通过环化2-(氨基乙氧基)苯甲酸衍生物制备3,4-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-5(2h ...的利记博彩app
【专利摘要】本发明提供了制备下式的化合物的方法，其为选择性晚钠电流抑制剂。本发明还提供了作为合成中间体的化合物。
【专利说明】
通过环化2-(氨基乙氧基)苯甲酸衍生物制备3，4-二氨-1,4- 苯并氧氮杂环庚Ξ稀-5( 2H)-酬衍生物
技术领域
[0001] 本发明总体设及有机合成方法领域，其用于制备稠合杂环的选择性晚钢电流抑制 剂，和由其制备的合成中间体。
【背景技术】
[0002] 晚钢电流（I化L)是屯、肌细胞和神经元的快速化+电流的持续组分。许多常见的神 经和屯、脏病症与异常（INaL)增强有关，其造成哺乳动物中电和收缩功能障碍的发病。参见， 例女日，Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac''Late Sodium Current''， Pharmacology and Therapeutics 119(2008)326-339。因此，在哺乳动物中选择性地抑制 (INaL)的化合物在治疗运样的病状中是有用的。
【发明内容】
[0003] 已知式XIIA的化合物为选择性晚钢电流抑制剂(W0 2013/006485)。本文公开了其 合适的制备方法。
[0006] 本文公开的方法使用式(I)的化合物或其盐。
[0004] 在一个实施方案中，本发明提供了制备式(XIIA)的化合物或其盐或溶剂合物的方 法：
[0005]
[0007]
[000引因此，在一个实施方案中，提供了制备式(XIIA)的化合物或其盐的方法：
[0009]
[001日]包括W下步骤；
[0011] a)在足W提供式（1C)的化合物或其盐的反应条件下，将式（I)的化合物或其盐与 式
的化合物或其棚酸醋接触：
[0015] b)在足w提供式(XIIA)的化合物或其盐的反应条件下，将式(IC)的化合物或其盐 与其中X为面素或-S(0)2R5的??
的化合物接触，
[0016] 其中；
[0017] Ri为氨或面素;且R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环 基、芳基和杂芳基任选被1至3个Ci-4烷基取代。
[0018] 在另一实施方案中，提供了制备式(XII)的化合物或其盐的方法：
[0019]
[0020] 包括W下步骤：
[0021] a)在足W提供式(I)的化合物或其盐的反应条件下，将式(III)的化合物或其盐环 化：
[0022]
[0023] b)在足W提供式(XII)的化合物或其盐的反应条件下，将式(I)的化合物或其盐与 其中X为面素或-S (0) 2R5的式X-R7的化合物接触，其中：
[0024] r1为氨或面素；
[0025] R2为氨或任选被芳基取代的烷基；
[00%] R3为氨或氮保护基；
[0027] R4为氨，或R3和R4连同它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或班巧酷亚胺； [002引 R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳 基任选被1至3个Ci-4烷基取代；
[0029] R7 为-Ci-6 亚烷基-R8、-kR8、A-Ci-6 亚烷基-R8、-Ci-6 亚烷基-kR8 或-Ci-6 亚烷基 A- Cl-6亚烷基-R8;
[0030] L 为-0-、-5-、-(：(0)-、-畑5(0)2-、-5(0)2畑-、-(：(0)畑-或-畑(：(0)-，条件是当护为- 心尺8或寸-〔1-6亚烷基-R8时，贝！JL不是-〇-、-S-、-N服(0)2-或-N肥(0)-;
[0031 ] R8为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选 被1、2或3个独立选自w下的取代基取代:Cl-6烷基、C2-4烘基、面素、-N02、环烷基、芳基、杂环 基、杂芳基、-N(r2°)(r22)、-N(r2°)-S(0)2-R2°、-N(r2°)-C(0)-r22、-C(0)-r2°、-C(0)-〇r2°、-C (0) -n(rw)(r22)、-cn、氧代和-0-rw;其中所述Ci-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选 进一步被1、2或3个独立选自W下的取代基取代：面素、-N02、Ci-6烷基、环烷基、芳基、杂环 基、杂芳基、-則1?20)妒2)、-(：(〇)-1?20、-(：(〇)-〇1?20、-(：(〇)-則1?20)(1?22)、-〔财口-〇-1?20;且其中所 述Ci-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被1、2或3个独立选自W下的取代基 取代：面素、芳基、-N02、-C的、-N(r2°) (r22)、-C(0)-r2°、-C(0)-〇r2°、-C(0)-N(r2°) (r22)、-CN、- S(0)2-R2〇和-0-R2°;
[0032] RW为氨、面素、芳基、环烷基、环締基、杂环基或杂芳基，其中各芳基、环烷基、环締 基、杂环基或杂芳基任选被1至3个Rii取代；
[0033] 各r1i独立地为面素、径基、-N02、-CN、-CF3、-0CF3、-S i (C出)3、Ci-4烷基、Ci-3烷氧基、 C2-4締基、C2-4烘基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、酷基、簇基、簇基醋、酷基氨基、氨基、取 代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
[0034] 当rW和R22连接至共同的氮原子时，R2呀日R22可连接W形成杂环或杂芳基环，其然后 任选被1、2或3个独立选自W下的取代基取代:径基、面素、Ci-4烷基、芳烷基、芳基氧基、芳烧 基氧基、酷基氨基、-N02、-S (0) 2R26、-CN、Ci-3烷氧基、-C的、-0C的、芳基、杂芳基和环烷基;且
[0035] 各R26独立地选自氨、Ci-4烷基、芳基和环烷基；其中所述Ci-4烷基、芳基和环烷基可 进一步被1至3个独立选自W下的取代基取代:径基、面素、Ci-4烷氧基、-C的和-0C的。
[0036] 还提供了制备式（I)的化合物或其盐的方法。在一个实施方案中，提供了制备式 (1) 的化合物或其盐的方法：
[0037]
[0038] 包括在足W提供式(I)的化合物或其盐的反应条件下，将式（III)的化合物或其盐 环化：
[0039]
[0040] 其中：
[0041] ri为氨或面素；
[0042] R2为氨或任选被芳基取代的烷基；
[0043] R3为氨或氮保护基;且
[0044] R4为氨，或R3和R4连同它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或班巧酷亚胺。
[0045] 在另一实施方案中，提供了制备式(I)的化合物或其盐的方法：
[0046]
[0047] 包括；
[0048] a)在足W提供式（II)的化合物或其盐的反应条件下，将式（III)的化合物或其盐 脱保护：
[0052] b)在足W提供式（I)的化合物或其盐的反应条件下，将式（II)的化合物或其盐环 化，其中：
[0053] R1为氨或面素；
[0054] R2为氨或任选被芳基取代的烷基；
[00对 R3为氮保护基;且
[0056] R4为氨，或R3和R4连同它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或班巧酷亚胺。
[0057] 在另一实施方案中，提供了制备式(I)的化合物或其盐的方法：
[0化引
[0059] 包括在足W提供式（I)的化合物或其盐的反应条件下，将式(VI)的化合物或其盐 与碱接触：
[0060]
[0061 ]其中；
[00创 ri为氨或面素；
[0063] X 为面素或-S(0)2R5;且
[0064] R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳 基任选被1至3个Ci-4烷基取代。
[0065] 在另一实施方案中，提供了制备式(I)的化合物或其盐的方法：
[0066]
[0067]包括在足W提供式(II)的化合物或其盐的反应条件下，将式(VIII)的化合物或其 盐与还原剂接触：
[006引
[0069] 且将式(II)的化合物或其盐环化W提供式(I)的化合物或其盐，其中：
[0070] Ri为氨或面素;且
[0071 ] R2为氨或任选被芳基取代的烷基。
[0072] 在另一实施方案中，提供了制备式(I)的化合物或其盐的方法：
[0073]
[0074] 包括在足W提供式（I)的化合物或其盐的反应条件下，将式（IX)的化合物或其盐 与酸接触：
[0075]
[0076] 其中；
[0077] Ri为氨或面素；
[007引 R6为氨或-S(0)2R5;且
[0079] R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳 基任选被1至3个Ci-4烷基取代。
[0080] 在另一实施方案中，提供了制备式(I)的化合物或其盐的方法：
[0081]
[0082] 包括在足W提供式（I)的化合物或其盐的反应条件下，将式(XI)的化合物或其盐 与氧化剂接触：
[0083]
[0084]其中；
[00财 ri为氨或面素;且
[0086] R2为氨或任选被芳基取代的烷基。
[0087] 在另一实施方案中，提供制备式(IA)的化合物或其盐的方法：
[008引
[0089] 包括在足W提供式(IA)的化合物或其盐的反应条件下，将式(IB)的化合物或其盐 与化2接触：
[0090]
[0091] 在其它实施方案中，本发明提供了可在本文所述方法中使用的中间体化合物。因 此，例如，一个实施方案为下式的化合物：
[0092]
[0093] 本发明在本文全篇描述。此外，本发明的具体实施方案如本文公开。
[0094] 发明详述
[00巧]1.定义和通用参数
[0096] 如在本发明书中所使用的，W下单词和短语通常意在具有如下阐明的含义，除非 使用运些单词和短语的上下文另外指明。
[0097] 术语"烧堂'是指具有语20个碳原子，或语15个碳原子，或语10个碳原子，或语 8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的单价的支链或直链的饱和控链。该术语例 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、叔下基、正己基、正癸基、十四烷基等基团。
[0098] 术语"取代的烷基"是指：
[0099] 1)如上定义的烷基，其具有选自W下的1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方案中， 1、2或3个取代基）：締基、烘基、烷氧基、环烷基、环締基、环烷氧基、环締基氧基、酷基、酷基 氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、烷氧基幾基氨基、叠氮基、氯基、面素、径基、 酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、琉基、烷基硫基、芳 基、芳基氧基、杂芳基、氨基横酷基、氨基幾基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环烷基氧基、径 基氨基、烷氧基氨基、硝基、-s(o)-烷基、-s(o)-环烷基、-s(o)-杂环基、-s(o)-芳基、-s(o)- 杂芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-环烷基、-S(0)2-杂环基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-杂芳基。除非 另外通过定义限定，所有取代基可任选进一步被选自W下的1、2或3个取代基取代:烷基、締 基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、径基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、环烧 基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(0)nR3,其中R3为烷基、芳基或杂芳基且η为0、1或2;或
[0100] 2)如上定义的烷基，其中插入独立选自W下的1-10个原子(例如1、2、3、4或5个原 子）：氧、硫和NR3,其中R3选自氨、烷基、环烷基、締基、环締基、烘基、芳基、杂芳基和杂环基。 所有取代基可任选进一步被W下所取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、径 基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氛基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(0)nR3,其 中R3为烷基、芳基或杂芳基且η为0、1或2;或
[0101] 3)如上定义的烷基，其具有1、2、3、4或5个如上定义的取代基且还插入了1-10个如 上定义的原子(例如1、2、3、4或5个原子）。
[0102] 术语"低级烷基"是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的单价支链或直链的饱和控链。 该术语例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、叔下基、正己基等基团。
[0103] 术语"取代的低级烷基"是指具有1至5个如取代的烷基所定义的取代基(在一些实 施方案中，为1、2或3个取代基)的如上所定义的低级烷基，或者其中插入了 1，2,3,4或5个如 取代的烷基所定义的原子的如上所定义的低级烷基基团，或者具有如上所定义的1，2,3,4 或5个取代基并且还插入了 1，2,3,4或5个如上所定义的原子的如上所定义的低级烷基基 团。
[0104] 术语"亚烷基"是指二价的支链或直链的饱和控链，在一些实施方案中，具有1至20 个碳原子(例如1-10个碳原子或1、2、3、4,5或6个碳原子）。该术语例如亚甲基(-(：出-)、亚乙 基(-C出C出-)、亚丙基异构体(例如，-C出C出C出-和-CH( C出)C出-)等基团。
[0105] 术语"低级亚烷基"是指二价的支链或直链的饱和控链，在一些实施方案中，具有 1、2、3、4,5或6个碳原子。
[0106] 术语"取代的亚烷基"是指具有1至5个如取代的烷基定义的取代基(在一些实施方 案中，1、2或3个取代基)的如上所定义的亚烷基基团。
[0107] 术语"芳烷基"是指与亚烷基共价相连的芳基，其中芳基和亚烷基如本发明中所定 义。"任选取代的芳烷基"是指与任选取代的亚烷基共价相连的任选取代的芳基。该芳烷基 例如为苄基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等。
[0108] 术语"芳烷氧基"是指基团-0-芳烷基。"任选取代的芳烷氧基"是指共价连接任选 取代的亚烷基基团的任选取代的芳烷基基团。运样的芳烷基基团例如苯甲氧基、苯基乙氧 基等。
