硫代吡喃糖化合物及其制造方法

硫代吡喃糖化合物及其制造方法
【专利摘要】本发明提供一种硫代吡喃糖化合物及其制造方法。下述式(2)所表示的硫代吡喃糖化合物的制造方法中，使下述式(1)所表示的化合物与硫化合物进行反应。X表示离去基团。A表示氧原子或硫原子。R1A～R4B、R1B～R4B、R5表示氢原子或特定取代基。[化学式1]。
【专利说明】
硫代邮喃糖化合物及其制造方法
技术领域
[0001 ]本发明设及一种硫代化喃糖化合物及其制造方法。
【背景技术】
[0002] 化喃糖化合物为W5个碳和1个氧为顶点而构成6元环的碳水化物的总称。其中，包 括具有葡萄糖结构的化喃葡萄糖、具有甘露糖结构的化喃甘露糖等。有合成该化喃糖化合 物的环结构中所含的氧原子取代为硫原子的硫代化喃糖化合物的例子，并且已知作为树脂 材料的有用性(参考专利文献1)。最近，5-硫代-β-葡萄糖巧化合物作为糖尿病治疗药的有 效成分而备受期待，正在进行开发(参考专利文献2)。
[0003] 关于硫代化喃糖化合物的合成方法，除了公开于上述专利文献1、2及专利文献3至 4W夕h还可W举出例如下述非专利文献1至2等的例子。
[0004] W往技术文献
[0005] 专利文献
[0006] 专利文献1:美国专利第3，243，425号说明书
[0007] 专利文献2:国际公开第2004/014931号 [000引专利文献3:国际公开第2004/106352号
[0009] 专利文献4:日本特开2010-059173号公报
[0010] 非专利文献
[0011] 非专利文献 1: Journal of the Serbian 化 emical Society, Volume: 55, Issue: 6,Pages:359-61,Journal,1990(An improved synthesis of methyl S-thio-D-arabino- pyr曰nosides)
[0012] 非专利文献2:(^irbohy化ate Research Volume 282, Issue 2,23Feb;ruary 1996, Pages 207-221
[001引发明的概要
[0014] 发明要解决的技术课题
[0015] 但是，上述专利文献及非专利文献中所记载的制造方法未必一定有效，有改善的 余地。具体而言，可W举出需要处理容易氧化的中间体、工序数较多且繁琐等几点。并且，化 喃糖化合物具有手性，但在上述专利文献及非专利文献中未对其合成控制加 W特别考虑。 若考虑如上所述的作为医药的利用等，则期望尽量稳定地得到所希望的产物。
[0016] 鉴于W上几点，本发明的目的在于提供一种不依赖于不稳定的合成中间体或繁琐 的反应操作而能够合成硫代化喃糖化合物的新型硫代化喃糖化合物的制造方法及由此合 成的产物W及其中间体。
[0017] 并且，目的在于提供一种根据需要能够将产物的特定取代基的空间构象进行控制 而得到的硫代化喃糖化合物的制造方法及其产物W及其中间体。
[0018] 用于解决技术课题的手段
[0019] 根据本发明，提供W下方法：
[0020] 〔1)一种下述式(2)所表示的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，使下述式（1)所 表示的化合物与硫化合物进行反应。
[0021] [化学式1]
[0022]
[0023] X表示离去基团。
[0024] A表示氧原子或硫原子。
[002引 Rl\ R"及R哺同或不同，表示氨原子、径基、簇基、Cl-6烷基、C2-6締基、C2-6烘基、C6-20 芳基或C2-20杂环式基团。
[0026] R2a~R4a及r2b~r4b相同或不同，表示氨原子、径基、面原子、氯基、叠氮基、氨基、簇 基、-ORDH、Cl-6柄基、〔2-6締基、〔2-6烘基、Cl-6柄氧基、〔2-6締氧基、Cl-6柄硫基、Cs-2日芳基、〔6-20芳 氧基、C6-2日芳硫基、Cl-2日酷氧基、Cl-2日酷亚氨基、C3-20甲娃烷氧基、C2-20杂环式基团、C2-2日杂环 式氧基或〔2-20杂环式硫基。
[0027] R2A及r2B、r3A及r3B、r4A及r4B可W 一起形成打_6烧叉基。
[002引 rIA~R4a及rIB~r4b中的两个可W 一起形成-0-γ?-0-所表示的基团。
[0029] rIA~R4\r1b~r4b、r可W带有取代基或保护基。
[0030] rw表示径基保护基。
[0031] Υ?表示Cl-6烧撑基或C2-20亚甲娃基。
[003^ 〔2)根据山所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式中的RIA~R4\r1b ~R4b、R5及X从下述列表中选定。
[0033] [表1]
[0034]
[003引 RIA~R4a的相邻的两个烷氧基可W相连而形成-Ο-γ?-0-nRiA~r 4a、r1B~r4b、r可W 带有选自取代基组A及B中的取代基。
[0036]取代基组A:面原子、氯基、硝基、氨基、径基、簇基、氨甲酯基、氨横酷基、Ci-6烷基、 〇2-6締基、C2-6烘基、C3-8环烷基、C6-20芳基、Cl-6烷氧基、C6-20芳氧基、Cl-20酷基、Cl-20酷氧基、 Cl-20酷基氨基、Cl-6烷氧基幾基、C6-20芳氧基幾基、Cl-6烷氧基幾氧基、Cl-6烷基氨基、^ ( Cl-6烧 基)氨基、Cl-6烧硫基、Cl-6烷基横酷基、C6-20芳基横酷基、Cl-6烷基横酷氧基、C6-20芳基横酷氧 基、Cl-18甲娃烷基、C2-20杂环式基团、氧代基。
[0037] 上述取代基A可W取代下述取代基组B的基团。
[0038] 取代基组A的径基、氨基、簇基可W被保护。
[0039] 取代基组B:面原子、氯基、硝基、氨基、径基、簇基、Cl-6烷基、C6-20芳基、Cl-6烷氧基、 C2-20杂环式基团、氧代基。
[0040] 上述取代基可W进一步取代取代基组B的基团。
[0041] 〔3)根据〔1)或〔2)所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式中的A为氧 原子。
[0042] 〔4)根据〔1)至〔3)中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式中 的R5为氨原子。
[0043] 〔5)根据〔1)至〔4)中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式中 的R2A~rM及r2B~r4B分别独立地为氨原子或orOH。
[0044] 〔6)根据〔1)至〔引中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式中 的r1b、R2b、r3化r4b为氨原子。
[0045] 〔 7)根据〔1)至〔6)中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述硫化 合物为硫氨化钢。
[0046] 〔8)根据〔1)至〔7)中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式中 的 r2A、r3A 及 rM 为 orOH。
[0047] 〔9)根据〔1)至〔8)中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式中 的ria为氨原子、甲基或C出orw。
[004引〔10)根据〔1)至〔9)中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式 中的X为Cl-6烷基横酷氧基或C6-20芳基横酷氧基。
[0049] 〔11)根据〔1)至〔9)中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式 中的X为面原子。
[0050] 〔12)根据〔1)至〔11)中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，在非质 子性极性溶剂中进行上述式(1)所表示的化合物与硫化合物的反应。
[0051] 〔13)根据〔1)至〔11)中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，在质子 性极性溶剂中进行上述式(1)所表示的化合物与硫化合物的反应。
