳基)-2_丙酮、1-(2_乙酰 氧基芳基)_2_丙酮、1_(2_丙酰氧基芳基)-2_丙酮、1-(3,5_二溴-2-甲氧基)-2_丙酮。
【文档编号】C07C49/213GK106045827SQ201610328295
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年5月18日
【发明人】孟繁浩, 何鑫, 曹崇, 梁经纬, 张廷剑
【申请人】中国医科大学