[0109] 术语"締基"是指具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例 如2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳双键(例如1、2或3个碳-碳双键)的单价支链或直链的 不饱和控基团。在一些实施方案中，締基基团包括乙締基(ethenyl或vinyl)，即-CH=C出）、 1-丙締基(或締丙基，即-C出CH=C出）、异丙締基(-C(C出）=C出)等。
[0110] 术语"低级締基"是指具有2至6个碳原子的如上定义的締基。
[0111] 术语"取代的締基"是指具有1至5个如取代的烷基定义的取代基(在一些实施方案 中，1、2或3个取代基)的如上所定义的締基基团。
[0112] 术语"亚締基"是指具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，2至10个碳原子，例 如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的二价的支链或直 链的不饱和控基团。
[0113] 术语"烘基"是指单价的不饱和控，在一些实施方案中，其具有2至20个碳原子(在 一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳皇键，例如 1、2或3个碳-碳皇键。在一些实施方案中，烘基基团包括乙烘基(-C^CH)、烘丙基（或丙烘 基，-C三CCH3)等。
[0114] 术语"取代的烘基"是指具有1至5个如取代的烷基定义的取代基(在一些实施方案 中，1、2或3个取代基)的如上所定义的烘基。
[0115] 术语"亚烘基"是指二价的不饱和控，在一些实施方案中，其具有2至20个碳原子 (在一些实施方案中，2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳皇键(例如， 1、2或3个碳-碳皇键）。
[0116] 术语"苄基"是指基团-C出-C6也。
[0117] 术语"径基"是指基团-OH。
[0118] 术语"烷氧基"是指基团R-0-，其中R是烷基或-Y-Z，其中Y是亚烷基并且Z是締基或 烘基，其中烷基、締基和烘基如本文中所定义。在一些实施方案中，烷氧基基团是烷基-〇-， 并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正下氧基、叔下氧基、仲下氧基、正戊 氧基、正己氧基、1,2-二甲基下氧基等。
[0119] 术语"低级烷氧基"是指基团R-0-，其中R为任选取代的低级烷基。该术语例如基团 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正下氧基、异下氧基、叔下氧基、正己基氧基，等。
[0120] 术语"取代的烷氧基"是指基团R-0-，其中R为取代的烷基或-Y-Z，其中Y为取代的 亚烷基且Z为取代的締基或取代的烘基，其中取代的烷基、取代的締基和取代的烘基如本文 所定义。
[0121] 术语乂 1-3面代烷基"是指具有1至3个共价连接1至7个，或1至6个，或1至3个面素的 碳原子的烷基基团，其中烷基和面素如本文中所定义。在一些实施方案中，Cl-3面代烷基包 括，例如，Ξ氣甲基、二氣甲基、氣甲基、2,2,2-立氣乙基、2,2-二氣乙基、2-氣乙基、3,3,3- Ξ氣丙基、3,3-二氣丙基、3-氣丙基。
[0122] 术语"环烷基"是指3至20个碳原子或3至10个碳原子的环状烷基基团，其具有单环 或多稠环。运样的环烷基基团包括例如单环结构，如环丙基、环下基、环戊基、环辛基等，或 多环结构，如金刚烷基和双环[2.2.1]庚基，或与芳基基团稠合的环烷基基团，例如巧满基 等，条件是连接点是通过环烷基基团。
[0123] 术语"环締基"是指具有单环或多稠环并具有至少一个双键并且在一些实施方式 中具有1至2个双键的3-20个碳原子的环状烷基基团。
[0124] 术语"取代的环烷基"和"取代的环締基"是指具有1、2、3、4或5个选自W下的取代 基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基）的环烷基或环締基:烷基、締基、烘基、烷氧基、环 烷基、环締基、环烷氧基、环締基氧基、酷基、酷基氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾 基、烷氧基幾基氨基、叠氮基、氯基、面素、径基、酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳基硫基、 杂芳基硫基、杂环基硫基、琉基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基横酷基、氨基幾基 氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环烷基氧基、径基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(0)-烷基、-S (〇)-环烷基、-s(0)-杂环基、-s(0)-芳基、-s(0)-杂芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-环烷基、-S (0)2-杂环基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-杂芳基。术语"取代的环烷基"还包括其中环烷基基团 的一个或多个环状碳原子具有与其键合的氧代基团的环烷基基团。此外，环烷基或环締基 上的取代基可与取代的环烷基或环締基与6,7-环体系的连接处的相同碳原子连接，或可在 该相同碳原子的李位。除非另外通过定义限定，所有取代基可任选进一步被1、2或3个选自 W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、径基、烷氧基、面素、CF3、 氨基、取代的氨基、氯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(0)nR3,其中R3为烷基、芳基或杂 芳基且η为0、1或2。
[0125] 术语。环烷氧基"是指基团环烷基-0-。
[0126] 术语"取代的环烷氧基"是指基团取代的环烷基-0-。
[0127] 术语"环締基氧基"是指基团环締基-0-。
[0128] 术语"取代的环締基氧基"是指基团取代的环締基-0-。
[0129] 术语"芳基"是指具有单环(例如苯基)或多环(例如联苯基)或多稠环(稠合环）（例 如糞基、巧基和蔥基）的6至20个碳原子的芳香碳环基团。在一些实施方案中，芳基包括苯 基、巧基、糞基、蔥基等。
[0130] 除非通过定义对芳基取代基另外限定，否则运样的芳基可W任选被1、2、3、4或5个 选自W下的取代基(在一些实施方案中，为1、2或3个取代基)取代:烷基、締基、烘基、烧氧 基、环烷基、环締基、环烷氧基、环締基氧基、酷基、酷基氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、 氨基幾基、烷氧基幾基氨基、叠氮基、氯基、面素、径基、酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳 基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、琉基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基横酷基、氨 基幾基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环烷基氧基、径基氨基、烷氧基氨基、硝基、-s(o)-烧 基、-S(0)-环烷基、-S(0)-杂环基、-s(o)-芳基、-S(0)-杂芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-环烧 基、-S(0)2-杂环基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-杂芳基。除非另外通过定义限定，所有取代基可 任选进一步被1、2或3个选自W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾 基、径基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(0) nR3，其中R3为烷基、芳基或杂芳基且η为0、1或2。
[0131] 术语"芳基氧基"是指基团芳基-0-，其中芳基如上定义，且包括同样如上定义的任 选取代的芳基。术语"芳基硫基"是指基团R-S-，其中喊日芳基所定义。
[0132] 术语"杂环基"、"杂环"或"杂环的"是指具有单环或多稠环的单价饱和基团，在环 内具有1至40个碳原子和选自氮、硫、憐和/或氧的1至10个杂原子，和1至4个杂原子。在一些 实施方案中，"杂环基"、"杂环"或"杂环的"基团通过环内的杂原子之一连接到分子的剩余 部分。
[0133] 除非通过定义对杂环取代基另外限定，否则运样的杂环基团可W任选被1至5个选 自W下的取代基(在一些实施方案中，为1、2或3个取代基)取代:烷基、締基、烘基、烷氧基、 环烷基、环締基、环烷氧基、环締基氧基、酷基、酷基氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、氨基 幾基、烷氧基幾基氨基、叠氮基、氯基、面素、径基、酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳基硫 基、杂芳基硫基、杂环基硫基、琉基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基横酷基、氨基幾 基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环烷基氧基、径基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(0)-烷基、-S (〇)-环烷基、-s(0)-杂环基、-s(0)-芳基、-s(0)-杂芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-环烷基、-S (0)2-杂环基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-杂芳基。此外，杂环基上的取代基可与取代的杂环基与 6,7-环体系的连接处的相同碳原子连接，或可与在该相同碳原子的李位。除非另外通过定 义限定，所有取代基可任选进一步被1、2或3个选自W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇 基、簇基烷基、氨基幾基、径基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、环烷基、杂环基、 芳基、杂芳基和-S(0)nR3,其中R3为烷基、芳基或杂芳基且η为0、1或2。杂环的的实例包括四 氨巧喃基、吗嘟代、赃晚基等。
[0134] 术语"杂环烷基氧基"是指基团-0-杂环基。
[0135] 术语"杂芳基"是指包含单环或多环的基团，在至少一个环内包含1至15个碳原子 和语4个选自氧、氮和硫的杂原子。术语"杂芳基"是术语"芳香族杂芳基"和"部分饱和的杂 芳基"的总称。术语"芳香族杂芳基"是指其中至少一个环是芳香族的杂芳基，与连接点无 关。芳香族杂芳基的实例包括化咯、嚷吩、化晚、哇嘟、蝶晚。
[0136] 术语"部分饱和的杂芳基"是指结构等同于基础芳香族杂芳基且该基础芳香族杂 芳基的芳香环中的一个或多个双键被饱和的杂芳基。部分饱和的杂芳基的实例包括二氨化 咯、二氨化晚、色满、2-氧代-1，2-二氨化晚-4-基等。
[0137] 除非通过定义对杂芳基取代基另外限定，否则运样的杂芳基基团可W任选被1至5 个选自W下的取代基(在一些实施方案中，为1、2或3个取代基)取代:烷基、締基、烘基、烧氧 基、环烷基、环締基、环烷氧基、环締基氧基、酷基、酷基氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、 氨基幾基、烷氧基幾基氨基、叠氮基、氯基、面素、径基、酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳 基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、琉基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基横酷基、氨 基幾基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环烷基氧基、径基氨基、烷氧基氨基、硝基、-s(o)-烧 基、-S(0)-环烷基、-S(0)-杂环基、-s(o)-芳基、-S(0)-杂芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-环烧 基、-S(0)2-杂环基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-杂芳基。除非另外通过定义限定，所有取代基可 任选进一步被选自W下的1、2或3个取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾 基、径基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(0) nR3,其中R3为烷基、芳基或杂芳基且η为0、1或2。术该杂芳基可具有单环(例如化晚基或巧喃 基)或多稠环(例如吗I嗦基、苯并嚷挫或苯并嚷吩基）。含氮杂环基和杂芳基的实例包括但不 限于化咯、咪挫、化挫、化晚、化嗦、喀晚、化嗦、吗I嗦、异吗I噪、吗I噪、吗I挫、嚷岭、哇嗦、异哇 嘟、哇嘟、献嗦、糞基化晚、哇喔嘟、哇挫嘟、增嘟、蝶晚、巧挫、巧嘟、菲晚、叮晚、邻二氮菲、异 嚷挫、吩嗦、异囉挫、吩!囉嗦、吩嚷嗦、咪挫烧、咪挫嘟等W及含氮的Ν-烷氧基-杂芳基化合 物。
[0138] 语"杂芳基氧基"是指基团杂芳基-0-。
[0139] 术语"氨基"是指基团-Ν出。
[0140] 术语"取代的氨基"是指基团-NRR，其中每个财虫立地选自氨、烷基、环烷基、芳基、 杂芳基W及杂环基，条件是两个R基团不都是氨，或财虫立地为基团-Υ-Ζ，其中Υ是任选取代 的亚烷基并且z是締基、环締基或烘基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可W任选 进一步被1、2或3个选自W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、径 基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氛基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(0)nR3,其 中R3是烷基、芳基、或杂芳基并且η是0、1或2。
[0141 ]术语"烷基胺"是指R-N出，其中R为任选取代的烷基。
[0142] 术语"二烷基胺"是指R-NHR，其中各财虫立地为任选取代的烷基。
[0143] 术语烷基胺"是指NR3，其中各财虫立地为任选取代的烷基。