[0052] 〔14)根据〔1馆〔7)、〔9馆〔13)中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其 中，上述式中的ria为氨原子、甲基或CH20RW，R2a为氨原子。
[0053] 〔15)根据〔1)至〔14)中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式 (2)所表示的化合物为下述式(2-1)~(2-6)中的任意一个所表示的化合物。
[0054] [化学式2]
[ο化5]
[0056] Rb表示C2-6烧酷基、C7-2日芳酷基或C6-2日芳基Cl-6烷基。
[0057] 〔16)根据〔15)所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式（2-4)~（2-6) 的Rb为C2-6烧酷基或C7-20芳酷基。
[005引〔17)根据〔16)所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式（2-4)~（2-6) 的Rb为乙酷基或苯甲酯基。
[0059] 〔18)根据〔1)~〔17)中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式 (2)所表示的化合物为下述式(3-1)~(3-5)中的任意一个所表示的化合物。
[0060] [化学式3]
[0061]
[0062] 上述Rb表示苯甲酯基。
[0063] 〔19)根据〔1)至〔18)中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述径 基保护基RW是分子量为106W上的C7-20芳酷基。
[0064] 〔20)根据〔1)至〔19)中任一个所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，通过下 述(i)~（iii)中的任意合成路径来合成上述式(2)所表示的化合物。
[0065] (i)由下述式(A)所表示的化合物经由下述(C)所表示的化合物合成上述式（1)的 化合物，由此得到式化)的化合物作为式(2)的化合物
[0066] (ii)由下述式(A)所表示的化合物经由下述(C'）所表示的化合物，进而经由下述 (C)所表示的化合物合成上述式(1)的化合物，由此得到式化)的化合物作为式(2)的化合物
[0067] (iii)由下述式(A)所表示的化合物经由下述(C'）所表示的化合物合成上述式（1) 的化合物，由此得到式化'）的化合物作为式(2)的化合物
[0068] [化学式4]
[0069]
[0070] RIA~R4\r1B~R4b、A与式（1)的含义相同。此处的X为面原子。X'为打-6烷基横酷基或 C6-20芳基横酷基。Y表示氧原子或NRW。护相同或不同，表示氨原子、Cl-6烷基、C6-20芳基Cl-6烧 基或C6-2Q芳基。
[0071] 〔21)-种下述式(1)所表示的化合物。
[0072] [化学式引
[0073]
[0074] X表示离去基团。
[0075] A表示氧原子或硫原子。
[0076] Rl\R"及R哺同或不同，表示氨原子、径基、簇基、Cl-6烷基、C2-6締基、C2-6烘基、C6-20 芳基或C2-20杂环式基团。
[0077] R2a~R4a及r2b~r4b相同或不同，表示氨原子、径基、面原子、氯基、叠氮基、氨基、簇 基、-ORDH、Cl-6柄基、〔2-6締基、〔2-6烘基、Cl-6柄氧基、〔2-6締氧基、Cl-6柄硫基、Cs-2日芳基、〔6-20芳 氧基、C6-2日芳硫基、Cl-2日酷氧基、Cl-2日酷亚氨基、C3-20甲娃烷氧基、C2-20杂环式基团、C2-2日杂环 式氧基或〔2-20杂环式硫基。
[007引 R2A及r2B、r3A及r3B、r4A及r4B可W 一起形成打_6烧叉基。
[0079] RIA~R4a及rIB~r4b中的两个可W 一起形成-〇-γ?-〇-所表示的基团。
[0080] RIA~R4\r1b~r4b、r可W带有取代基或保护基。
[0081 ] RW表示径基保护基。
[0082] Y嗦示Cl-6烧撑基或C2-20亚甲娃基。
[0083] 〔22)根据〔21)所述的化合物，其中，上述式中的RIB及rIA~R4a中的至少一个为含有 C6-20芳基的基团。
[0084] 〔23)-种下述式(2)所表示的化合物。
[0085] [化学式6]
[0086]
[0087] A表示氧原子或硫原子。
[008引 Rl\ R"及R5相同或不同，表示氨原子、径基、簇基、Cl-6烷基、C2-6締基、C2-6烘基、C6-20 芳基或C2-20杂环式基团。
[0089] R2a~R4a及r2b~r 4b相同或不同，表示氨原子、径基、面原子、氯基、叠氮基、氨基、簇 基、-0RDH、Cl-6烷基、C2-6締基、C2-6烘基、Cl-6烷氧基、C2-6締氧基、Cl-6烧硫基、C6-2Q芳基、C6-20芳 氧基、C6-2日芳硫基、Cl-2日酷氧基、Cl-2日酷亚氨基、C3-20甲娃烷氧基、C2-20杂环式基团、C2-2日杂环 式氧基或C2-20杂环式硫基。
[0090] R2a及R2B、R3A及r3B、r4A及r 4B可W 一起形成打_6烧叉基。
[00川 rIA~R4a及rIB~r4b中的两个可W 一起形成-0-γ?-0-所表示的基团。
[OOW] rIA~R4\r1b~r4b、r可W带有取代基或保护基。
[0093] rW表示径基保护基。
[0094] Y嗦示Cl-6烧撑基或C2-20亚甲娃基。
[00对 〔24)根据〔23)所述的化合物，其中，上述式中的R"及rIA~R4a中的至少一个为含有 C6-20芳基的基团。
[0096] 〔2引根据〔21)至〔24)中任一个所述的化合物，其为糖尿病药的合成中间体。
[0097] 〔26)-种下述式(X-1)或(X-2)所表示的化合物，其通过〔1)~〔20)所述的方法合 成式(2)所表示的化合物，进而由式(2)所表示的化合物合成式(X-1)或(X-2)所表示的化合 物。
[0098] [化学式7]
[0099]
[0100] r为氨原子或径基保护基。L为氧原子或硫原子。Ar为C6-20芳基。
[0101] Li为单键或连接基团。Rd为取代基。η为0W上的整数。
[0102] Ari、Ar2 为 C6-20 芳基。
[0103] 〔27)-种硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，通过〔1)至〔20)所述的方法合成式 (2)所表示的化合物，进而由式(2)所表示的化合物合成下述式(X-1)或(X-2)所表示的化合 物。
[0104] [化学式引
[0105]
[0106] r为氨原子或径基保护基。L为氧原子或硫原子。Ar为C6-20芳基。
[0107] Li为单键或连接基团。Rd为取代基。η为0W上的整数。
[0108] Ari、Ar2 为 C6-20 芳基。
[0109] 在本发明中，硫代化喃糖化合物是指5个碳原子和1个硫原子为顶点的6元环的碳 水化物，具体而言，表示式(2)所表示的化合物。
[0110] 发明效果
[0111] 根据本发明，不依赖于不稳定的合成中间体或繁琐的反应操作而能够合成硫代化 喃糖化合物。并且，根据需要对硫代化喃糖化合物能够将其产物的特定取代基的空间构象 进行控制而得到。
[0112] 根据下述记载可W更加明确本发明的上述及其他特征及优点。
【具体实施方式】
[0113] 在本发明的制造方法中，使下述式（1)所表示的化合物与硫化合物进行反应而得 到下述式(2)所表示的硫代化喃糖化合物。
[0114] [化学式9]
[0115]
[0116] X表示离去基团。
[0117] A表示氧原子或硫原子。
[01 1引 Rl\ R"及R哺同或不同，表示氨原子、径基、簇基、Cl-6烷基、C2-6締基、C2-6烘基、C6-20 芳基或C2-20杂环式基团。
[0119] R2a~R4a及r2b~r4b相同或不同，表示氨原子、径基、面原子、氯基、叠氮基、氨基、簇 基、-ORDH、Cl-6柄基、〔2-6締基、〔2-6烘基、Cl-6柄氧基、〔2-6締氧基、Cl-6柄硫基、Cs-2日芳基、〔6-20芳 氧基、C6-2日芳硫基、Cl-2日酷氧基、Cl-2日酷亚氨基、C3-20甲娃烷氧基、C2-20杂环式基团、C2-2日杂环 式氧基或〔2-20杂环式硫基。
[0120] R2A及R2B、r3A及r3B、r4A及r4B可W 一起形成打_6烧叉基。
[01別]rIA~R4a及rIB~r4b中的两个可W 一起形成-〇-γ?-〇-所表示的基团。
[012^ RIA~R4\r1b~r4b、r可W带有取代基或保护基。
[0123] rW表示径基保护基。
[0124] γ?表示Ci-6烧撑基或C2-20亚甲娃基。
[0125] 本发明的制造方法中，推断硫化合物在式（1)所表示的化合物的（C = A)R5基上加 成之后，进行亲核取代反应(Sn2反应)而闭环，因此能够实现反应的高反应性、高选择性。并 且，即使是具有径基等官能团的戊糖乃至己糖衍生物，也能够有效地保护该官能团来实现 较高的合成产率，运也是在本发明中发现的新的见解之一。另外，式（1)所表示的化合物可 W通过糖类的开环反应等来进行制造，也可W利用其他方法来进行制造。
[0126] 上述式中的各取代基及氨原子优选从下述列表中选定。
[0127] [表 2]
[01281
[0129] rIA~R4A的相邻的两个烷氧基可W相连而形成-Ο-γ?-0-nRiA~r 4\r1B~R4B、R可w 带有后述取代基A或取代基B。
[0130] 前述的各取代基更优选在下述表2-1中选定。
[0131] [表 2-1]
[0132]
[0133] 前述的各取代基尤其优选在下述表2-2中选定。
[0134] [表 2-2]
[0135]
[0136] 另外，若对各基团个别进行规定，则优选下述。
[0137] 上述式中的A优选为氧原子。
[0138] 上述式中的R5优选为氨原子。
[0139] R2A~R4A及R2B~r4B优选分别独立地为氨原子或orOH。
[0140] R1b、R2b、r3b及r4b优选为氨原子。
[0141] R2A、r3A 及 r4A 优选为 orOH。
[01创 RIA优选为氨原子、甲基或C也ORGH。
[0143] X优选为Ci-6烷基横酷氧基或C6-20芳基横酷氧基。运些基团例如可W被面原子、径 基、选自取代基组A中的一个W上的基团取代。
[0144] 例如，作为Ci-6烷基横酷氧基，优选甲烧横酷氧基、Ξ氣甲烧横酷氧基、九氣下烧横 酷氧基，更优选甲烧横酷氧基、Ξ氣甲烧横酷氧基，尤其优选甲烧横酷氧基。
[0145] 作为C6-20芳基横酷氧基，优选硝基苯横酷氧基、氯苯横酷氧基、二氯苯横酷氧基、 Ξ氯苯横酷氧基、五氣苯横酷氧基，更优选为2-硝基苯横酷氧基、3-硝基苯横酷氧基、4-硝 基苯横酷氧基、4-氯苯横酷氧基、2-氯苯横酷氧基、2，4-二氯苯横酷氧基、3，5-二氯苯横酷 氧基、2，4，6-Ξ氯苯横酷氧基、2，4，5-Ξ氯苯横酷氧基或五氣苯横酷氧基，尤其优选为4-氯 苯横酷氧基、2，4，5-Ξ氯苯横酷氧基。
[0146] 或者，X优选为面原子。面原子中，优选氯原子、漠原子、舰原子。从反应性的观点考 虑，优选漠原子、舰原子，从稳定性的观点考虑，优选氯原子、漠原子。
[0147] 优选RIA为氨原子、甲基或CH20RW，R2a为氨原子。
[0148] 在本发明中，优选使用具有C6-20芳基的保护基作为前述RW。若用与式（1)、（2)的关 系说明，则优选上述式中的R"及RIA~R4A中的任意一个为含有C6-20芳基的基团。由此，能够 促进化合物的结晶化，目标化合物的制造适应性得到提高，因此优选。具体而言，可W举出 C6-20芳基、C6-20芳氧基Cl-6烷基、C7-20芳酷基、C6-20芳基横酷基、C6-20芳基Cl-20甲娃烷基，尤其 优选C7-2Q芳酷基。优选C7-2Q芳酷基的分子量为106W上。上限没有特别限制，实际上为1，000 W下。
[0149] 作为RW中所含的C6-20芳基，优选两个W上的芳香环连接或缩环而得到的基团，具 体而言，可W举出1-糞基、2-糞基、9-蔥基、4-对联苯基等。
[0150] ?反应溶剂
[0151] 作为上述反应中所使用的溶剂，例如可W举出脂肪族控化合物、面代控化合物、醇 化合物、酸化合物、醋化合物、酬化合物、腊化合物、酷胺化合物、亚讽化合物、芳香族控化合 物、尿素化合物及水，运些溶剂也可W混合使用。各自的具体例示于后述取代基等的简称项 中。作为优选的溶剂，可W举出醇化合物、酸化合物、醋化合物、腊化合物、酷胺化合物及尿 素化合物，更优选可W举出醇化合物、腊化合物、酷胺化合物及尿素化合物，尤其优选可W 举出醇化合物、酷胺化合物。
[0152] 溶剂的使用量并没有特别限定，相对于式（1)所表示的化合物，优选为1倍量(v/w) W上。作为上限，优选为50倍量(v/w)W下，更优选为15倍量(v/w)W下。
[0153] .硫化合物
[0154] 作为硫化合物，可W举出硫化氨或其盐。作为硫化氨的盐，可W举出硫化裡、硫化 钢、硫化钟、硫氨化钢、硫氨化钟、硫氨化巧及硫氨化儀等，优选硫氨化钢、硫氨化钟，尤其优 选硫氨化裡。硫化合物的使用量相对于式（1)所表示的化合物优选为0.5倍摩尔W上，更优 选为0.8倍摩尔W上，尤其优选为1.0倍摩尔W上。作为上限，优选为5倍摩尔W下，更优选为 2倍摩尔W下，尤其优选为1.5倍摩尔W下。硫化氨的盐的形式可W是固体，也可W是溶液， 也可W与适当的溶剂组合而使用。并且，硫化氨的盐可W是水合物，也可W是酢。
[01对 ?反应溫度
[0156] 反应溫度优选为-20°CW上，更优选为-10°CW上，尤其优选为-5°CW上。作为上 限，优选为50°CW下，更优选为30°CW下，尤其优选为10°CW下。反应时间优选5分钟W上。 作为上限，优选为50小时W内，更优选为3小时W内，尤其优选为1小时W内。
[0157] W下示出式（1)或（2)所表示的化合物的例子，但本发明并不由此而被限定解释。 另外，表列出与下述式1~4对应的化合物。
[015 引[表 3]

[0161] 式(1)及式(2)所表示的化合物可W表示作为下式(3)及式(4)的化合物。
[0162] [表 4-1]
[0163]
[0164] [表 4-2]
[01 化]
[0166] 个别取代基的略号具有W下含义。
[0167] Ac:乙酷基
[016引 Bn:苄基
[0169] Bz:苯甲酯基
[0170] Et:乙基
[0171] Me:甲基
[0172] Ms:甲基横酷基或甲横酷基
[0173] Ph:苯基
[0174] ipr:异丙基
[01巧]TBDPS:叔下基(二苯基）甲娃烷基
[0176] TIPS:S(丙烷-2-基）甲娃烷基（tr i S (p;ropan-2-y 1) S i ly 1)
[0177] Tol :(4-甲基苯基)幾基或甲苯酷基
[017引 RT(min):保持时间（分钟）
[0179] Ts: (4-甲基苯基)横酷基或甲苯横酷基
[0180] Piv:新戊酷基
[0181] Tr:S苯甲基Wi3C
[0182] Nf:九氣下烧横酷基
[0183] CBS :4-氯苯横酷基
[0184] TCBS:2,4,5-^ 氯苯横酷基 [01化]Tf:S氣甲烧横酷基
[0186] N3:叠氮基
[0187] ciBn:4-氯苄基
[0188] 化合物 1-33、2-33、1-36、2-36、1-37、2-37、1-46、2-46、1-48、2-48、1-55、2-55 是指 具有丙酬化合物(acetonide)保护基的化合物。其化学结构分别如下所示。
[0189] [化学式 10]
[0190]
[0191] 其中，在本发明中，式(2)所表示的化合物优选下述各式的化合物。
[0192] [化学式 11]
[0193]
[0194] Rb表示C2-6烧酷基、C7-20芳酷基、或C6-20芳基打-6烷基。
[01M]另外，在本发明中，更优选下述各式的化合物。
[0196][化学式 12]
[0197]
[019引上述Rb表示苯甲酯基。
[0199] 另外，化喃糖的相当于端基异构体位的1位的0H基可W是相对于硫代化喃糖骨架 位于跟前侧的构象，也可W是位于内侧的构象，也可W是W任意比率含有该两个的混合物。
[0200] 作为本发明的制造方法的优选实施方式，W下对由化喃糖化合物衍生硫代化喃糖 化合物的过程的例子进行说明。但是，本发明并不限定性地解释为该例子。
[0201] [化学式 13]
[0202] 方案 A
[0203]
[0204]另外，上述方案A中的各取代基与式（1)及(2)的含义相同。护为氨原子、Ci-6烷基或 C6-20芳基。X'为与X相同含义的基团，但表示与X不同的基团。在本实施例中，X为面原子，X' 为RSS02。RS为可W被选自取代基组A中的一个W上的基团取代的Cl-6烷基或C6-20芳基。Y表示 氧原子或NRW。护相同或不同，表示氨原子、Cl-6烷基、C6-20芳基Cl-6烷基或C6-20芳基。