[0144] 术语"氯基"是指基团-CN。
[0145] 术语"叠氮基"是指基团
[0146] 术语"酬基"或"氧化'是指基团=0。
[0147] 术语"簇基"是指基团-C(0)-OH。
[0148] 术语"醋"或"簇基醋"是指-C(0)0R基团，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂 环基，其可被烷基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基或-S(0)nR3任选进一步取代， 其中R3为烷基、芳基或杂芳基且η为0、1或2。
[0149] 术语"酷基"表示基团-C(0)R，其中R是氨、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。除 非通过定义另外限定，否则所有取代基可W任选进一步被1、2或3个选自W下的取代基取 代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、径基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨 基、氯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(0)nR3,其中R3是烷基、芳基或杂芳基并且η是0、 1或2。
[0150] 术语"簇基烷基"是指-c(o)o-烷基或-C(0)0-环烷基基团，其中烷基和环烷基为本 发明所定义，且可被烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、径基、烷氧基、面素、CF3、 氨基、取代的氨基、氯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(0)nR3任选地进一步取代，其中 R3为烷基、芳基或杂芳基且η为0、1或2。
[0151] 术语"氨基幾基"是指基团-C (0) NRR，其中每个R独立地是氨、烷基、环烷基、芳基、 杂芳基或杂环基，或其中两个R基团连接形成杂环基团（例如，吗嘟代）。除非通过定义另外 限定，否则所有取代基可W任选进一步被1、2或3个选自W下的取代基取代:烷基、締基、烘 基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、径基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、环烷基、杂 环基、芳基、杂芳基和-S(0)nR3,其中R3是烷基、芳基或杂芳基并且η是0、1或2。
[0152] 术语"酷氧基"是指-0C(0)-R基团，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。 除非通过定义另外限制，所有取代基可被1、2或3个取代基任选地进一步取代，所述取代基 选自烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、径基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨 基、氯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S (0) nR3，其中R3为烷基、芳基或杂芳基，且η为0、1 或2。
[0153 ]术语"酷氨基"是指基团-NRC (0) R，其中每个R独立地是氨、烷基、环烷基、芳基、杂 芳基或杂环基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可W任选进一步被1、2或3个选自 W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、径基、烷氧基、面素、CF3、 氨基、取代的氨基、氯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(0)nR3,其中R3是烷基、芳基或杂 芳基，并且η是0、1或2。
[0154]术语"烷氧基幾基氨基"是指基团-N(Rd)C(0)0R，其中R是烷基，并且Rd是氨或烷基。 除非通过定义另外限定，否则每个烷基可W任选进一步被1、2或3个选自W下的取代基取 代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、径基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨 基、氯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(0)nR3,其中R3是烷基、芳基或杂芳基，并且η是 0、1或2。
[01对术语"氨基幾基氨基"指基团-NRec(0)NRR，其中r是氨或烷基，并且每个R是氨、烧 基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可W任选进一 步被1、2或3个选自W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、径基、 烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氛基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(0)nR3,其中 R3是烷基、芳基或杂芳基，并且η是0、1或2。
[0156] 术语"琉基"是指基团-SH。
[0157] 术语"硫代幾基"是指基团=S。
[0158] 术语"烷基硫基"是指基团-S-烷基。
[0159] 术语"取代的烷基硫基"是指基团-S-取代的烷基。
[0160] 术语"杂环基硫基"是指基团-S-杂环基。
[0161] 术语"芳基硫基"是指基团-S-芳基。
[0162] 术语"杂芳基琉基"是指基团-S-杂芳基，其中如上定义的杂芳基包括也如上定义 的任选取代的杂芳基。
[0163] 术语"亚讽"是指基团-S(0)R，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。"取代 的亚讽"是指基团-S(0)R，其中R为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基 或取代的杂芳基，如本文所定义。
[0164] 术语"讽"是指基团-S(0)2R，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。"取代 的讽"是指基团-S(0)2R，其中R为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基或 取代的杂芳基，如本文所定义。
[0165] 术语"氨基横酷基"是指基团-S(0)2NRR，其中各R独立地为氨、烷基、环烷基、芳基、 杂芳基或杂环基。除非另外通过定义限定，所有取代基可任选进一步被1、2或3个选自W下 的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、径基、烷氧基、面素、CF3、氨基、 取代的氨基、氯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(0)nR3,其中R3为烷基、芳基或杂芳基 且η为0、1或2。
[0166] 术语"径基氨基"是指基团-ΝΗ0Η。
[0167] 术语"烷氧基氨基"是指基团-Ν册R，其中R为任选取代的烷基。
[0168] 术语"面素'或"卸'是指氣、漠、氯和舰。
[0169] "任选的"或"任选地"是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生并且该 描述包括其中所述事件或情况发生W及其中它不发生二者。
[0170] "取代的"基团包括其中单价取代基连接至取代的基团的单个原子（例如形成支 链)的实施方案，也包括其中取代基可W使键连至取代的基团的两个相邻原子的二价桥接 基团，从而在取代的基团上形成稠合环的实施方案。
[0171] 当在本发明中描述给定的基团（部分)连接到第二基团且未明确连接位点时，该给 定基团可W在给定基团的任何可用位点处与第二基团的任何可用位点相连。例如，当连接 位点未明确时，"低级烷基-取代的苯基"可w在低级烷基的任何可用位点处与苯基的任何 可用位点相连。关于运一点，"可用位点"是该基团的一个位点，在本发明中该基团的氨可被 取代基取代。
[0172] 应理解在所有上述取代的基团中，并不旨在涵盖通过限定被进一步取代的取代基 的取代基为其本身（例如取代的芳基的取代基为取代的芳基，而该取代基本身又被取代的 芳基所取代，等等)而获得的聚合物。也不涵盖无限数量的取代基，不论取代基相同或不同。 在该情况中，该取代基的最大数目为Ξ个。因而上述各定义均受到限制，例如，取代的芳基 限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
[0173] 给定通式的化合物旨在涵盖本发明化合物，W及该化合物的药学上可接受的盐、 可药用醋、异构体、互变异构体、溶剂合物、同位素、水合物、多晶型物和前药，除非上下文另 有暗示。此外，本发明化合物可具有一个或多个不对称中屯、，并可作为外消旋混合物或作为 单独的对映异构体或非对映异构体产生。在任何给定的化学式的给定化合物中存在的立体 异构体的数目取决于存在的不对称中屯、的数目（存在2"种可能的立体异构体，其中η是不对 称中屯、的数目）。单独的立体异构体可W通过拆分处于合成的某一合适阶段的中间体的外 消旋或非外消旋混合物、或通过常规方式拆分化合物来获得。单独的立体异构体(包括单独 的对映异构体和非对映异构体)W及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物包括在本发明 的范围内，除非另有明确指明，否则所有运些旨在通过本说明书的结构来描述。
[0174] "异构体"是具有相同分子式的不同的化合物。异构体包括立体异构体、对映异构 体和非对映异构体。
[0175] "立体异构体"是仅原子的空间排列方式不同的异构体。
[0176] "对映异构体"是一对彼此不能重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1 混合物是"外消旋"混合物。在适当的情况下，术语"（± )"用来表示外消旋混合物。
[0177] "非对映异构体"是运样的立体异构体，其具有至少两个不对称原子，但其彼此不 是镜像。
[0178] 绝对立体化学是按照顺序规则系统（C址η Ingold Prelog R S system)规定的。 当化合物是纯对映异构体时，可W用R或S来指定在每个手性碳处的立体化学。其绝对构型 未知的拆分化合物依赖于它们在钢D线的波长处旋转偏振光的平面的方向（右旋-或左旋） 指定为(+)或(-)。
[0179] 一些化合物可W作为互变异构体存在。互变异构体彼此处于平衡。例如，含酷胺的 化合物可与亚胺酸互变异构体平衡存在。无论显示何种互变异构体，且无论互变异构体间 平衡的性质如何，本领域技术人员均理解该化合物为同时包含酷胺和亚胺酸互变异构体， 因而，含酷胺的化合物被理解为包括其亚胺酸互变异构体。类似地，含亚胺酸的化合物被理 解为包括其酷胺互变异构体。含酷胺和含亚胺酸的互变异构体的非限制性实例示于W下：
[0180]
[0181]术语"多晶型物"是指结晶化合物的不同晶体结构。不同的多晶型物可在晶体堆积 方面(堆积多晶型）产生区别或在相同分子的不同构象异构体间在堆积方面(构象多晶型） 产生区别。
[0182] 术语"溶剂合物"是指通过组合化合物和溶剂形成的复合物。
[0183] 术语"水合物"是指通过组合化合物和水形成的复合物。
[0184] 术语"前药"是指包含化学基团的化合物，该化学基团在体内可被转化和/或从分 子的其余部分断离W提供活性药物、其药学上可接受的盐或其生物活性代谢产物。
[0185] 本文中给出的任何通式或结构，还旨在表示化合物的未标记形式W及同位素标记 的形式。同位素标记的化合物具有由本文中给出的通式所述的结构，除了一个或多个原子 被具有选定的原子质量或质量数的原子代替。可W结合到本发明化合物中的同位素的实例 包括氨、碳、氮、氧、憐、氣和氯的同位素，如，但不限于2h(気，d)、3h(氣）、iic、i 3c、i4c、i5n、"f 、畔、3申、355、36口和1叫。本发明的各种不同同位素标记的化合物，可包括例如其中渗入了放 射性同位素如化和1化的那些。运样的同位素标记的化合物可W用在代谢研究、反应动力学 研究、检测或成像技术中，例如正电子断层成像术(PET)或单光子发射计算机断层成像术 (SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用在患者的放射性治疗中。
[0186] 本发明还包括W下化合物，其中连接碳原子的1至η个氨被気替代，其中η是分子中 氨的数量。运样的化合物可呈现出提高的代谢抗性，并且因此，可用于提高预期用于哺乳动 物的化合物的半衰期。参见，例如，Foster/'Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,Trends Pharmacol. Sci . 5(12): 524-527( 1984)。运样的化合物通过本领 域公知的方法来合成，例如，通过使用其中一个或多个氨原子已经被気替代的起始原料。
[0187] 気标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢及药代动力学)性质，设 及分布、代谢W及排泄(ADME)。用较重的同位素如気取代可W提供因更高的代谢稳定性而 产生的某种治疗优点，例如，体内半衰期的增加、所需剂量的减少和/或治疗指数的改善。1中 标记的化合物对PET或SPECT研究是有用的。
[0188] 本发明的同位素标记的化合物通常能够通过W下制备:实施在如下所述的反应方 案或实施例W及制备例中公开的操作，用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记 的试剂。应当理解，在本文中的気被认为是在化合物中的取代基。
[0189] 运样的较重同位素(尤其是気)的浓度能够通过同位素富集因子来定义。在本发明 化合物中，任何没有明确指明为具体同位素的原子是指该原子的任何合适的同位素。除非 另外指明，当一个位置明确指明为巧"或"氨"时，该位置被理解为具有的氨为其天然丰度同 位素组成。因此，在本发明化合物中，任何被明确指明为気(D)的原子是指気。
[0190] 在许多情况中，本发明化合物借助于氨基和/或簇基基团或与其类似基团的存在 能够形成酸加成盐和/或碱加成盐。在一些情况下，给定化合物的"盐"为药学上可接受的 盐。给定化合物的术语"药学上可接受的盐"是指运样的盐，其保留给定化合物的生物有效 性和性质，并且在生物学上或在其它方面不是不期望的。