[0205] ?工序(I)
[0206] 作为(a)所表示的化合物，例如可W使用常用的化喃糖化合物。作为用于由该化合 物得到化合物(b)的反应物质，可W举出径胺化合物。作为径胺化合物，优选出NORA或其盐。 RA优选Cl-6烷基、C6-20芳基Cl-6烷基、C6-20芳基。具体而言，例如可W使用0-甲基径胺、0-Ξ苯 甲基径胺及ο-苄基径胺等。作为出NORA的盐，例如可w举出盐酸盐等。通过该反应，在化合物 (a)的环内的氧原子的位置开环，得到取代1位径基的目亏化合物(b、Y = 0)。在本发明中，从对 后续的反应条件稳定并且能够在溫和的条件下得到醒化合物(C)的观点考虑，优选使用该 月亏化合物来衍生醒化合物(d)，并将其用作原料。
[0207] 作为该反应中所使用的溶剂，例如可W举出脂肪族控化合物、面代控化合物、醇化 合物、酸化合物、醋化合物、腊化合物、酷胺化合物、亚讽化合物、芳香族控化合物、杂芳香族 化合物及水。运些溶剂也可W混合使用。溶剂的使用量并没有特别限定，只要相对于化合物 (a)为1~50倍量(v/w)即可，优选1~15倍量(v/w)。
[0208] 该反应中所使用的反应基质（径胺化合物）的使用量相对于化合物(a)优选为0.5 倍摩尔W上，更优选为0.8倍摩尔W上，尤其优选为1倍摩尔W上。作为上限，优选为10倍摩 尔W下，更优选为5倍摩尔W下，尤其优选为2倍摩尔W下。当使用作为反应基质的径胺化合 物的盐时，优选添加碱。作为碱，可W举出有机碱及无机碱，优选Ξ乙胺及碳酸氨钢。碱的使 用量相对于径胺化合物优选为0.1倍摩尔W上，更优选为0.2倍摩尔W上，尤其优选为0.5倍 摩尔W上。作为上限，优选为10倍摩尔W下，更优选为2倍摩尔W下，尤其优选为1.5倍摩尔 W下。
[0209] 反应溫度优选为-10°CW上，更优选为-5°CW上，尤其优选为(TCW上。作为上限， 优选为l〇〇°CW下，更优选为80°CW下，尤其优选为60°CW下。反应时间优选为5分钟W上。 作为上限，优选为50小时W内，更优选为24小时W内，尤其优选为6小时W内。
[0210] 作为径胺化合物W外的可使用的反应基质，可W举出伯胺化合物、阱化合物，分别 提供亚胺化合物、腺化合物。
[0別"?工序（II)
[0212] 在本工序中，将化合物（b)的5位径基转化为X(或0X'）。该反应中使用下述的 RSSO巧S、碱金属的面化物、面化剂等。该工序可-阶段进行，也可多阶段进行。下述 中，示出W两阶段进行面化的工序（Ila)和W-阶段进行面化的工序(nb)。将导入RSs〇2并 直接导入到醒化合物(d)中的工序表示为(IIC)。
[0213] 然而，5位碳原子的取代基RIA与rIB不同的化合物的该部分成为不对称碳。通过对 该化合物经由上述合成方案A的Ila及Hb的工序，能够得到在5位碳原子上具有与成为原料 的化喃糖化合物相同的空间构象的硫代化喃糖化合物。另一方面，通过经由IIc，能够得到 与原料不同的空间构象的硫代化喃糖化合物。如此，通过适当区分使用合成路径，能够控制 合成所希望的异构体来进行合成。
[0214] ?工序(Ila)
[0215] 化合物(C'）能够通过在碱的存在下使化合物(b)与X'XS(优选rSs〇2XS)所表示的化 合物进行反应来制造。为漠原子、氯原子、氣原子。作为该反应中所使用的溶剂，例如可W 举出脂肪族控化合物、面代控化合物、酸化合物、醋化合物、酬化合物、腊化合物、酷胺化合 物、亚讽化合物及芳香族控化合物，运些溶剂也可W混合使用。溶剂的使用量并没有特别限 定，只要相对于化合物(b)为1~50倍量(v/w)即可，优选1~15倍量(v/w)。
[0216]作为X'的优选例，为Cl-6烷基横酷基或C6-20芳基横酷基。另外，更优选为甲基横酷 基、Ξ氣甲烧横酷基、2-硝基苯横酷基、3-硝基苯横酷基、4-硝基苯横酷基、2，4，5-Ξ氯苯横 酷基或五氣苯横酷基，进一步优选为甲基横酷基或2,4,5-Ξ氯苯横酷基。运些基团例如可 W被面原子、径基、选自取代基组A中的一个W上的基团取代。
[0217] 作为该反应中所使用的碱，可W举出有机碱及无机碱，优选立乙胺、邮晚及N-甲基 咪挫。碱的使用量相对于化合物(b)为0.5~10倍摩尔即可，优选0.8~4.0倍摩尔，更优选 1.0~3.0倍摩尔。该反应中所使用的rSs〇2X1所表示的化合物的使用量相对于化合物(b)优 选为0.5倍摩尔W上，更优选为0.8倍摩尔W上，尤其优选为1倍摩尔W上。作为上限，优选为 10倍摩尔W下，更优选为4倍摩尔W下，尤其优选为2倍摩尔W下。
[0218] 反应溫度优选为-10°CW上，更优选为-5°CW上，尤其优选为(TCW上。作为上限， 优选为l〇〇°CW下，更优选为80°CW下，尤其优选为60°CW下。反应时间优选为5分钟W上。 作为上限，优选为50小时W内，更优选为24小时W内，尤其优选为6小时W内。
[0219] 将X作为面的化合物(C)能够通过使化合物(C'）与碱金属的面化物进行反应来制 造。作为该反应中所使用的溶剂，例如可W举出脂肪族控化合物、面代控化合物、酸化合物、 醋化合物、酬化合物、腊化合物、酷胺化合物、亚讽化合物、芳香族控化合物及尿素化合物。 运些溶剂也可W混合使用。溶剂的使用量并没有特别限定，只要相对于化合物(C)为1~50 倍量(v/w)即可，优选1~15倍量(v/w)。
[0220] 作为该反应中所使用的碱金属的面化物，可W举出氣化裡、氣化钢、氣化钟、漠化 裡、漠化钢、漠化钟、氯化裡、氯化钢、氯化钟、舰化裡、舰化钢及舰化钟，优选漠化裡。碱金属 的面化物的使用量相对于化合物(C)优选为0.5倍摩尔W上，更优选为0.8倍摩尔W上，尤其 优选为1倍摩尔W上。作为上限，优选为20倍摩尔W下，更优选为8倍摩尔W下，尤其优选为5 倍摩尔W下。
[0221] 反应溫度优选为-10°CW上，更优选为(TCW上，尤其优选为20°CW上。作为上限， 优选为150°CW下，更优选为100°CW下，尤其优选为80°CW下。反应时间优选为5分钟W上。 作为上限，优选为50小时W内，更优选为24小时W内，尤其优选为6小时W内。
[0222] ?工序（1扣）
[0223] 为了由化合物(b)设为X为面的化合物(C)，在碱的存在下使化合物(b)与面化剂进 行反应。作为该反应中所使用的溶剂，例如可W举出脂肪族控化合物、面代控化合物、酸化 合物、醋化合物、酬化合物、腊化合物、酷胺化合物、亚讽化合物、芳香族控化合物、尿素化合 物及水，运些溶剂也可W混合使用。溶剂的使用量并没有特别限定，只要相对于化合物(b) 为1~50倍量(v/w)即可，优选1~15倍量(v/w)。
[0224] 作为面化剂，可W举出氯化剂及漠化剂。作为氯化剂，可W举出憐酷氯、Ξ氯化憐、 五氯化憐、Vilsmeier试剂(N，N-二甲基甲酯胺-五氯化憐、N，N-二甲基甲酯胺-Ξ氯氧憐 等）、Rydon试剂(Ph3PCb、S苯基麟-四氯化碳）、亚硫酷氯及硫酷氯等，优选硫酷氯。作为漠 化剂，可W举出Ξ漠化憐、N，N-二甲基甲酯胺-Ξ漠化憐、Ξ苯基麟-四漠化碳及Ξ苯基麟二 漠化物等。面化剂的使用量相对于化合物(b)优选为0.1倍摩尔W上，更优选为0.8倍摩尔W 上，尤其优选为1倍摩尔W上。作为上限，优选为10倍摩尔W下，更优选为5倍摩尔W下，尤其 优选为2倍摩尔W下。
[0225] 作为该反应中所使用的碱，可W举出有机碱及无机碱，优选Ξ乙胺及化晚。碱的使 用量相对于化合物(b)优选为0.5倍摩尔W上，更优选为0.8倍摩尔W上，尤其优选为1倍摩 尔W上。作为上限，优选为50倍摩尔W下，更优选为20倍摩尔W下，尤其优选为10倍摩尔W 下。
[0226] 在该反应中，优选添加盐。作为盐，可W举出氯化裡、漠化裡、漠化钢、漠化巧及化 晚盐酸盐等。在该面化反应中，通常得到差向异构体混合物。为了提高化合物(C)的纯度，优 选并用硫酷氯及氯化裡。盐的使用量相对于化合物(b)优选为0.5倍摩尔W上，更优选为0.8 倍摩尔W上，尤其优选为1倍摩尔W上。作为上限，优选为20倍摩尔W下，更优选为5倍摩尔 W下，尤其优选为3倍摩尔W下。
[0227] 反应溫度优选为-50°CW上，更优选为-40°CW上，尤其优选为-30°CW上。作为上 限，优选为80°CW下，更优选为60°CW下，尤其优选为40°CW下。反应时间优选为5分钟W 上。作为上限，优选为50小时W内，更优选为24小时W内，尤其优选为6小时W内。
[022引?工序（lie)
[0229] 在工序He中，由化合物(C'）直接合成化合物(d)。其反应条件及步骤与下述工序 (III)相同。在上述方案A中，化合物(d)的5位官能团为X，但经过该工序He时成为0X'。即， 在接下来的工序中，使在6位具有0X'的化合物与后述的硫化合物进行反应来得到化合物 (e)。
[0230] ?工序(III)
[0231] 化合物(d)能够通过在酸的存在下水解化合物(C)来制造。作为该反应中所使用的 溶剂，例如可W举出脂肪族控化合物、面代控化合物、醇化合物、酸化合物、醋化合物、酬化 合物、腊化合物、酷胺化合物、亚讽化合物、芳香族控化合物、尿素化合物及水。运些溶剂也 可W混合使用。溶剂的使用量并没有特别限定，只要相对于化合物(C)为1~50倍量(v/w)即 可，优选1~15倍量(v/w)。
[0232] 作为该反应中所使用的酸，可W举出盐酸、硫酸、甲苯横酸、乙酸、乙醒酸及憐酸， 优选乙醒酸。酸的使用量相对于化合物(C)优选为0.5倍摩尔W上，更优选为1倍摩尔W上， 尤其优选为1.5倍摩尔W上。作为上限，优选为100倍摩尔W下，更优选为60倍摩尔W下，尤 其优选为40倍摩尔W下。
[0233] 在该反应中，优选添加幾基化合物。作为幾基化合物，可W举出丙酬及2-下酬等酬 类W及甲醒、苯甲醒、乙二醒及乙醒酸等醒类，优选醒类，更优选乙醒酸。幾基化合物的使用 量相对于化合物(C)优选为0.5倍摩尔W上，更优选为1倍摩尔W上，尤其优选为1.5倍摩尔 W上。作为上限，优选为100倍摩尔W下，更优选为60倍摩尔W下，尤其优选为40倍摩尔W 下。
[0234] 反应溫度优选为-10°CW上，更优选为(TCW上，尤其优选为20°CW上。作为上限， 优选为120°CW下，更优选为100°CW下，尤其优选为screw下。反应时间优选为5分钟W上。 作为上限，优选为50小时W内，更优选为24小时W内，尤其优选为6小时W内。
[0235] ?工序(IV)
[0236] 化合物(e)能够通过使化合物(d)与硫化合物进行反应来制造。该反应依照前面记 载的方法进行即可。此外，由化合物(d)的X为氯的基质引起的反应可W参考日本特开2006- 335737号公报。但是，该公报中所公开的基质为甲苯的衍生物，未考虑反应性取代基或与其 手性之间的关系。
[0237] 利用如上所述的反应路径的差异，能够通过下述(i)~（iii)中的任意合成路径合 成式(2)所表示的化合物来得到规定的异构体。
[0238] (i)由下述式(A)所表示的化合物经由下述(C)所表示的化合物合成上述式（1)的 化合物，由此得到式化)的化合物作为式(2)的化合物
[0239] (ii)由下述式(A)所表示的化合物经由下述(C'）所表示的化合物，进而经由下述 (C)所表示的化合物合成上述式(1)的化合物，由此得到式化)的化合物作为式(2)的化合物
[0240] (iii)由下述式(A)所表示的化合物经由下述(C'）所表示的化合物合成上述式（1) 的化合物，由此得到式化'）的化合物作为式(2)的化合物。
[0241] [化学式 14]
[0242]
[02创 RIA~R4\r1b~r4b、a与式（1)的含义相同。此处的X为面原子。X'为打-6烷基横酷基或 C6-20芳基横酷基。Y表示氧原子或氮原子。妒表示氨原子、Cl-6烷基、C6-20芳基Cl-6烷基或C6-20 芳基。
[0244] 为了将化合物(e)的AH的氨原子取代为任意的取代基，可W使用通常的基质。例如 可W使用乙酷氯、苯甲酯氯、苯横酷氯及甲烧横酷氯等。或者，例如可W使用乙酸酢及丙酸 酢等。
[0245] 作为该反应中所使用的溶剂，例如可W举出脂肪族控化合物、面代控化合物、酸化 合物、醋化合物、酬化合物、腊化合物、酷胺化合物、亚讽化合物及芳香族控化合物。运些溶 剂也可W混合使用。溶剂的使用量并没有特别限定，只要相对于化合物(e)为1~50倍量(V/ W)即可，优选1~15倍量(v/w)。
[0246] 该反应中所使用的取代化合物的使用量相对于化合物(e)优选为0.5倍摩尔W上， 更优选为0.8倍摩尔W上，尤其优选为1倍摩尔W上。作为上限，优选为50倍摩尔W下，更优 选为20倍摩尔W下，尤其优选为10倍摩尔W下。
[0247] 该反应中优选添加碱。作为碱，可W举出有机碱及无机碱，优选Ξ乙胺。碱的使用 量相对于化合物(e)优选为0.5倍摩尔W上，更优选为0.8倍摩尔W上，尤其优选为1倍摩尔 W上。作为上限，优选为50倍摩尔W下，更优选为20倍摩尔W下，尤其优选为15倍摩尔W下。
[0248] 反应溫度优选为-10°CW上，更优选为-5°CW上，尤其优选为(TCW上。作为上限， 优选为l〇〇°CW下，更优选为80°CW下，尤其优选为60°CW下。反应时间优选为5分钟W上。 作为上限，优选为50小时W内，更优选为24小时W内，尤其优选为6小时W内。
[0249] 除上述W外，上述式（1)所表示的化合物(方案中的化合物(d))能够利用适当的常 规方法来合成。例如，准备在1位具有径基(或硫醇基）的碳原子数4或5的直链醇化合物。将 取代基X导入到与该径基相反侧的末端。或者，也可W采购运种化合物。通过常规方法将上 述径基部位氧化，由此能够得到相当于式(1)的(硫代)醒化合物。
[0250] 另外，作为另一方法，准备在末端具有乙締基的不饱和脂肪酸。通过常规方法将该 不饱和脂肪酸环化而作为具有径基甲基的内醋体。通过常规方法进一步用保护基取代该径 基(或硫醇基）。接着，将内醋环开环而作为二醇体。其后，用X修饰一个径基，并将剩余的末 端的径基氧化，从而能够得到醒化合物。
[0251] 通过上述制造方法而得到的化合物能够通过萃取、晶析、蒸馈或柱色谱法等通常 的方法来分离提纯。并且，通过上述制造方法而得到的化合物也可w不进行分离而直接使 用于接下来的反应。
[0252]通过上述制造方法而得到具有甲酯基(或硫醒基（thioformyl group))的化合物 中有时存在水合物或醇加成体。本发明包含运些全部。并且，当存在互变异构体或对映异构 体时，包含运些异构体。另外，当存在多晶型、盐、水合物或溶剂化物时，包含其所有的晶型、 盐、水合物或溶剂化物。
[0巧3].用途
[0254] 利用本发明的制造方法而得到的硫代化喃糖化合物可W适用于各种用途。例如， 如上述专利文献1中所记载，作为树脂的原料或添加剂而有用。并且，根据最近的报道，如上 述专利文献2~4,还作为糖尿病治疗药的基质而有用。
[0255] 若具体描述作为医药有效成分的利用，则例如可W举出上述专利文献2的国际公 开第2004/014931号中公开的下述式X-1的化合物。
[0巧6][化学式15]
[0 巧 7]
[0巧引R。为氨原子或径基保护基。L为氧原子或硫原子。Ar为C6-20芳基。
[0259] 该化合物例如能够按照上述专利文献2的国际公开第2004/014931号的34-36页的 记载来合成。
[0260] 在上述公报的方法中，成为巧元的双芳基化合物例如通过使酪化合物与节醇化合 物在酸性条件下缩合来合成。在1位具有径基的硫代化喃糖化合物由五乙酷基硫代葡萄糖 合成。接着，利用使用偶氮试剂及麟类的光延反应条件，使在1位具有径基的硫代化喃糖化 合物与上述具有径基的双芳基化合物缩合，从而能够得到式(X-1)的化合物。
[0%1] 或者，还优选通过上述专利文献4的日本特开2010-059173号公报的[0165]~ [0176]段落的步骤来合成下述式(X-2)所表示的化合物。
[0262][化学式 16]
[0%3]
[0264] r为氨原子或径基保护基。Li为单键或连接基团。Rd为取代基。η为0W上的整数。
[0265] Ari、Af2 为 C6-20芳基。
[0266] 若示出概略内容，则可W举出对于导入到硫代化喃糖化合物中的取代基部分(巧 元)使用规定的双芳基化合物(包含杂芳基化合物）的例子。当成为原料的芳基化合物具有 烷氧基时，在第一步骤中进行面化之后，依次实施弗里德尔-克拉夫茨(化iedel-化afts)反 应、还原，从而能够得到面化的双芳基化合物。
[0267] 另一方面，当式(2)的A为氧原子、R5为氨原子、径基保护基为苄基等芳烷基时，利 用适当的氧化剂处理该化合物来制造硫代内醋化合物。当1位径基被乙酷基等保护时，例如 通过上述专利文献4中公开的方法等，经过包括硫代五乙酷葡萄糖的1位选择性的去乙酷基 化的多个工序来得到所希望的化合物。上述中，通过使上述在1位具有径基的硫代内醋化合 物与由面化的双芳基化合物和儀制备的格氏(Grignard)试剂进行反应来得到上述式X-2的 化合物。
[0268] 式(X-2)的化合物更优选为下述(X-2a)所表示的化合物。