[0191] 碱加成盐可W由无机碱和有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括(仅例如)钢、钟、 裡、锭、巧和儀盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺W及叔胺的盐，如烷基胺、二 烷基胺、Ξ烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、Ξ(取代的烷基)胺、締基胺、二締基 胺、Ξ締基胺、取代的締基胺、二（取代的締基）胺、Ξ(取代的締基）胺、环烷基胺、二（环烧 基)胺、Ξ(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、Ξ取代的环烷基胺、环締基胺、 二(环締基)胺、Ξ(环締基)胺、取代的环締基胺、二取代的环締基胺、Ξ取代的环締基胺、芳 基胺、二芳基胺、Ξ芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、Ξ杂芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、Ξ 杂环基胺，混合的二胺和Ξ胺，其胺上取代基的至少两个不同且选自烷基、取代的烷基、締 基、取代的締基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、杂芳基、杂环等。还包 括其中两个或Ξ个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基的胺。胺为通式结构N(rW)(R3i) (R32)，其中单取代的胺的氮上立个取代基(RW、R3哺R32)中的2个为氨，二取代的胺的氮上立 个取代基(RW、R3哺R32)中的1个为氨，而立取代的胺的氮上立个取代基(RW、R 3哺R32)中都 不为氨。RW、R3哺R32选自多种取代基，如氨、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环締 基、杂环基等。上述胺是指W下化合物，其中氮上1、2或3个取代基如名称中所列。例如，术语 "环締基胺"是指环締基-N出，其中"环締基"如本文所定义。术语"二杂芳基胺"是指NH(杂芳 基)2,其中"杂芳基"如本文所定义，等等。合适的胺的具体实例包括，仅例如，异丙基胺、Ξ 甲胺、二乙胺、Ξ(异丙基）胺、Ξ(正丙基）胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨下Ξ醇、赖氨 酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、 可可碱、嚷岭、赃嗦、赃晚、吗嘟、N-乙基赃晚，等。
[0192] 酸加成盐可W由无机酸和有机酸来制备。从其可W衍生盐的无机酸包括盐酸、氨 漠酸、硫酸、硝酸、憐酸等。从其可W衍生盐的有机酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酬酸、草酸、 苹果酸、丙二酸、下二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲横酸、 乙横酸、对甲苯横酸、水杨酸等。
[0193] 术语"反应条件"旨在表示化学反应进行的物理和/或环境条件。反应条件的实例 包括，但不限于，W下的一个或多个:反应溫度、溶剂、pH、压力、反应时间、反应物的摩尔比、 碱或酸的存在或催化剂、福射等。可W在特定化学反应之后命名反应条件(其中使用了该条 件），如，偶联条件、氨化条件、酷化条件、还原条件等。大部分反应的反应条件通常是本领域 技术人员已知的或可W从文献容易地获得。可W在全文中，并且特别地，在W下的实施例 中，找到足W用于进行本文中提供的化学转化的示例性反应条件。除了特定反应中所列的 那些W外，还考虑了反应条件可W包括试剂。
[0194] 术语"还原剂"是指将氨添加至分子上的试剂。示例性还原剂包括氨气化2)和氨化 物试剂，如氨棚化物、氨化侣裡、二异下基氨化侣(DIBAL-H)和超级氨化物。
[01%]术语"氮保护基团"是指添加至胺官能团并且之后从胺官能团去除的化学部分，W 在随后的化学反应中获得化学选择性。术语"脱保护"是指去除氮保护基团。合适的氮保护 基团包括节氧幾基(通过氨解作用去除）、对甲氧基苄基幾基(Moz或MeOZ)(通过氨解作用去 除）、叔-下氧基幾基(Boc)(通过浓强酸去除，如HC1或Ξ氣乙酸，或通过加热去除）、9-巧基 甲氧基幾基(FM0C)(通过碱去除，如赃晚）、乙酷基(Ac)(通过用碱处理去除）、苯甲酯基(Bz) (通过用碱处理去除，最常见是用含水或气态氨或甲胺）、苄基(Bn)(通过氨解作用去除）、氨 基甲酸醋基(通过酸和弱加热去除），对甲氧基苄基(PMB)(通过氨解作用去除），3,4-二甲氧 基苄基(DMPM)(通过氨解作用去除）、对甲氧基苯基(PMP)(通过硝酸姉(IV)锭去除）、班巧酷 亚胺（即，环状酷亚胺）（通过用碱处理去除）、甲苯横酷基(Ts)(通过浓酸和强还原剂去除） 和其他横胺类(Nosyl和化s)(通过舰化衫、Ξ下基氨化锡等去除）。
[0196]术语"班巧酷亚胺"是指环状酷亚胺，并且可W是单环、双环（例如，邻苯二甲酯亚 胺)或多环，并且可W进一步被任选取代。非限制性实例包括N-邻苯二甲酯亚胺、N-二氯邻 苯二甲酯亚胺、N-四氯邻苯二甲酯亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酯亚胺、N-二硫代班巧酷亚胺、 N-2，3-二苯基马来酷亚胺和N-2，3-二甲基马来酷亚胺。
[0197]术语"催化剂"是指与其他可能的情况相比，能够使化学反应在通常较快的速率下 或在不同条件下(如，在较低溫度下)进行的化学物质。
[019引此外，本文中所用的缩写具有如下的各自含义：
[0199]
[0200]
[0201]
[0202] 2.方法
[0203] 如W上概括描述的，在一些实施方案中，本发明提供了制备通式I的化合物的方 法。在一个实施方案中，本发明提供了制备式(I)的化合物或其盐的方法：
[0204]
[0205] 包括在足W提供式(I)的化合物或其盐的反应条件下，将式（III)的化合物或其盐 环化：
[0206]
[0207]其中；
[020引 ri为氨或面素；
[0209] R2为氨或任选被芳基取代的烷基；
[0210] R3为氨或氮保护基;且
[0211] R4为氨，或R3和R4连同它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或班巧酷亚胺。
[0212] 在一个实施方案中，式(III)的化合物为肥1盐。在另一实施方案中，Ri为漠。
[0213] 在一个实施方案中，所述反应条件包括将式（III)的化合物脱保护W提供式（II) 的化合物：
[0214]
[0215] 在某些实施方案中，所述反应条件包括选自W下的碱:氨化钢、甲胺、Ni，Ni-二甲基 丙烷-1，3-二胺、^乙胺、二异丙基乙胺、化晚、1，8-二氮杂双环[5.4.0]^-7-締、四氨巧 喃、2-甲基四氨巧喃、六甲基二娃基氨基钢和甲醇钢(C曲0化）。在一些实施方案中，所述反 应条件包括甲苯、苯或二甲苯，和溫度为约60°C至约150°C，约95°C至约150°C，约125°C至约 130°C 或约 75°C 至约 85°C。
[0216] 在一个实施方案中，提供了制备式(II)的化合物或其盐的方法：
[0217]
[0218] 包括在足W提供式（II)的化合物或其盐的反应条件下，将式（III)的化合物或其 盐脱保护：
[0219]
[0220] 其中；
[0221] R1为氨或面素；
[0222] R2为氨或任选被芳基取代的烷基；
[0。引R3为氮保护基;且
[0224] R4为氨，或R3和R4连同它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或班巧酷亚胺。
[0225] 在一个实施方案中，Ri为漠。在某些实施方案中，R3和R4连同它们连接的氮一起形 成班巧酷亚胺。
[0226] 在一个实施方案中，提供了制备式(I)的化合物或其盐的方法：
[0227]
[022引包括；
[0229] a)在足W提供式（II)的化合物或其盐的反应条件下，将式（III)的化合物或其盐 脱保护：
[0233] b)在足W提供式（I)的化合物或其盐的反应条件下，将式（II)的化合物或其盐环 化，其中：
[0234] R1为氨或面素；
[0235] R2为氨或任选被芳基取代的烷基；
[0236] R3为氮保护基;且
[0237] R4为氨，或R3和R4连同它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或班巧酷亚胺。
[0238] 在一个实施方案中，R3为酷基、締丙基、-C(0)0-烷基或苄基;且R4为氨。在另一实施 方案中，R3为-C(〇)〇-烷基;且R4为氨。在另一实施方案中，R3为酷基;且R 4为氨。
[0239] 在某些实施方案中，所述脱保护步骤包括选自HC1、曲P〇4、此S〇4、S氣乙酸和甲苯 横酸的酸，和选自W下的溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔下基酸、四氨巧喃和乙酸。
[0240] 在一个实施方案中，Ri为漠。在某些实施方案中，R3和R4连同它们连接的氮一起形 成班巧酷亚胺。
[0241] 在某些实施方案中，所述反应条件包括甲胺、Ni，Ni-二甲基丙烷-1,3-二胺、径胺、 乙二胺、阱或阱衍生物。在一些实施方案中，步骤a)和b)的反应条件包括乙醇、甲醇、异丙 醇、二甲基甲酯胺或乙腊，和溫度为约20°C至约100°C。
[0242] 在一个实施方案中，提供了制备式(III)的化合物或其盐的方法：
[0243]
[0244] 包括在碱的存在下，在足W提供式（III)的化合物或其盐的反应条件下，将式(IV) 的化合物或其盐与式(V)的化合物或其盐偶联：
[0245]
[0246] 其中；
[0247] R1为氨或面素；
[0248] R2为氨或任选被芳基取代的烷基；
[0249] R3为氮保护基；
[0250] R4为氨，或R3和R4连同它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或班巧酷亚胺；
[0巧 1] Y 为面素、-0C(0)0R5 或-0S(0)2R5;且
[0252] R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳 基任选被1至3个Ci-4烷基取代。
[025；3]在一个实施方案中，R3为酷基、締丙基、-C(0)0-烷基或苄基;且R 4为氨。在另一实施 方案中，R3为-"〇)〇-烷基;且R4为氨。在另一实施方案中，R3为酷基;且R 4为氨。在另一实施 方案中，R3和R4连同它们连接的氮一起形成班巧酷亚胺。
[0254] 在一个实施方案中，所述碱为有机碱、碱金属碱、六甲基二娃烷基胺碱、碳酸盐碱 或醇盐碱。在某些实施方案中，所述碱为Ξ乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十 一-7-締、4-二甲基氨基化晚、氨化钢、六甲基二娃基氨基钢、六甲基二娃基氨基钟、六甲基 二娃基氨基裡、CS2C〇3、化2〇)3或叔下醇钟。在一些实施方案中，所述反应条件包括二甲基亚 讽、二甲基甲酯胺、二甲基乙酷胺、四氨巧喃或N-甲基-2-化咯烧酬，和溫度为约30至约70°C 或约50至约55°C。
[0255] 在一个实施方案中，提供了制备式(I)的化合物或其盐的方法：
[ο 巧 6]
[0257]包括在足W提供式（I)的化合物或其盐的反应条件下，将式(VI)的化合物或其盐 与碱接触：
[0巧引
[0巧9] 其中；
[0260] R1为氨或面素；
[0%1] X为面素或-S(0)2R5;且
[0262] R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳 基任选被1至3个Ci-4烷基取代。
[0263] 在某些实施方案中，所述碱为氨化钢或六甲基二娃基氨基钢。在一些实施方案中， 所述反应条件还包括N，N-二甲基乙酷胺、二甲基甲酯胺、N-甲基-2-化咯烧酬或二甲基亚 讽，和溫度为约-1 〇°C至约40°C或约20°C至约25 °C。
[0264] 在一个实施方案中，提供了制备式(VI)的化合物或其盐的方法：
[02 化]
[0266]包括在足W提供式(VI)的化合物或其盐的反应条件下，将式(VII)的化合物或其 盐与1,2-二漠乙烧接触：
[0%7]
[0%引 其中；
[0269] R1为氨或面素；
[0270] X 为面素或-S(0)2R5;且
[0271] R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳 基任选被1至3个Ci-4烷基取代。
[0272] 在某些实施方案中，所述反应条件包括碱。合适的碱包括，例如，K2〇)3、Na2C〇3、 CS2〇)3、Ξ乙胺、氨化钢或六甲基二娃基氨基钢。
[0273] 在某些实施方案中，所述反应条件还包括N，N-二甲基乙酷胺、二甲基甲酯胺、N-甲 基-2-化咯烧酬、四氨巧喃、甲基叔下基酸或二甲基亚讽，和溫度为约20°C至约60°C或约20 。(:至约 25°C。
[0274] 在一个实施方案中，提供了制备式(I)的化合物或其盐的方法：
[0275]
[0276] 包括在足W提供式(II)的化合物或其盐的反应条件下，将式(VIII)的化合物或其 盐与还原剂接触：
[0277]
[0278] 且将式(II)的化合物或其盐环化W提供式(I)的化合物或其盐，其中：
[0279] R1为氨或面素;且
[0280] R2为氨或任选被芳基取代的烷基。
[0281] 在某些实施方案中，所述还原剂为阮内儀和此、B曲-四氨巧喃、B出-二甲基硫酸、 NaBH4/CoCb、5-乙基-2-甲基-化晚棚烧复合物、Ξ叔下氧基氨化侣裡、二(2-甲氧基乙氧基） 氨化侣钢、棚烧-N，N-二乙基苯胺复合物、二异下基氨化侣或9-棚杂双环[3.3.1 ]壬烧。在一 些实施方案中，所述反应条件还包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氨巧喃或2-甲基四氨巧喃，和溫 度为约2(TC至约5(TC或约2(TC至约25Γ。在一些实施方案中，所述方法在压力下进行。
[0282] 在一个实施方案中，提供了制备式(II)的化合物或其盐的方法：
[0283]
[0284] 包括在足W提供式(II)的化合物或其盐的反应条件下，将式(VIII)的化合物或其 盐与还原剂接触：
[0285]
[0286] 其中；
[0287] R1为氨或面素;且
[0288] R2为氨或任选被芳基取代的烷基。
[0289] 在某些实施方案中，所述还原剂为氨气。在某些实施方案中，该还原剂包括任选的 催化剂。该催化剂可为任何合适的催化剂，如钮/碳、销/碳或锭/碳。该反应还可包括HCl、 此S〇4、皿r或曲P〇4。在一些实施方案中，所述还原剂为棚烧-四氨巧喃、棚烧-二甲基硫酸或 棚氨化钢。反应条件可进一步包括甲醇、乙醇或异丙醇。
[0290] 在一个实施方案中，式(VIII)的化合物或其盐通过W下制备：
[0291]
[0292] 在足W提供式(VIII)的化合物或其盐的反应条件下，将式（IV)的化合物与其中X 为面素的式XC出CN化合物接触，，
[0293]
[0294] 其中；
[0295] Ri为氨或面素;且
[0296] R2为氨或任选被芳基取代的烷基。
[0297] 在某些实施方案中，所述反应条件包括碱。在一些实施方案中，所述碱为K2C03、 化2〇)3、CS2C〇3、Ξ乙胺、氨化钢或六甲基二娃基氨基钢。在某些实施方案中，所述反应条件 还包括二甲基乙酷胺、二甲基甲酯胺、N-甲基-2-化咯烧酬、二甲基亚讽、四氨巧喃或甲基叔 下基酸，和溫度为约20°C至约50°C或约20°C至约25°C。