[0269] [化学式 17]
[0270]
[0271] <化合物及取代基的定义等>
[0272] 本说明书中没有特别说明，则各化合物的取代基可W具有后述的取代基组A的基 团。并且，径基、氨基、簇基可W被后述取代基等的简称中举出的保护基保护。运对于后述取 代基的简称中举出的所有取代基、化合物相同。
[0273] 本说明书中，当存在多个用特定符号表示的取代基、连接基团时，或者当同时或择 一规定多个取代基等(取代基数量的规定也相同）时，各个取代基等可W相互相同也可W不 同。并且，当多个取代基等相邻时，它们可W相互键合或缩合而形成环。
[0274] 各取代基中所含的烷基·烧撑基、締基?亚締基、烘基?亚烘基可W是支链或直 链，也可W是环状。并且，当含有C6-2Q芳基、杂环基等时，它们可W是单环，也可W是稠环。
[0275] 本说明书中，W化合物的取代基、连接基团的选择项为代表，溫度、厚度等各技术 事项即使其列表分别独立地记载，也不妨碍相互的组合。
[0276] <取代基等的简称>
[0277] 当标记为Cx-Y时，意味着该取代基具有X个W上且Y个W下的碳原子。
[0278] 面原子是指氣原子、氯原子、漠原子或舰原子。
[0279] Ci-6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、下基、仲下基、异下基、叔下基、戊基及己基 等。
[0280] C2-6締基是指乙締基、締丙基、丙締基、异丙締基、下締基、异下締基、1,3-下二締 基、戊締基及己締基等。
[0281 ] 〇2-6烘基是指乙烘基、丙烘基、了烘基、戊烘基及己烘基等。
[0282] C3-8环烷基是指环丙基、环下基、环戊基及环己基等。
[0283] C6-2Q芳基是指苯基或糞基等。
[0284] C6-20芳基Ci-6烷基是指苄基、二苯基甲基、Ξ苯甲基、苯乙基及糞基甲基等。并且， 作为可W具有取代基的芳基Cl-6烷基，是指甲基苄基、氯苄基、甲氧基苄基等。
[0285] 打-3烧撑基是指甲撑基、乙撑基或丙撑基等。
[0286] 打-6烧叉基是指甲叉基、乙叉基、丙叉基、下叉基、戊叉基及己叉基等。
[0287] Ci-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、下氧基、异下氧基、仲下氧基、 叔下氧基、戊氧基及己氧基等。
[0288] C6-20芳氧基是指苯氧基或糞氧基等。
[0289] 打-6烷氧基打-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等。
[0290] C2-6烧酷基是指乙酷基、丙酷基、戊酷基、异戊酷基及新戊酷基等。
[0291] C7-20芳酷基是指苯甲酯基、对甲苯酷基、4-苯基苯甲酯基或糞甲酯基等。
[0292] C2-20杂环式幾基是指烟酷基、嚷吩甲酯基、化咯烷基幾基或巧喃甲酯基等。
[0293] (α-取代)氨基乙酷基是指由氨基酸(可W举出甘氨酸、丙氨酸、鄉氨酸、亮氨酸、异 亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半脫氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酷胺、谷氨酷胺、精氨 酸、赖氨酸、组氨酸、径基赖氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸及径基脯氨酸等氨基 酸。）衍生的Ν末端可W被保护的(α-取代)氨基乙酷基。
[0294] Ci-20酷基是指甲酯基、班巧酷基、戊二酷基、马来酷基、邻苯二甲酯基、C2-6烧酷基、 C7-20芳酷基、C2-20杂环式幾基或(α-取代)氨基乙酷基等。
[02Μ] C2-6烧酷氧基是指乙酷氧基及丙酷氧基等。
[0296] C7-20芳酷氧基是指苯甲酯氧基、对甲苯酷氧基、4-苯基苯甲酯氧基或糞甲酯氧基 等。
[0297] Cl-2Q酷氧基是指C2-6烧酷氧基或C7-2Q芳酷氧基。
[0298] Ci-6烷氧基幾基是指甲氧基幾基、乙氧基幾基、异丙氧基幾基、叔下氧基幾基及1， 1-二甲基丙氧基幾基等。
[0299] C6-20芳氧基幾基是指苯氧基幾基或糞氧基幾基等。
[0300] C6-20芳基Cl-6烷氧基幾基是指苄基氧基幾基、苯乙基氧基幾基及糞基甲氧基幾基 等。
[0301 ] Ci-6烷氧基幾氧基是指甲氧基幾氧基、乙氧基幾氧基、异丙氧基幾氧基、叔下氧基 幾氧基及1，1-二甲基丙氧基幾氧基等。
[0302] Ci-6烷基氨基是指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、下基氨基、仲下基 氨基、叔下基氨基、戊基氨基及己基氨基等。
[0303] 二(Ci-6烷基)氨基是指二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二下 基氨基、二（叔下基)氨基、二戊基氨基、二己基氨基、（乙基）（甲基)氨基及（甲基）（丙基)氨 基等。
[0304] C2-6烧酷基氨基是表示乙酷基氨基、丙酷基氨基、戊酷基氨基、异戊酷基氨基、新戊 酷基氨基等。
[0305] C7-2D芳酷基氨基是指苯甲酯基氨基等。
[0306] Cl-20酷基氨基是C2-6烧酷基氨基、C7-20芳酷基氨基的总称。
[0307] 打-6烧硫基是指甲硫基、乙硫基及丙硫基等。
[0308] 打-6烷基横酷基是指甲基横酷基、乙基横酷基及丙基横酷基等。
[0309] C6-20芳基横酷基是指苯横酷基、对甲苯横酷基或糞横酷基等。
[0310] 打-6烷基横酷氧基是指甲烧横酷氧基、乙基横酷氧基及丙基横酷氧基等。
[0311] C6-20芳基横酷氧基是指苯基横酷氧基或糞基横酷氧基等。
[0312] 芳香环是指苯环、糞环等。
[0313] 娃氧烷基是指二娃氧烷基、二娃氧烷基等。
[0314] 单环的含氮C2-20杂环式基团是指氮杂环下烷基、邮咯烷基、邮咯P林基、邮咯基、赃 晚基、四氨化晚基、化晚基、高赃晚基、八氨日丫辛因基(Octahydro azociny)、咪挫烷基、咪挫 嘟基、咪挫基、化挫烷基、化挫嘟基、化挫基、赃嗦基、化嗦基、化嗦基、喀晚基、高赃嗦基、Ξ 挫基及四挫基等。
[0315] 单环的含氧C2-20杂环式基团是指四氨巧喃基、巧喃基、四氨化喃基或化喃基等。
[0316] 单环的含硫C2-20杂环式基团是指嗟吩基等。
[0317] 单环的含氮?氧C2-20杂环式基团是指嗯挫基、异嗯挫基、嗯二挫基及吗嘟基等。
[0318] 单环的含氮.硫C2-20杂环式基团是指嚷挫基、异嚷挫基、嚷二挫基、硫代吗嘟基、 1-氧化硫代吗嘟基及1,1-二氧化硫代吗嘟基等。
[0319] 单环的C2-20杂环式基团是指单环的含氮C2-20杂环式基团、单环的含氧C2-20杂环式 基团、单环的含硫C2-20杂环式基团、单环的含氮?氧C2-20杂环式基团或单环的含氮?硫C2-20 杂环式基团等。
[0320] 二环式的含氮C2-20杂环式基团是指吗I噪嘟基、吗I噪基、异吗I噪嘟基、异吗I噪基、苯 并咪挫基、吗I挫基、苯并Ξ挫基、哇嘟基、四氨哇嘟基、四氨异哇嘟基、异哇嘟基、哇嗦基、增 嘟基、献嗦基、哇挫嘟基、二氨哇喔嘟基、哇喔嘟基、糞晚基、嚷岭基、噪晚基及哇巧环基等。
[0321] 二环式的含氧C2-20杂环式基团是指2,3-二氨苯并巧喃基、苯并巧喃基、异苯并巧 喃基、苯并二氨化喃基（chromany 1)、苯并化喃基（chromeny 1)、异苯并二氨化喃基、1，3-苯 并二氧杂环戊締基（1，3-benzodioxoly)、1,3-苯并二嗯烷基及1,4-苯并二嗯烷基等。
[0322] 二环式的含硫C2-2Q杂环式基团是指2,3-二氨苯并嚷吩基及苯并嚷吩基等。
[0323] 二环式的含氮.氧C2-20杂环式基团是指苯并嗯挫基、苯并异嗯挫基、苯并嗯二挫 基、苯并吗嘟基、二氨化喃并化晚基、二氨二嗯英并化晚基及二氨化晚并嗯嗦基等。
[0324] 二环式的含氮?硫C2-20杂环式基团是指苯并嚷挫基、苯并异嚷挫基及苯并嚷二挫 基等。
[0325] 二环式的C2-20杂环式基团是指二环式的含氮C2-20杂环式基团、二环式的含氧C2-20 杂环式基团、二环式的含硫C2-20杂环式基团、二环式的含氮?氧C2-20杂环式基团或二环式的 含氮?硫C2-2日杂环式基团等。
[0326] C2-20杂环式基团是指单环的C2-20杂环式基团或二环式的C2-20杂环式基团。
[0327] C2-20杂环式氧基是指键合于形成C2-20杂环式基团的环的碳原子上的氨原子(-H)被 取代为氧原子(-〇-)的基团。
[032引C2-20杂环式硫基是指键合于形成C2-20杂环式基团的环的碳原子上的氨原子(-H)被 取代为硫原子(-S-)的基团。
[0329] Ci-18甲娃烷基是指二甲基甲娃烷基、二乙基甲娃烷基、二异丙基甲娃烷基、二了基 甲娃烷基、叔下基二甲基甲娃烷基或叔下基二苯基甲娃烷基等。
[0330] 甲娃烷基化是指将径基、氨基、簇基、酷胺基或琉基等的氨原子取代为甲娃烷基。
[0331] N4-酷基胞喀晚是指被N4-甲酯基胞喀晚、N4-乙酷基胞喀晚、N 4-丙酷基胞喀晚、N4- 新戊酷基胞喀晚、N4-苯甲酯基胞喀晚、N4- (4-甲基苯甲酯基)胞喀晚、N4- (4-漠苯甲酯基)胞 喀晚、N4-(4-硝基苯甲酯基)胞喀晚及N4-(4-甲氧基苯甲酯基)胞喀晚等的氨基可W被取代 的Cl-20酷基保护的胞喀晚。
[0332] 被保护的胞喀晚是指被N4,0-双(Ξ甲基甲娃烷基)-4-氨基-2-?基喀晚及N4,0-双 (Ξ乙基甲娃烷基)-4-氨基-2-径基喀晚等的甲娃烷基保护的胞喀晚。
[0333] 被保护的N4-酷基胞喀晚是指被2-Ξ甲基甲娃烷氧基-4-乙酷基氨基喀晚、N4，0-双 (Ξ甲基甲娃烷基)-4-乙酷基氨基-2-径基喀晚、2-Ξ乙基甲娃烷氧基-4-乙酷基氨基喀晚、 N4,0-双(Ξ乙基甲娃烷基)-4-乙酷基氨基-2-径基喀晚、2-Ξ甲基甲娃烷氧基-4-苯甲酯基 氨基喀晚及N4,0-双(Ξ甲基甲娃烷基)-4-苯甲酯基氨基-2-径基喀晚等的甲娃烷基保护的 N4-酷基胞喀晚。
[0334] 核酸碱是指可W被取代的腺嚷岭、可W被取代的鸟嚷岭、可W被取代的胞喀晚、可 W被取代的或可W被取代的尿喀晚。
[0335] 被保护的核酸碱是指氨基和/或径基被甲娃烷基保护的核酸碱。
[0336] 离去基团是指面原子、Cl-6烷基横酷氧基或C6-20芳基横酷氧基。Cl-6烷基横酷氧基 及C6-20芳基横酷氧基可W被选自取代基组A中的一个W上的基团取代。
[0337] 作为径基保护基RW，包含可W用作通常的径基的保护基的所有的基团，例如可W 举出W.格林（W.Greene)等、有机合成中的保护基（Protective Gro叩S in Organic Synthesis)第4版、16~366页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wil巧&Sons, INC.)中 所记载的基团。
[033引作为具体例，可W举出Cl-6烷基、C2-6締基、C6-20芳基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基Cl-6烷基、 Cl-20酷基、Cl-6烷氧基幾基、Cl-6烷基横酷基、C6-20芳基横酷基、四氨巧喃基、四氨化喃基或甲 娃烷基等。运些基团可W被选自取代基组A中的一个W上的基团取代。
[0339] 作为氨基保护基3^?，包含可^用作通常的氨基的保护基的所有的基团，例如可^ 举出W.格林（W.Greene)等、有机合成中的保护基（Protective Gro叩S in Organic Synthesis)第4版、696~926页、2007年、约翰威立国际出版公司（John Wil巧&Sons, INC.) 中所记载的基团。
[0340] 作为具体例，可W举出C6-20芳基打-6烷基、Cl-6烷氧基Cl-6烷基、Cl-20酷基、Cl-6烷氧基 幾基、C6-20芳氧基幾基、Cl-6烷基横酷基、C6-20芳基横酷基或甲娃烷基等。运些基团可W被选 自取代基组A中的一个W上的基团取代。
[0341] 作为簇基保护基REA，包含可W用作通常的簇基的保护基的所有的基团，例如可W 举出W.格林（W.Greene)等、有机合成中的保护基（Protective Gro叩S in Organic Synthesis)第4版、533~646页、2007年、约翰威立国际出版公司（John Wil巧&Sons, INC.) 中所记载的基团。 惦42 ] 作为具体例，可W举出Cl-6烷基、C2-6締基、C6-20芳基、C6-20芳基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基 Cl-6烷基或甲娃烷基等。运些基团可W被选自取代基组A中的一个W上的基团取代。
[0343] 取代基组A:面原子、氯基、硝基、氨基、径基、簇基、氨甲酯基、氨横酷基、Cl-6烷基、 〇2-6締基、C2-6烘基、C3-8环烷基、C6-20芳基、Cl-6烷氧基、C6-20芳氧基、Cl-20酷基、Cl-20酷氧基、 Cl-20酷基氨基、Cl-6烷氧基幾基、C6-20芳氧基幾基、Cl-6烷氧基幾氧基、Cl-6烷基氨基、^ ( Cl-6烧 基)氨基、Cl-6烧硫基、Cl-6烷基横酷基、C6-20芳基横酷基、Cl-6烷基横酷氧基、C6-20芳基横酷氧 基、Cl-18甲娃烷基、C2-20杂环式基团、氧代基。
[0344] 上述取代基A可W取代下述取代基组B的基团。
[0345] 取代基组A的径基、氨基、簇基可W被保护。
[0346] 取代基组B:面原子、氯基、硝基、氨基、径基、簇基、Ci-6烷基、C6-20芳基、Ci-6烷氧基、 C2-20杂环式基团、氧代基。
[0347] 上述取代基可W进一步取代取代基组B的基团。
[0348] 取代基组A的径基、氨基、簇基可W被保护。
[0349] 作为脂肪族控化合物，可W举出戊烧、己烧或环己烧等。
[0350] 作为面代控化合物，可W举出二氯甲烧、氯仿或1,2-二氯乙烧等。
[0351] 作为醇化合物，可W举出甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、下醇或2-甲基-2-丙醇等。
[0352] 作为酸化合物，可W举出二乙酸、二异丙酸、二嗯烧、四氨巧喃、苯甲酸、乙二醇二 甲酸、二乙二醇二甲酸或二乙二醇二乙酸等。
[0353] 作为醋化合物，可W举出乙酸甲醋、乙酸乙醋、乙酸丙醋、乙酸异丙醋或乙酸下醋 等。
[0354] 作为酬化合物，可W举出丙酬、2-下酬或4-甲基-2-戊酬等。
[0%5]作为腊化合物，可W举出乙腊等。
[0356] 作为酷胺化合物，可W举出N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺或N-甲基化咯 烧酬等。
[0357] 作为亚讽化合物，可W举出二甲基亚讽、环下讽等。
[0358] 作为簇酸，可W举出乙酸等。
[0359] 作为芳香族控化合物，可W举出苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、甲苯或二甲苯等。
[0360] 作为尿素化合物，可W举出1，3-二甲基-2-咪挫晚酬等。
[0361] 作为有机碱，可W举出Ξ乙胺、化晚或N-甲基咪挫等。
[0362] 作为无机碱，可W举出氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钢、碳酸钟、碳酸氨钢或憐酸钢 等。
[0363] 个别的取代基的略号具有W下含义。
[0364] Ac:乙酷基 [03化]Bn:苄基
[0366] Bz:苯甲酯基
[0367] Et:乙基 [036引 Me:甲基
[0369] Ms:甲基横酷基或甲横酷基
[0370] Ph:苯基
[0371] ipr:异丙基
[0372] TBDPS:叔下基(二苯基）甲娃烷基
[0373] TIPS:S(丙烷-2-基）甲娃烷基
[0374] Tol :(4-甲基苯基)幾基或甲苯酷基
[0375] RT(min):保持时间（分钟）
[0376] Ts: (4-甲基苯基)横酷基或甲苯横酷基
[0377] Pi V:新戊酷基
[037引 Tr:S苯甲基Wi3C
[03巧]Nf:九氣下烧横酷基
[0380] CBS :4-氯苯横酷基
[0381] TCBS:2,4,5-^ 氯苯横酷基
[0382] Τ?·:Ξ氣甲烧横酷基
[0383] Ν3:叠氮基
[0384] ciBn:4-氯苄基
[0385] DMI: 1,3-二甲基-2-咪挫晚酬
[0386] DMF:N，N-二甲基甲酯胺
[0387] 实施例