[0298] 在一个实施方案中，Ri为漠。在另一实施方案中，X为C1。
[0299] 在一个实施方案中，提供了制备式(I)的化合物或其盐的方法：
[0300]
[0301] 包括在足W提供式（I)的化合物或其盐的反应条件下，将式（IX)的化合物或其盐 与酸接触：
[0302]
[0303] 其中；
[0304] r1为氨或面素；
[0305] R6 为氨或-S(0)2R5;且
[0306] R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳 基任选被1至3个Ci-4烷基取代。
[0307] 在某些实施方案中，所述酸为Ξ氯化棚、Ξ氣化棚、Ξ漠化棚或多聚憐酸。在一些 实施方案中，所述反应条件还包括二氯甲烧或甲苯，和溫度为约20°C至约100°C或约20°C至 约 25°C。
[0308] 在一个实施方案中，Ri为漠。在一个实施方案中，R6为氨。在另一实施方案中，护为- S(0)2R己。
[0309] 在某些实施方案中，所述反应条件包括碱，如化晚、Ξ乙胺或乙酸钢。在一些实施 方案中，所述反应条件还包括甲醇或乙醇，和溫度为约20°C至约80°C，或约75°C。
[0310] 在一个实施方案中，式(IX)的化合物或其盐通过W下制备：
[0311]
[0312] 在足W提供式（IX)的化合物或其盐的反应条件下，将式(X)的化合物或其盐与径 胺或径胺盐酸盐接触，任选随后与其中X为面素的式X-S(0)2R5的试剂接触：
[0313]
[0314] 其中；
[0315] R1为氨或面素；
[0316] r6 为氨或-S(0)2R5;且
[0317] R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳 基任选被1至3个Ci-4烷基取代。
[0318] 在一个实施方案中，Ri为漠。在一个实施方案中，R6为氨。在另一实施方案中，护为- S(0)2R己。
[0319] 在某些实施方案中，所述反应条件包括碱，如化晚、二异丙基乙胺或Ξ乙胺，例如。 在一些实施方案中，所述反应条件还包括甲醇或乙醇，和溫度为约-20°C至约20°C或约0至 约 5〇C。
[0320] 在某些实施方案中，式X-S(0)2R5的试剂为甲横酷氯或甲苯横酷氯。
[0321] 在一个实施方案中，提供了制备式(I)的化合物或其盐的方法：
[0322]
[0323] 包括在足W提供式（I)的化合物或其盐的反应条件下，将式(XI)的化合物或其盐 与氧化剂接触：
[0324]
[0325] 其中；
[cmw ri为氨或面素;且
[0327] R2为氨或任选被芳基取代的烷基。
[03%]在一些实施方案中，所述氧化剂为二氧化儘、N-漠代班巧酷亚胺、过氧化氨、亚氯 酸钢、二氨二氯基酿或TEMPO。在某些实施方案中，所述反应条件还包括DCM、甲基叔下基酸 或四氨巧喃。
[0329] 在一个实施方案中，式(XI)的化合物或其盐通过W下制备：
[0330]
[0331] 在足W形成式(XI)的化合物或其盐的反应条件下，将式(VIII)的化合物或其盐与 还原剂接触：
[0332]
[0333] 其中；
[0334] R1为氨或面素;且
[0335] R2为氨或任选被芳基取代的烷基。
[0336] 在某些实施方案中，所述还原剂为BH3-二甲基硫酸、BH3-四氨巧喃、NaBH4或 化CNBH4。可使用任何合适的溶剂，如四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃或甲基叔下基酸，且溫度为 约20至约80°C。
[0337] 在另一实施方案中，提供了制备式(ΙΑ)的化合物或其盐的方法：
[033引
[0339] 包括在足W提供式(ΙΑ)的化合物或其盐的反应条件下，将式(ΙΒ)的化合物或其盐 与化2接触：
[0340]
[0341] 在一个实施方案中，提供了制备式(ΧΙΙΑ)的化合物或其盐的方法：
[0；342]
[0；343]包括W下步骤：
[0344] a)在足W提供式（1C)的化合物或其盐的反应条件下，将式（I)的化合物或其盐与
:的化合物或其棚酸醋接触：
[0348] b)在足W提供式(XIIA)的化合物或其盐的反应条件下，将式(1C)的化合物或其盐 与其中X为面素的J
]化合物接触，
[0349] 其中；
[0350] R1为氨或面素;且
[0351 ] R2为氨或任选被芳基取代的烷基。
[0352] 在一个实施方案中，式(I)的化合物或其盐由本文所述的任一方法提供。
[0353] 在一个具体实施方案中，提供了制备式(XIIA)的化合物或其盐的方法：
[0354]
[0巧5]包括W下步骤：
[0356] a)在碱的存在下，在足W提供式（IIIA)的化合物或其盐的反应条件下，将式(VA) 的化合物或其盐与式(IVA)的化合物或其盐接触；
[0357]
[0358] b)在足W提供式(IA)的化合物或其盐的反应条件下，将式（IIIA)的化合物或其盐 脱保护和环化；
[0359]
[0360] c)在足W提供式（IC)的化合物或其盐的反应条件下，将式（ΙΑ)的化合物或其盐， 与iS
;的化合物或其棚酸醋接触;且
[0361]
[0362] d)在足W提供式(XIIA)的化合物或其盐的反应条件下，将式(1C)的化合物或其盐 与其中X为面素的
9化合物接触，。
[0363] 在一个实施方案中，提供了制备式(XII)的化合物或其盐的方法：
[0364]
[03化]包括W下步骤：
[0366] a)在足W提供式(I)的化合物或其盐的反应条件下，将式(III)的化合物或其盐环 化：
[0367]
[0368] b)在足W提供式(XII)的化合物或其盐的反应条件下，将式(I)的化合物或其盐与 其中X为面素或-S (0) 2R5的式X-R7的化合物接触，其中：
[0369] R1为氨或面素；
[0370] R2为氨或任选被芳基取代的烷基；
[0371] R3为氨或氮保护基；
[0372] R4为氨，或R3和R4连同它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或班巧酷亚胺；
[0373] R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳 基任选被1至3个Ci-4烷基取代；
[0374] 护为-Ci_6亚烷基-R8、-kR8、A-Ci-6亚烷基-R8、-Cl-6亚烷基-kR 8或-Cl-6亚烷基 A- Cl-6亚烷基-R8;
[03 巧]L 为-0-、-5-、-(：(0)-、-畑5(0)2-、-5(0)2畑-、-(：(0)畑-或-畑(：(0)-，条件是当护为- 心尺8或寸-〔1-6亚烷基-R8时，贝！JL不是-〇-、-S-、-N服(0)2-或-N肥(0)-;
[0376] R8为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选 被1、2或3个独立选自w下的取代基取代:Cl-6烷基、C2-4烘基、面素、-N02、环烷基、芳基、杂环 基、杂芳基、-N(r2°)(r22)、-N(r2°)-S(0)2-R2°、-N(r2°)-C(0)-r22、-C(0)-r2°、-C(0)-〇r2°、-C (o)-n(rw)(r22)、-cn、氧代和-0-rw;其中所述Ci-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选 进一步被1、2或3个独立选自W下的取代基取代：面素、-N02、Ci-6烷基、环烷基、芳基、杂环 基、杂芳基、-則1?20)妒2)、-(：(〇)-1?20、-(：(〇)-〇1?20、-(：(〇)-則1?20)(1?22)、-〔财口-〇-1?20;且其中所 述Ci-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被1、2或3个独立选自W下的取代基 取代：面素、芳基、-N02、-C的、-N(r2°) (r22)、-C(0)-r2°、-C(0)-〇r2°、-C(0)-N(r2°) (r22)、-CN、- S(0)2-R2〇和-0-R2°;
[0377] RW为氨、面素、芳基、环烷基、环締基、杂环基或杂芳基，其中各芳基、环烷基、环締 基、杂环基或杂芳基任选被1至3个Rii取代；
[037引各r1i独立地为面素、径基、-N02、-CN、-CF3、-0CF3、-Si (C出)3、Ci-4烷基、Ci-3烷氧基、 C2-4締基、C2-4烘基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、酷基、簇基、簇基醋、酷基氨基、氨基、取 代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
[0379] 当rW和R22连接至共同的氮原子时，R2呀日R22可连接W形成杂环或杂芳基环，其然后 任选被1、2或3个独立选自W下的取代基取代:径基、面素、Ci-4烷基、芳烷基、芳基氧基、芳烧 基氧基、酷基氨基、-N02、-S (0) 2R26、-CN、Ci-3烷氧基、-C的、-0C的、芳基、杂芳基和环烷基;且
[0380] 各R26独立地选自氨、Ci-4烷基、芳基和环烷基；其中所述Ci-4烷基、芳基和环烷基可 进一步被1至3个独立选自W下的取代基取代:径基、面素、Ci-4烷氧基、-C的和-0C的。
[0381] 在一个实施方案中，Ri为漠。在一个实施方案中，R2为甲基。在一些实施方案中，Rii 为芳基，其任选被-C的或-0C的取代。
[0382] 3.化合物
[0383] 在其它实施方案中，本发明提供了可用于本发明方法中的中间体化合物。因此，例 如，一种实施方案为下式的化合物：
[0384]
或其盐。在某些实施方案中，该化合物为肥1盐。
[0385] 在另一实施方案中，提供了下式的化合物：
[0386] 或其盐。 ，
[0387] 在另一实施方案中，提供了下式的化合物：
[038引
或其盐。
[0389]在另一实施方案中，提供了下式的化合物：
[0390]
或其盐。 实施例
[0391] 本发明的化合物可W使用本文中公开的方法、因本文公开而显而易见的其常规修 改W及本领域中公知的方法来制备。除了本文中的教导之外，可W使用常规和公知的合成 方法。本文中所述的化合物的合成，可W如在W下实施例中所描述的那样来完成。如果可 行，试剂可W通过商业途径购买，例如购自Sigma Aldrich或其他的化学品供应商。除非另 外指出，用于W下反应的起始材料可获自商业来源。
[0392] 实施例1:制备化合物(IA)的方法
[0394] 活化2-(2-径基乙基)异二氨日引噪-1,3-二酬W形成VA
[0395]
[0396] 在低于约25°C向可商购的2-(2-?基乙基）异二氨吗I噪-1,3-二酬（8.8g，1.00当 量)和Ξ乙胺(5.8g，1.25当量)在二氯甲烧(69mL)中的混合物中滴加苯横酷氯(9.3g，1.05 当量）。将混合物在室溫揽拌直到反应完成，如通过HPLC所测定。反应混合物用碳酸氨钢水 溶液洗涂。有机溶液在减压下浓缩且通过将己烧(83mL)添加至残余物而将产物沉淀。VA通 过过滤分离（15.1g，99%产率）。4 NMR(400MHz，DMS0-d6):S7.77-7.82(m，4H)，7.71(d，J = 8.0,2H)，7.52(t J = 8.0,1H) ,7.41(tJ = 8.0,2H)，4.29(tJ = 4.0,2H)，3.81 (tj = 4.0， 2H)。
[0397] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，代替苯横酷 氯，可W使用其他芳香族横酸醋基团、面素或碳酸醋。此外，可W用另一种胺保护基团来保 护氮，如氨基甲酸叔下醋(N-Boc)、苄基、締丙基，或作为亚胺，如N-二苯基亚甲基胺。此外， 可W使用多种有机碱(例如，iPnNet、D脚、DMAP)、碱金属碱(例如，化H)或六甲基二娃烷基 胺碱(例如，化HMDS、KHMDS、LiHMDS)。还可W使用替代溶剂(如其他有机溶剂，如，甲苯、THF) 或极性非质子溶剂(例如，DMF、DMA)，并且可W使用约0至约40°C的溫度范围。
[0398] ￥4和1￥4偶联为111八
[0399]
[0400] 将IVA(9g，1.0当量)和￥4(14.8邑，1.15当量)在0150巧41^)中的混合物中加入1(2(：〇3 (10.7g，2.0当量）。将混合物加热至50至55°C且通过HPLC监测直到反应完成。将混合物冷却 至约30°C且用E：t0Ac(108mL)稀释并进一步冷却至20°C。通过缓慢加入浓HC1(13.5g，C〇2放 出且高度放热）将pH调节至pH 5-6，保持内部溫度低于约30°C。有机溶液用水(45mL)洗涂。 最终有机溶液在减压下浓缩W最小化体积。加入己烧(108mL)且揽拌所得浆液。过滤浆液且 在约50°C真空干燥W得到 14.9g IIIA(95%产率）</H NMR(400MHz，DMS0-d6):S7.81-7.88 (m，4H)，7.62-7.65(m，2H)，7.12-7.14(m，lH)，4.28(t，J = 8.0,2H)，3.95(t，J = 4.0,2H)， 3.56(s，3H)。
[0401] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用多种 碱，如有机碱(例如，iPn肥t，DBU，DMAP)，碱金属碱（例如，NaH)，六甲基二娃烷基胺碱（例 如，Na，K，LiHMDS)，碳酸盐碱(例如，Cs2C〇3,化2C〇3)，或醇盐(例如，叔下醇钟）。也可使用替 代极性非质子溶剂，如DMF、DMA或NMP，可使用约30至约75 °C范围的溫度。
[0402] 脱保护IIIA的邻苯二甲酯胺为IIA且环化为IA
[0403]
[0404] 将在EtOH(69mL)中的IIIA( 13.7g，1.00当量）中加入40%MeN出水溶液（8.8mL， 3.00当量）。混合物在环境溫度揽拌直到大多数固体溶解，然后加热至回流（约85°C)并老 化，直到通过HPLC分析确定反应完成。将混合物浓缩W最小化体积。添加二氯甲烧(96mL)和 化細水洛液（5wt% ,53mL)且揽拌混合物。分罔两相混合物。向有机层加入水(37mL)且用浓 肥1将pH调节至抑2-3。有机层用水(37mL)洗涂两次且用化2S化干燥。过滤混合物且溶液在 减压下浓缩W最小化体积。添加己烧(66mL)且浆液在约25°C揽拌约2小时。过滤浆液且固体 用己烧（lOmL)洗涂。固体真空干燥W得到6.7g IA，其为固体（82%产率KIA的iH應R: (400MHz，DMS0-d6):S8.46(s，lH)，7.87(d，J = 4.0，lH)，7.57(dd，J = 2.0,8.0，lH)，6.95(d， J = 8.0，lH)，4.29(t，J = 4.0,2H)，3.33(dd，J = 4.0,8.0,2H)。
[0405] 中间体1:
[0406]
[0407] iHMffi(400MHz，DMS0)S8.：M(brt，J = 5.0Hz，lH)，8.20(brd，J = 4.3Hz，lH)， 7.80(d，J = 2.5Hz，lH)，7.70(dd，J = 8.9,2.細z，lH)，7.49(s，4H)，7.20(d，J = 8.9Hz，lH)， 4.19(br t，J = 5.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.62(br d，J = 5.3Hz，2H)，2.71(d，J = 4.甜z，3H) .口C NMR(lOOMHz，DMS0)S168.98，168.94，165.37，157.23，136.67，136.54，136. ：M，133.32， 129.85,129.70,128.12,128.01,122.94,117.00,112.12,67.92,52.60,38.96,26.53。
[040引 中间体2:
[0409]
[0410] 1h 醒R(400MHz，dmso)δl3.5-12.5(br，lH)，8.40(t，J = 5.細z，lH)，7.78(dd，复 杂，2H)，7.71(dd，J = 8.9,2.6Hz，lH)，7.57(td，J = 7.5，1.3Hz，lH)，7.51(td，J = 7.6， 1.3Hz，lH)，7.45-7.37(m，lH)，7.20(t，J = 8.8Hz，lH)，4.17(t，J = 6.1Hz，2H)，3.77(s，3H)， 3.57(q，J = 5.9Hz，2H)。1化 NMR(101MHz，dmso)Sl68.92,167.81,164.91,156.65,138.:34, 135.85,132.79,131.22,130.55,129.24,127.54,122.58,116.50,111.65,67.16,52.17， 38.36。
[0411] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它 MeN出衍生物如Me2N(C此)3N此，或多种其它试剂，如阱或阱衍生物、径胺或乙二胺。也可使用 其它水可混溶的有机溶剂(例如，甲醇、异丙醇、DMF、乙腊、2-甲基四氨巧喃或iPrOAc等），且 溫度范围可为约60至约100°C。
[0412] 实施例2:制备IA的替代方法
[0416]向苯横酸2-(叔下氧基幾基氨基）乙基醋（1.0当量)在DMF (5.4体积）中的溶液中加 入IVA(0.9当量）和碳酸钟（2.0当量）。将混合物加热至约35°C保持约24小时且反应通过 HPLC监测直到其完成。一旦反应完成，将混合物冷却至环境溫度且加入甲苯(3体积）。将混 合物冷却至约20°C且加入水（10.8体积）。分离两相混合物且有机溶液用水（1.2体积）、然后 盐水(0.5体积)洗涂两次。在约50°C将有机溶液浓缩W最小化体积。在环境溫度向IIIB (1.0 当量)在甲醇（1.6体积）中的溶液加入HC1在甲醇中的溶液(7.1 -7.5wt %溶液，3当量）。将反 应老化直到反应完成。在约45°C将反应混合物浓缩直到形成稠的浆液。加入MTBE(4.7体积） 且浆液揽拌2小时。过滤浆液且滤饼用MT肥（1体积）洗涂。产物在约35°C真空干燥W得到 ΠΑ，其为HC1 盐（典型纯度为〉99%AN)</H 匪R(400MHz，dmso)S8.25(s，3H)，7.81(d，J = 2.6Hz，lH)，7.74(dd，J = 8.9,2.細z，lH)，7.22(d，J = 8.9Hz，lH)，4.28(t，J = 5.3Hz，2H)， 3.82(s，3H)，3.19(s，2H)〇UCNMR(101MHz，dmso)Sl64.69，156.17，136.07，132.94，122.75， 117.34，112.45,66.07,52.：34,38.11。
[0417] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，对于0-烷基 化，可使用其它碳酸盐碱(即Na2C〇3，Cs2〇)3)或有机碱(即Et3N)或金属碱（即NaH，六甲基二娃 基氨基钢）。也可使用替代溶剂，如DMS0，NMP，DMA或THF，且可使用约20至约50°C的溫度。此 夕h对于脱保护，可使用其它强布朗斯特酸，如出P化、此S化、Ξ氣乙酸或甲苯横酸。也可使用 替代溶剂，如其它醇溶剂(例如，乙醇或异丙醇)或有机溶剂(例如，MTBE、THF或乙酸）。
[0418] 环化 ΠΑ 为 IA
[0419]
[0420] 在环境溫度将IIA(l.〇当量）、二甲苯(5体积)和Ξ乙胺(2.0当量)混合且加热至约 130°C。反应过程通过册LC监测。一旦反应完成，将反应混合物冷却至室溫且加入二氯甲烧 (10体积)和水(2体积）。通过添加肥1水溶液(6M，~0.1S)将混合物的抑调节至pH 2。分离两 相混合物且水层用二氯甲烧（1体积)萃取。合并的有机溶液用水(2体积)和盐水(2体积)洗 涂。有机溶液用炭(0.1S)处理且过滤浆液。滤饼用二氯甲烧（1.5体积)洗涂且浓缩滤液直到 蒸馈停止。加入己烧(6.6体积)且将所得浆液老化，过滤，且在真空烘箱在约40°C干燥W得 到IA，其为固体。
[0421] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，其它盐可形成 且用于随后的步骤，如硫酸盐、憐酸盐、Ξ氣乙酸盐或甲苯横酸盐。可使用其它碱，如其它有 机碱(例如，iPn肥t或DBU)或金属碱(例如，化Η或六甲基二娃基氨基钢）。而且，可使用其它 其它高沸点溶剂(例如，甲苯或苯），和约95至约150°C的溫度。
[0422] 实施例3:替代路线2
[0426]混合5-漠水杨酷胺（1. Og;4.6mmole)和DMA( 10ml)，然后添加 K2CO3(1.9g，3当量)和 1，2-二漠乙烧(0.8ml，2当量）。揽拌反应混合物且通过LCMS检测反应完成。通过过滤去除固 体，然后用iPrOAc (20ml)清洗。滤液用水(20ml)、1M肥1水溶液（10ml)然后是盐水（10ml)洗 涂，且有机层在真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化W得到VIA(522mg)，其为固体。 1h NMR(300MHz，CDCl3):S = 3.75(t，J = 5.3,2H)，4.42(t，J = 5.3,2H)，6.65(brs，lH)，6.80 (d，J = 9.4，lH)，7.52(dd，J = 9.4 2.3，lH)，7.73(brs，lHWP8.30(d，J = 2.3，lH);UCNMR (75MHz，CDCl3):S=29.2,68.6,114.0,114.4,123.0,135.3,135.8,155.2和165.6;LCMS:m/ z( % )=321.8(50) ,323.8( 100)和325.8(50)。
[0427] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它碳 酸盐碱(例如，Na2〇)3或Cs2〇)3)，有机碱(例如，Ξ乙胺）或金属碱(例如，化Η或六甲基二娃基 氨基钢）。也可使用替代溶剂，如其它极性非质子溶剂(例如，DMF，ΝΜΡ或DMS0)或酸溶剂(例 如，THF或ΜΤ邸），取决于碱，且溫度范围可为约20至约60°C，取决于所选的溶剂。
[0428] 环化 VIA 为 IA
[0429]
[0430] 向化H( 140mg; 60%在矿物油中，1当量)在DMA(2.5ml)中的悬浮液中缓慢添加 VIA (0.9g)在DMA(2.5ml)中的溶液，同时保持内部溫度低于40°C。揽拌所得溶液且通过LCMS检 测反应完成。此时添加1M HC1水溶液（10ml)，然后用iPrOAc(lOmL)萃取。有机层相继用1M HC1水溶液（10ml)和盐水（10ml)洗涂，然后经MgS化干燥且真空浓缩至干。残余物通过硅胶 色谱法纯化W得到IA(258mg)，其为固体。
[0431] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它金 属碱(例如，六甲基二娃基氨基钢）。可使用其它极性非质子溶剂(例如，DMF，NMP或DMS0)和 约-10至约40°C的溫度。
[0432] 实施例4:替代路线3
[0436] 向在DMA(50ml)中的5-漠水杨酸甲基醋IVA(5. Og)添加 K2CO3 (4.5g，1.5当量)和氯 乙腊（1.7ml，1.25当量）。将所得悬浮液揽拌过夜且通过LCMS检测反应完成。通过过滤去除 固体，然后用iPrOAc(100ml)清洗。滤液用水（100ml)、1M HC1水溶液（50ml)和水(50ml)洗 涂，且有机层用MgS〇4干燥，用活性炭(Darco G60)(250mg)处理，然后真空浓缩至干W得到 VIIIA(5.2g)，其为固体。该材料的小样品（lOOmg)溶于热庚烧且倾倒所得溶液W除去澄色 油状残余物。一旦冷却的澄清无色溶液，VIIIA(50mg)作为固体分离。1h NMR(400MHz， CDCl3):S = 3.90(s，3H)，4.84(s，2H)，7.22(d，J = 8.6，lH)，7.63(dd，J = 8.3,2.3，lH)和 7.98(d，J = 2.3，lH);Uc NMR(100MHz，CDC!3):S = 52.6，55.9,114.7,116.4,118.5,123.9， 134.9,136.5,155.2和 164.3;LCMS:m/z(% )=270.0( 100)和272.0( 100).
[0437] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用替代烧 化剂，如其它面代乙腊（即，漠乙腊或舰乙腊）W及芳基横酸醋化合物。此外，可使用其它碳 酸盐碱(例如，Na2〇)3或Cs2〇)3)，有机碱(例如，Ξ乙胺）或金属碱(例如，化Η或六甲基二娃基 氨基钢）。可使用其它极性非质子溶剂(例如，DMF，ΝΜΡ或DMSO)或酸溶剂（例如，THF或ΜΤΒΕ) 和约20至约50°C的溫度。
[0438] 还原和环化VIIIA腊为IA
[0439]
[0440] 向耐压烧瓶加入VIIIA(1.174g)，Me0H(10ml)，饱和N出水溶液（1ml)和阮内儀悬浮 液(~0.5ml)。将耐压烧瓶用出填充Ξ次。所得悬浮液在约55PSI出揽拌。过滤去除催化剂然 后用MeOH清洗。滤液真空浓缩至干。残余物通过氨基官能化的硅胶色谱法纯化，使用己烧中 1%至100%化OAc的梯度。将包含产物的级分汇聚且浓缩至干W得到IA(220mg)，其为固体。
[0441] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用替代还 原剂，如基于棚烧的试剂（例如，B曲-THF、B曲-二甲基硫酸）、化BH4/CoCl2、5-乙基-2-甲基- 化晚棚烧复合物、LiA化(0tBu)3、Red-Al、棚烧-N，N-二乙基苯胺复合物、DIBAレH或9-BBN。 此外，可使用其它极性质子溶剂(例如，化0H或异丙醇)或酸溶剂(例如，THF或2-MeTHF)，运 取决于还原剂，可使用较低或较高的出压力（可能影响反应速率)且溫度范围可为约20至约 50 °C。
[0442] 实施例5:替代路线4
[0446] 向耐压烧瓶加入￥1118(3.0邑）、16〇化3〇1111)，浓肥1水溶液(31111，2当量)和10%口(1/〔 (50%湿的，15〇111旨）。所得悬浮液排空且再填充此，然后在约55?51出揽拌且通过1〔15和册1〔 监测。一旦完成后，过滤去除催化剂然后用MeOH清洗。滤液真空浓缩至干。残余物倒入MeCN 且再在真空浓缩至干。运得到ΠΒ HC1盐(3.9g)，其为固体。1h NMR(300MHz，DMS0-d6):S = 3.18(m，2H)，4.27(t，J = 5.3Hz，2H)，7.07(dd，J = 8.2,7.4Hz，lH)，7.20(d，J = 8.2Hz，lH)， 7.54(ddd，J = 8.2,7.7，1.8Hz，lH)，7.67(dd，J = 7.7，1.8Hz，lHWP8.33(brm，3H);UCNMR (75MHz，DMS0-d6):S = 38.7,52.5,66.2,115.5,121.2,121.8,131.4,134.3,157.4和166.6; LCMS:m/z(% ) = 196(60)，164(100)。
[0447] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它非 均质催化剂(例如，Pt/C或化/C)，其它还原剂(例如，册3-THF或肌3-二甲基硫酸或化肌4，和/ 或添加剂，如其它布朗斯特酸（例如，出s化，皿r或曲P〇4)。此外，可使用其它极性质子溶剂 (例如，EtOH或异丙醇)或较低或较高的出压力。
[044引环化ΠΒ为IB
[0449]
[0450] 向 ΠΒ HC1盐（2.75g，11.9mmole)在MeOH( 27.5ml)中的溶液中添加 MeOH中的 30wt %MeO化(2.7ml，23.7mmole)。所得悬浮液在约65°C揽拌且反应通过LCMS监测。将反应 混合物冷却至环境溫度且用iPr0Ac(55ml)稀释，然后过滤且用iPrOAc清洗。将滤液真空减 少体积至干燥。所得悬浮液通过硅胶过滤且用iPrOAc冲洗。滤液真空浓缩至干W得到IB (814mg)，其为固体。lHNMR(400MHz，CDCl3):δ = 3.49(m，2H)，4.39(t，J = 4.9Hz，2H)，7.02 (d，J = 8.2Hz，lH)，7.1 3(dd，J = 8.2,7.4Hz，lH)，7.43(dd，J = 7.8,7.4Hz，lH)，7.94(d，J = 7.8Hz，lH)和8.38(brm，lH);Uc NMR(100MHz，CDCl3):S = 41.3,73.4,121.3,122.8,124.1， 131.6,133.4,155.3和 171.2;LCMS:m/z(% ) = 164(100)。
[0451] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它碳 酸盐碱(例如，化2C03或Cs2C〇3)或有机碱(例如，邮晚或iPn肥t)。此外，可使用其它极性非质 子溶剂(例如，DMF或DMA)或酸溶剂(例如，THF或2-MeTHF)，取决于所选的碱，且可使用较低 或较高溫度，取决于所选的溶剂。
[0452] 漠化 IB 至 IA
[0453]
[0454] 向 IB(813mg，5.0mmole)在 AcOH(4ml)中的溶液中添加化 2(28 化l，5.5mmole)。揽拌 反应混合物且通过LCMS监测反应完成。然后添加水(20ml)且揽拌所得悬浮液。过滤收集固 体且用水冲洗，然后在约60°C在真空烘箱中干燥至恒定重量。该粗物质IA(1.268g，105%) 固体然后通过硅胶色谱法进行纯化。将包含产物的级分汇聚且真空浓缩至干W得到ΙΑ (1.02g)，其为固体。
[0455] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它漠 的源，如N-漠代班巧酷亚胺、PysHH化或二漠二甲基乙内酷脈。此外，可使用其它其它无机酸 (即出S〇4，TFA)、溶剂(例如，DMF或DMA)或酸溶剂(例如，THF或2-MeTHF)，取决于所选的碱，W 及约0至约40 °C的溫度。
[0456] 实施例6:替代路线5
[0457]
[045引朽形成为IXA
[0459]
[0460] 向径胺HCl (6.67g ; 96mmole)在R比晚（80ml)中的溶液中添加 6-漠色满-4-酬 (9.08g;40mmole)。反应在约75°C揽拌且通过HPLC监测反应完成。将反应混合物冷却至室溫 且用化0Ac( 250ml)和水(650ml)稀释。将其充分混合且分离有机层。水层用化0Ac( 100ml)萃 取。合并有机层且用20%NaHS化水溶液(300ml每次)洗涂两次，且用盐水(50ml每次)洗涂两 次，然后经化2S〇4干燥。溶液真空浓缩至干W得至UIXA(9.88g)，其为固体。iH醒R( 300MHz， CDCI3) :δ = 2.99(t，J = 6.2Hz，2H) ,4.24(t，J = 6.2Hz，2H)，6.80(d，J = 8.細z IH) ,7.34 (dd，J = 8.8Hz，2.3Hz，lHWP7.41(d，J = 2.3Hz，lH);i3CNMR(75MHz，CDCl3):S = 23.2,65.0， 114.0. 119.7.119.9.126.7.133.9.149.1 和 155.6 ;LCMS:m/z(% ) = 241.9(100)和 243.9 (100)。
[0461] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它 碱，如立乙胺或化OAc。此外，可使用其它极性质子溶剂(例如，MeOH或化0H)和约20至约80°C 的溫度。
[0462] 甲苯横酷化IXA为IXB
[0463]
[0464] 向IXA(1.21 g ; 5mmo 1 e )在化晚（5ml)中的溶液中添加对甲苯横酷氯（1.24g， 6.5mmole)。揽拌反应混合物且通过HPLC监测反应完成。然后添加水（10ml)且所得悬浮液在 约0°C揽拌。过滤得到固体且用水（10ml)洗涂，然后在真空烘箱干燥W得到IXB(2.0g)，其为 固体。1h NMR(300MHz，CDCl3):S = 2.45(s，3H)，2.97(d，J = 6.5Hz，2H)，4.19(d，J = 6.5Hz， 2H)，6.78(d，J = 8.7Hz，lH)，7.37-7.41(m，3H)，7.87(d，J = 2.3Hz，lHWP7.93(d，J = 8.2Hz， 2H) ;i3c 匪 R(75MHz，CDCl3):S = 21.8,24.6,64.4,114.0,117.3,119.9,127.5,129.0， 129.8.132.2.136.0. 145.5.155.8和 156.7;LCMS:m/z(% ) = 395.9(40)和397.9(40) ,223.9 (90)和225.9(90)，155(100)。
[0465] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用替代试 剂，如甲横酷氯和/或其它碱，如iPn肥t或化3N。此夕h溫度范围可为约-20至约20°C。
[0466] IXB 重排为 IA
[0467]
[0468] 向1《8(100111邑，0.25111111〇16)在0〔1(21111)中的溶液中添加甲苯中的謹6(：13(0.751111， 0.75mmole)。通过HPLC分析监测反应完成。然后添加饱和化肥化水溶液直到抑为约9。水层 用DCM萃取两次(2x 20ml)。合并有机层且用盐水(2x 20ml)洗涂且用化2S化干燥。所得溶液 真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化W得到IA，作为固体。
[0469] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它 酸，如Ξ氣化棚、Ξ漠化棚或多聚憐酸，页可使用其它合适的溶剂，如甲苯。溫度范围可为约 20至约100°C，取决于使用的酸。
[0470] 实施例7:替代路线6
[0471]
[0474] 向￥1114(2.9邑，10.8111111〇16)在1'册（151111)中的溶液中添力阳15中的1]\16曲（431111， 43mmole)。将所得溶液在回流揽拌直到通过HPLC分析认为反应完成。冷却至环境溫度后，缓 慢添加 Me0H(6ml，148mmole)，其导致气体排出。然后添加环戊基甲基酸中的3M HCl(60ml， ISOmmole)且将所得悬浮液揽拌。过滤得到固体且在真空烘箱在约40°C干燥W得到ΧΙΑ的 HC1 盐，其为固体。1η 醒R(300MHz，DMS0-d6):S = 3.17(t，J = 5.0Hz，2H)，3.42(brs，3H)， 4.16(t，J = 5.0Hz，2H)，6.91(d，J = 8.8Hz，lH)，7.36(dd，J = 8.8和2.4Hz，lH)和7.47(d，J = 2.4Hz，1H); "C 醒R (7 5MHz，DMS0-d6 ):δ = 38.7,58.0,65.0，113.0，113.9，130.0，130.4， 134.2和 154.3;LCMS:m/z(% )=228.0( 100)和230.0( 100)。
[0475] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它还 原剂，如肌3-THF、化抓4或化CNBH4,还可W使用其它合适的溶剂，如2-MeTHF或MTBE。溫度范 围可为约20至约80°C，取决于溶剂。
[0476] 氧化 XIA 为 IA
[0477]
[047引 向XIA HC1盐（1.14g，4.3mmole)在DCM(aiml)中的悬浮液中添加1M K0H水溶液 (llmiaimmole)。将该混合物揽拌直到所有固体溶解，然后分离层。DCM层用MgS04干燥，然 后添加 Μη化（11.4g，131mmole)。所得悬浮液揽拌且通过LCMS监测。此时该反应完成且通过 过滤去除固体，然后用DCM清洗。将滤液的小样品浓缩至干W用于分析。在真空中将大部分 滤液的溶剂交换为THF。向所得7-漠-2，3-二氨苯并[f ] [ 1，4]氧氮杂萃的THF溶液中添加2- 甲基-2-下締（4.6ml，43mmo 1 e)，然后添加化C1 〇2 (1.94g，21.5mmo 1 e)在 1M NaH2P〇4水溶液 (6.5ml，6.5mmole)中的溶液。揽拌反应混合物且通过LCMS检查。一旦反应完成，反应混合物 用化OAc稀释且用10%化2S2O3水溶液洗涂两次和用盐水洗涂一次。所得化OAc溶液用MgS化 干燥且真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化W得到IA，其为固体。
[0479]然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它氧 化剂，如N-漠代班巧酷亚胺、过氧化氨、亚氯酸钢、二氨二氯基酿或TEMPO,也可W使用其它 合适的溶剂，如THF或MT邸。
[0480] 实施例8:XIIA的合成
[0481]
[0484] 向反应器加入IA(100g，1.0当量）和（4-(Ξ氣甲氧基）苯基）棚酸（89.3g，1.05当 量）。将内含物惰性保护且加入脱气的乙酸异丙醋溶液（lOOOmL)和脱气的碳酸钟水溶液 (165.6g，2.4M水溶液）。然后添加 PdCl2 (Amphos Μ 2.9g，0.01当量)且将内含物惰性保护。将 非均质混合物加热至约60°C且揽拌直到通过HPLC分析确定反应完成。一旦反应完成，将混 合物冷却至约45 °C且分离相。有机溶液先后用Iwt %化0H水溶液(500mL)和Iwt %化C1水溶 液(2x 500mL)洗涂。有机溶液在减压下浓缩至约400mL，此时混合物变为非均质的。将混合 物揽拌且加热至约55°C且缓慢加入正庚烧（1.2L)。浆液缓慢冷却至约-10°C，过滤，且干燥 W提供ICc/H NMR(400MHz，DMS0-d6):S8.43(t，J = 8.0，lH)，8.05(d，J = 2.4，lH)，7.72-7.76 (m，3H)，7.41(dd，J = 1.0,8.0,2H)，7.09(d，J = 8.0，lH)，4.32(t，J = 4.0,2H) ,3.30-3.37 (m，2H)。
[0485] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它催 化剂。合适的催化剂包括金属(例如，钮)和配体(例如，1，Γ-二仁苯基麟基)二茂铁]钮、二 叔下基(4-二甲基氨基)苯基)麟，Ξ苯基麟，Ξ环己基麟，Ξ叔下基麟）的组合，或预形成的 金属/配体复合物如1，Γ-二(二苯基麟基)二茂铁]钮，二(二-叔下基苯基)麟)二氯化钮。此 夕h可使用碱，如碳酸盐或憐酸盐碱(例如，碳酸钢，碳酸裡，碳酸飽或憐酸钟），有机碱(例 如，化OtBu或化OEt)，氨氧化物碱（例如，Na0H，K0H或CsOH)，或氣化物碱（例如，KF)。可使用 多种溶剂和共溶剂。例如，甲苯、叔戊醇、异丙醇、2-甲基四氨巧喃或二嗯烧可与约3至约7体 积的水混合。溫度范围可为约40至约80°C。
[04化]烷基化为XIIA
[0487]
[0488] 向 IC(50g，1.0 当量）、2-(氯甲基）喀晚盐酸盐（26.5g，1.2 当量）、Bu4NHS〇4(5.3g， 0.1当量)在甲苯(300血）中的悬浮液中W-定速率缓慢添加 25wt %化OH水溶液(200血），使 得内部溫度低于30°C。将非均质混合物溫热至约45°C且揽拌直到通过HPLC分析认为反应完 成。一旦反应完成，反应混合物用甲苯(200mL)稀释且冷却至约20°C。分离两相混合物且有 机溶液用lOwt%盐水（3x 250mL)洗涂。有机溶液在减压下浓缩至约200mL。添加正庚烧 (250mL)直到混合物变浑浊。使浆液老化，且经1-2小时缓慢添加另外的正庚烧(350mL)。混 合物缓慢冷却至约〇°C (-5至5°C)，过滤，且干燥W提供ICc/H NMR(400MHz，DMS0-d6): δ8.78 (d，J = 4.8,2H)，7.99(d，J = 2.4，lH)，7.80(dd，J = 8.4,2.4，lH)，7.76(dd，J = 6.8,2.4， 2H)，7.42(d，J = 8.8,2H)，7.41(t，J = 4.8，lH)，7.15(d，J = 8.4，lH)，5.00(s，2H)，4.53(t，J = 4.4,2H)，3.78(t，J = 4.8,2H)DUc 匪R(l〇〇MHz，DMS〇-d6):Sl67.21，166.29，157.50， 154.00,147.70,138.26,133.00,131.20,129.43,128.20,125.86,122.05,121.43,121.38， 119.87,72.90,53.52,47.84。
[0489] 然而，也可W使用代替W上公开那些的替代试剂和反应条件。例如，可使用其它相 转移催化剂。实例包括四下基氯化锭，苄基（Ξ甲基）氯化锭，四下基漠化鱗和四下基舰化 锭。此外，可使用其它氨氧化物碱（例如，K0H或LiOH)，二（Ξ甲基甲娃烷基）胺碱（例如， 化丽DS，邸MDS或LiHMDS)，叔下醇盐碱（例如，叔下醇钢、叔下醇裡或叔下醇钟），碳酸盐碱 (例如，K2CO3或Cs2C〇3)。对于化0H水溶液，约15wt%至约50wt%的其它浓度也是可接受的。 可使用多种溶剂，包括2-甲基四氨巧喃或MTBE，且溫度范围可为约20至约70°C。
[0490] 林本
[0491] 本发明不限于实施例中公开的特定实施方案的范围，其旨在用来说明本发明的一 些实施方案，本发明也不限于本发明范围内功能等价的任何实施方案。实际上，除了本文中 显示和描述的那些，本领域技术人员将清楚本发明的各种改变并且运些改变落入所附权利 要求的范围之内。为此，应当注意到可W从所绘结构省略一个或多个氨原子或甲基基团，与 运样的有机化合物的公认简化表示相一致，并且有机化学领域的技术人员应当容易地知晓 它们的存在。
【主权项】
1. 一种制备式(I)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供式（I)的化合物或其盐的反应条件下，将式（III)的化合物或其盐环 化： 其中：R1为氢或卤素； R2为氢或任选被芳基取代的烷基； R3为氢或氮保护基;且 R4为氢，或R3和R4连同它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺。2. 权利要求1的方法，其中式(I II)的化合物为HCl盐。3. 权利要求1的方法，其中所述反应条件包括选自以下的碱:氢化钠、甲胺、N1J1-二甲 基丙烷-1，3-二胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1，8_二氮杂双环[5.4.0]^-7-烯、六甲 基二硅基氨基钠和CH 3ONa。4. 权利要求1的方法，其中所述反应条件包括甲苯、苯或二甲苯，和温度为约60°C至约 150°C、约95°C 至约 150°C、约 125°C 至约 130°C或约75°C 至约85°C。5. -种制备式(I I)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供式（II)的化合物或其盐的反应条件下，将式（III)的化合物或其盐脱 保护： 其中：R1为氢或卤素； R2为氢或任选被芳基取代的烷基； R3为氮保护基;且 R4为氢，或R3和R4连同它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺。6. -种制备式(I)的化合物或其盐的方法： 包括：a) 在足以提供式（II)的化合物或其盐的反应条件下，将式（III)的化合物或其盐脱保 护： 和b) 在足以提供式（I)的化合物或其盐的反应条件下，将式（II)的化合物或其盐环化，其 中： R1为氢或卤素； R2为氢或烷基； R3为氮保护基;且 R4为氢，或R3和R4连同它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺。7. 权利要求1-6任一项的方法，其中R1为氢或溴。8. 权利要求1-7任一项的方法，其中R3为氢、酰基、烯丙基、-C(O)O-烷基或苄基;且R4为 氢。9. 权利要求8的方法，其中R3为-C(O)O-烷基;且R4为氢。10. 权利要求8或9的方法，其中所述脱保护步骤包括此1、出?〇4、1123〇4、三氟乙酸或甲苯 磺酸，在选自以下的溶剂中进行：甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和乙酸。11. 权利要求6-10任一项的方法，其中R3和R4连同它们连接的氮一起形成琥珀酰亚胺。12. 权利要求11的方法，其中所述反应条件包括甲胺、N11N1-二甲基丙烷-1，3-二胺、羟 胺、乙二胺、肼或肼衍生物。13. 权利要求11的方法，其中步骤a)和b)的反应条件包括甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲 酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈，和温度为约60 °C至约100 °C。14. 一种制备式(I II)的化合物或其盐的方法：包括在碱的存在下，在足以提供式（III)的化合物或其盐的反应条件下，将式(IV)的化 合物或其盐与式(V)的化合物或其盐偶联： 其中：R1为氢或卤素； R2为氢或任选被芳基取代的烷基； R3为氮保护基； R4为氢，或R3和R4连同它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺； Y 为卤素、-OC(O)OR5 或-OS(O)2R5;且 R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选 被1至3个&-4烷基取代。15. 权利要求14的方法，其中R3为酰基、烯丙基、-C(O)O-烷基或苄基;且R4为氢。16. 权利要求15的方法，其中R3为-C (0) 0-烷基;且R4为氢。17. 权利要求14的方法，其中R3和R4连同它们连接的氮一起形成琥珀酰亚胺。18. 权利要求14的方法，其中所述碱为有机碱、碱金属碱、六甲基二硅烷基胺碱、碳酸盐 碱或醇盐碱。19. 权利要求14的方法，其中所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1，8_二氮杂双环[5.4.0] 十一-7-稀、4-二甲基氨基吡啶、氢化钠、六甲基二娃基氨基钠、六甲基二娃基氨基钾、六甲 基二硅基氨基锂、Cs 2CO3、Na2CO3或叔丁醇钾。20. 权利要求14的方法，其中所述反应条件包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙 酰胺、四氢呋喃或N-甲基-2-吡咯烷酮，和温度为约30至约70°C或约50至约55°C。21. -种制备式(I)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供式（I)的化合物或其盐的反应条件下，将式(VI)的化合物或其盐与碱 接触：其中： R1为氢或卤素； X为卤素或-S(0)2R5;且 R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选 被1至3个&-4烷基取代。22. 权利要求21的方法，其中所述碱为氢化钠或六甲基二硅基氨基钠。23. 权利要求21的方法，其中所述反应条件还包括N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、 N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亚砜，和温度为约-10°C至约40°C或约20°C至约25°C。24. -种制备式(VI)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供式(VI)的化合物或其盐的反应条件下，将式(VII)的化合物或其盐与 1，2-二溴乙烷接触：其中： R1为氢或卤素； X为卤素或-S(0)2R5;且 R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选 被1至3个&-4烷基取代。25. 权利要求24的方法，其中所述反应条件包括K2⑶3、Na2C0 3、Cs2⑶3、三乙胺、氢化钠或 六甲基二娃基氨基钠。26. 权利要求24的方法，其中所述反应条件还包括N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、 N-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或二甲基亚砜，和温度为约20°C至约60°C或 约20°C至约25°C。27. -种制备式(I)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供式（II)的化合物或其盐的反应条件下，将式(VIII)的化合物或其盐与 还原剂接触：且将式(II)的化合物或其盐环化以提供式(I)的化合物或其盐，其中： R1为氢或卤素;且 R2为氢或任选被芳基取代的烷基。28. 权利要求27的方法，其中所述还原剂为阮内镍和H2、BH3-四氢呋喃、BH3-二甲基硫 醚、NaBH4/C 〇Cl2、5-乙基-2-甲基-吡啶硼烷复合物、三叔丁氧基氢化铝锂、二(2-甲氧基乙氧 基)氢化铝钠、硼烷-N，N-二乙基苯胺复合物、二异丁基氢化铝或9-硼杂双环[3.3.1]壬烷。29. 权利要求27的方法，其中所述反应条件还包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或2-甲 基四氢呋喃，和温度为约20 °C至约50 °C或约20 °C至约25 °C。30. 权利要求27的方法，其中所述方法在压力下进行。31. -种制备式(I I)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供式（II)的化合物或其盐的反应条件下，将式(VIII)的化合物或其盐与 还原剂接触：其中： R1为氢或卤素;且 R2为氢或任选被芳基取代的烷基。32. 权利要求31的方法，其中所述还原剂为氢气。33. 权利要求32的方法，其中所述方法还包括催化剂。34. 权利要求33的方法，其中所述催化剂为钯/碳、钼/碳或铑/碳。35. 权利要求33的方法，还包括HCl、H2S〇4、HBr或H3P〇4。36. 权利要求31的方法，其中所述还原剂为硼烷-四氢呋喃、硼烷-二甲基硫醚或硼氢化 钠。37. 权利要求31的方法，其中所述反应条件还包括甲醇、乙醇或异丙醇。38. 权利要求31的方法，其中式(VIII)的化合物或其盐通过以下制备：在足以提供式(VIII)的化合物或其盐的反应条件下，将式（IV)的化合物与其中X为卤 素的式XCH2CN的化合物接触，其中： R1为氢或卤素;且 R2为氢或任选被芳基取代的烷基。39. 权利要求38的方法，其中所述反应条件包括碱。40. 权利要求39的方法，其中所述碱为K2⑶3、Na2C03 Xs2CO3、三乙胺、氢化钠或六甲基二 娃基氣基纳。41. 权利要求38的方法，其中所述反应条件还包括二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲 基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃或甲基叔丁基醚，和温度为约20 °C至约50 °C或约20 。(:至约 25°C。42. 权利要求38的方法，其中X为Cl。43. -种制备式(I)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供式（I)的化合物或其盐的反应条件下，将式（IX)的化合物或其盐与酸 接触： 其中：R1为氢或卤素； R6为氢或-S(0)2R5;且 R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选 被1至3个&-4烷基取代。44. 权利要求43的方法，其中所述酸为三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼或多聚磷酸。45. 权利要求43的方法，其中所述反应条件还包括二氯甲烷或甲苯，和温度为约20°C至 约100 °C或约20 °C至约25 °C。46. 权利要求43的方法，其中式（IX)的化合物或其盐通过以下制备：在足以提供式（IX)的化合物或其盐的反应条件下，将式(X)的化合物或其盐与羟胺或 羟胺盐酸盐接触，任选随后与其中X为卤素的式x-s (O) 2R5的试剂接触： 其中：R1为氢或卤素； R6为氢或-S(0)2R5;且 R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选 被1至3个&-4烷基取代。47. 权利要求46的方法，其中R6为氢。48. 权利要求47的方法，其中所述反应条件包括碱。49. 权利要求47的方法，其中所述碱为吡啶、三乙胺或乙酸钠。50. 权利要求47的方法，其中所述反应条件还包括甲醇或乙醇，和温度为约20°C至约80 。(：，或约75°C。51. 权利要求46的方法，其中R6S-S(O)2R51352. 权利要求51的方法，其中所述反应条件包括甲磺酰氯或甲苯磺酰氯。53. 权利要求52的方法，其中所述反应条件包括碱。54. 权利要求53的方法，其中所述碱为吡啶、二异丙基乙胺或三乙胺。55. 权利要求51的方法，其中所述反应条件还包括约-20 °C至约20 °C或约0至约5 °C的温 度。56. -种制备式(I)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供式（I)的化合物或其盐的反应条件下，将式(XI)的化合物或其盐与氧 化剂接触：其中： R1为氢或卤素;且 R2为氢或任选被芳基取代的烷基。57. 权利要求56的方法，其中所述氧化剂为二氧化锰、N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化氢、亚 氯酸钠、二氢二氰基醌或(2,2,6,6_四甲基哌啶-1-基)氧化物。58. 权利要求56的方法，其中所述反应条件还包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚或四氢呋 喃。59. 权利要求56的方法，其中式(XI)的化合物或其盐通过以下制备：将式(VIII)的化合物或其盐与还原剂接触以形成式(XI)的化合物或其盐：其中： R1为氢或卤素;且 R2为氢或任选被芳基取代的烷基。60. 权利要求5 9的方法，其中所述还原剂为-二甲基硫醚、BH3 -四氢呋喃、NaBH4S NaCNBH4。61. 权利要求59的方法，其中所述反应条件还包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔 丁基醚，和温度为约20至约80°C。62. -种制备式(IA)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供式(IA)的化合物或其盐的反应条件下，将式(IB)的化合物或其盐与Br2 接触：63. -种制备式(XIIA)的化合物或其盐的方法： 包括以下步骤：a)在足以提供式（IC)的化合物或其盐的反应条件下，将式（I)的化合物或其盐与式的化合物或其硼酸酯接触：和b)在足以提供式(XIIA)的化合物或其盐的反应条件下，将式(I)的化合物或其盐，与其 中X为卤素的的化合物接触， 其中： R1为氢或卤素;且 R2为氢或任选被芳基取代的烷基。64. 权利要求6 3的方法，其中式（I)的化合物或其盐，由包含权利要求1 -61任一项的方 法提供。65. -种制备式(XII)的化合物或其盐的方法： 包括以下步骤：a)在足以提供式(I)的化合物或其盐的反应条件下，将式(III)的化合物或其盐环化：13)在足以提供：1\、人11川、」'丨^日"切现兴￡0、」;乂/^龙'1十丨、，付：^、1川、」'丨1百祕或其盐，与其 中X为卤素或-S (O) 2R5的式X-R7的化合物接触，其中： R1为氢或卤素； R2为氢或任选被芳基取代的烷基； R3为氢或氮保护基； R4为氢，或R3和R4连同它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺； R5选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选 被1至3个&-4烷基取代； R7为-Cl-6亚烷基-R8、-L-R 8、《1-6亚烷基-R8、_Cl-6亚烷基-L-R 8或-Cl-6亚烷基《1-6亚 烷基-R8; L 为-0-、-5-、-<：(0)-、-顺5(0)2-、-3(0)2順-、-(：(0)顺-或-順(：(0)-，条件是当1?7为-1^-1? 8 或-L-C1-6亚烷基-R8时，则L不是-O-、-S-、-NHS (O) 2-或-NHC (O)-; R8为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基;其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1、2 或3个独立选自以下的取代基取代:Cu烷基、C2-4炔基、卤素、-NO2、环烷基、芳基、杂环基、杂 芳基、-n(r 2°)(r22)、-n(r2°)-s(o)2-r2°、-n(r 2°)-c(o)-r22、-c(o)-r2°、-c(o)-or2°、-c(o)-n "，"，、-[仏氧代和^^其中所述&^烷基~环烷基~芳基^环基或杂芳基任选进一 步被I、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、Cu烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂 芳基、-N(R 2°) (R22)、-C(0)-R2°、-C(0)-0R2°、-C(0)-N(R 2°) (R22)、-CN和-O-R20;且其中所述Ci-6 烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被I、2或3个独立选自以下的取代基取代： 卤素、芳基、-N〇2、-CF3、-N(R 2°)(R22)、-C(0)-R2°、-C(0)-〇R2°、-C(0)-N(R 2°)(R22)、-CN、-S (O)2-R20 和-O-R20; R1t3为氢、卤素、芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基，其中各芳基、环烷基、环烯基、杂 环基或杂芳基任选被1至3个R11取代； 各 R11 独立地为卤素、羟基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-S i (CH3) 3、C1-4 烷基、C1-3 烷氧基、C2-4 烯 基、C2-4炔基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、酰基、羧基、羧基酯、酰基氨基、氨基、取代的氨 基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基； 当R2t3和R22连接至共同的氮原子时，R2t3和R22可连接以形成杂环或杂芳基环，其然后任选 被1、2或3个独立选自以下的取代基取代:羟基、卤素、Ch烷基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧 基、酰基氨基、-NO2、-S (0) 2R26、-CN、&-3烷氧基、-CF3、-OCF 3、芳基、杂芳基和环烷基;且 各R26独立地选自氣、Cl-4烷基、芳基和环烷基；其中所述Cl-4烷基、芳基和环烷基可进一 步被1至3个独立选自以下的取代基取代:羟基、卤素、&-4烷氧基、-CF3和-OCF 3。66. 权利要求63的方法，其中R11为芳基，其任选被-CF3或-OCF3取代。67. 权利要求1-61、63、65或66任一项的方法，其中R1为溴。68. 权利要求5-20、27-42、59-61、65或66任一项的方法，其中R2为甲基。69. 根据权利要求65的方法，其中使用适当取代的芳基硼酸或杂芳基硼酸试剂将R1被转 化为R1()。70. -种制备式(XIIA)的化合物或其盐的方法： 包括以下步骤：a) 在碱的存在下，在足以提供式（IIIA)的化合物或其盐的反应条件下，将式(VA)的化 合物或其盐与式（IVA)的化合物或其盐接触：b) 在足以提供式(IA)的化合物或其盐的反应条件下，将式（IIIA)的化合物或其盐脱保 护和环化；C)在足以提供式（IC)的化合物或其盐的反应条件下，将式（IA)的化合物或其盐与式的化合物或其硼酸酯接触;且d)在足以提供式(XIIA)的化合物或其盐的反应条件下，将式(I)的化合物或其盐，与其 中X为卤素的3的化合物接触。71. 下式的化合物：或其盐。72. 下式的化合物：或其盐。
【文档编号】C07C233/69GK106029654SQ201580008145
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年2月13日
【发明人】A.赵, 冯言枢, 高汉荣, J.A.克申, J.赖希魏因, K.萨尔马, A.S.汤普森, 赵新俊
【申请人】吉利德科学公司