[0388] 没有特殊记载的情况下，硅胶柱色谱法中使用Biotage Japan Ltd.、SNAP KP-Sil Cadridge或YAMAZEN C0RP0RATI0N、FR-260Hi-Flash? Column或Wakogel C-200。洗脱液中 的混合比为容量比。例如/'己烧/乙酸乙醋= 90/10~50/50"是指将"己烧：乙酸乙醋= 90: 10"的洗脱液改变为"己烧:乙酸乙醋=50:50"的洗脱液。
[0389] iH-NMR谱图中，使用四甲基硅烷作为内标，使用Bruker AV400N(Bruker Coloration)或化址er AV300(&r址er Coloration)进行测定，Wppm表示全δ值。
[0390] i9F-NMR谱图使用化uker AV400N(化uker Co巧oration)进行测定，Wppm表示全δ 值。
[0391 ] LC/MS分析在W下条件下实施。
[0392] 测定设备:Waters公司SQD
[0393] 柱：Waters 公司邸肥 18 1.7ym，2.1X30mm
[0394] 溶剂:A液:0.1%甲酸/水
[0395] B液:0.1 %甲酸/乙腊
[0396] 梯度循环:〇. 〇〇min(A液/B液= 95/5)、2.00min(A液/B液= 5/95)、3.00min(A液/B 液=5/95)、3.0Imin(A液/B液=100/0)、3.80min(A液/B液=100/0)
[0397] 流速:〇.5mL/min [039引柱溫:室溫
[0399] 电离法：电喷雾电离法化lectron Spray Ionization:检测ESI正及负离子峰）
[0400] 检测波长:254nm [040。（实施例1)
[0402] 「A 豐井 181
[0403]
[0404] 在0~10°C下，向戊烧-1，5-二醇9.4g的乙酸乙醋lOOmL溶液中加入对甲苯横酷氯 5.7g，并滴加 Ξ乙胺8.4mL。在室溫下，将反应混合物揽拌100分钟之后，用乙酸乙醋及水来 分取有机层，并用饱和氯化钢水溶液进行清洗。减压馈去溶剂，并利用硅胶柱色谱法（乙酸 乙醋/己烧= 1/4^4/1)提纯所得到的残留物，得到无色油状物的5-(((4-甲基苯基)横酷 基)氧基)戊烧-1-醇3.8g。
[040引 iH-NMR(CDCl3)S 值：7.79(2H，d，J = 8.4Hz)，7.35(2H，d，J = 8.4Hz)，4.04(2H，t，J = 6.甜 z)，3.60(2H，tJ = 6.3Hz)，2.45(3H，s)，1.73-1.33(7H，m)。
[0406][化学式 19]
[0407]
[040引在0~10°C下，向5-(((4-甲基苯基）横酷基）氧基）戊烧-1-醇1.55邑的二氯甲烧 15mL溶液中添加1，1，1-Ξ乙酷氧基-1，1-二氨-1,2-苯舰酷-3(1H)-酬（戴斯-马下试剂 (Dess-Mad in Per iodinane) )3.05g，并揽拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋及饱和 碳酸氨钢水溶液、硫代硫酸钢水溶液，并在室溫下揽拌10分钟。分取有机层，依次用饱和碳 酸氨钢水溶液和硫代硫酸钢水溶液、纯水、饱和氯化钢水溶液清洗，并用无水硫酸儀进行干 燥。减压馈去溶剂，得到无色油状物的5-(((4-甲基苯基)横酷基)氧基)戊醒1.30g。
[0409] iH-NMR(CDCl3)S 值：9.73( lH，t，J = 1.4Hz)，7.78(2H，d，J = 8.4Hz)，7.35(2H，d，J = 8.4Hz),4.09-3.99(2H，m),2.46-2.41(甜，m)，1.72-1.30(4H，m)。
[0410] [化学式 20]
[0411]
[OW] 在〇~1(TC下，向5-(((4-甲基苯基)横酷基)氧基)戊醒1.30g的N，N-二甲基甲酯胺 15mL溶液中添加硫氨化钢η水合物240mg，并在0~10°C下揽拌1小时。向反应混合物中加入 乙酸乙醋及水来分取有机层。用饱和氯化钢水溶液清洗3次，并用无水硫酸儀进行干燥。减 压馈去溶剂，并利用硅胶柱色谱法（乙酸乙醋/己烧=1/19^乙酸乙醋）提纯所得到的残留 物，得到无色油状物的硫代环己烧-2-醇0.18g。
[0413] iH-NMR(CDCl3)S值：4.97(lH，m)，3.07-2.98(lH，m)，2.48-2.39(lH，m) ,2.10-1.52 (7H，m)。
[0414] (实施例2)
[0415] 「化堂击 21 ?
[0416]
[0417] 在0~10°C下，向5-漠戊烧-1-醇0.50g的二氯甲烧lOmL溶液中添加乙酷 氧基-1,1-二氨-1,2-苯舰酷-3(1Η)-酬(戴斯-马下试剂）1.90g，并在室溫下揽拌3小时。向 反应混合物中加入乙酸乙醋及饱和碳酸氨钢水溶液、硫代硫酸钢水溶液，并在室溫下揽拌 10分钟。分取有机层，依次用饱和碳酸氨钢水溶液和硫代硫酸钢水溶液、纯水、饱和氯化钢 水溶液清洗，并用无水硫酸儀进行干燥。减压馈去溶剂，得到无色油状物的5-漠戊醒0.34g。 [041 引 iH-NMR(CDCl3)S值：9.79( lH，s)，3.45-3.36(2H，m)，2.52-2.43(2H，m)，1.97-1.72 (4H，m)。
[0419] [化学式 22]
[0420]
[0421 ] 在0~10°C下，向5-漠戊醒0.20g的N，N-二甲基甲酯胺2mL溶液中添加硫氨化钢η水 合物0.29g，并在0~10°C下揽拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋及水来分取有机层。 用饱和氯化钢水溶液清洗3次，并用无水硫酸儀进行干燥。减压馈去溶剂，并利用硅胶柱色 谱法（乙酸乙醋/己烧= 1/19^乙酸乙醋）提纯所得到的残留物，得到无色油状物的硫代环 己烧-2-醇27mg。
[0422] (实施例3)
[0423] [化学式 23]
[0424]
[04巧]在室溫下，向5-己締酸18. ：3g的二氯甲烧320血溶液中加入3-氯过苯甲酸47.4g，并 在室溫下揽拌12小时。通过娃藻±过滤来除去所析出的白色沉淀，在0~10°C下向过滤溶液 中加入10-精脑横酸3.7g，并在室溫下揽拌1小时。加入碳酸氨钢20g，减压馈去溶剂200mL之 后，过滤沉淀物，减压馈去溶剂。利用硅胶柱色谱法提纯所得到的残留物，得到无色油状物 的6-(径基甲基)-嗯烧-2-酬14.4g。
[04%] iH-NMR(CDCl3)S值：4.45-4.38(lH，m) ,3.84-3.61 (2H，m) ,2.70-2.39(2H，m)，2.05- 1.40(甜，m)。
[0427] [化学式 24]
[0428]
[0429] 在0~10°C下，向6-巧圣基甲基)-嗯烧-2-酬7.2g的化晚50mL溶液中加入苯甲酯氯 7.7mL，并在室溫下揽拌一晚。向反应混合物中加入乙酸乙醋及水来分取有机层。用稀盐酸 清洗2次并用饱和氯化钢水溶液进行清洗，并且用无水硫酸儀进行干燥。减压馈去溶剂，将 所得到的残留物与同样合成的组合物合并后利用硅胶柱色谱法提纯，得到白色固体的（6- 嗯烧-2-基）甲基苯甲酸醋15.7g。
[0430] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.08-8.00(2山111)，7.60-7.53(1山111)，7.49-7.41(2山111)，4.72- 4.62(lH，m)，4.53-4.41(2H，m)，2.72-2.44(2H，m)，2.09-1.65(4H，m)。
[0431] [化学式 25]
[0432]
[0433] 在氮气氛下，在-10~0°C下向（6-嗯烧-2-基）甲基苯甲酸醋8. Og的甲醇34mL及四 氨巧喃68mL溶液中加入四氨棚酸钢1.55g并揽拌15分钟之后，加入四氨棚酸钢O.lg并揽拌 10分钟。向反应混合物中加入冰、氯化锭、乙酸乙醋来分取有机层。依次用水、饱和碳酸氨钢 水溶液清洗，并用无水硫酸儀进行干燥。减压馈去溶剂，得到无色油状物的2,6-二径基苯甲 酸醋7.8g。
[0434] iH-NMR(CDCl3)5值：8.08-8.03(2H，m)，7.62-7.54(lH，m) ,7.49-7.41 (2H，m)，4.40 (lH，dd，J = 3.3,11.4Hz)，4.24(lH，dd，J = 7.1，11.6Hz) ,4.01(lH，m)，3.73-3.62(2H，m)， 1.71-1.40(細，m)。
[0435] [化学式 26]
[0436]
[0437] 在氮气氛下，在5~10°C下向2，6-二径基苯甲酸醋7.8g、咪挫2.9?的N，N-二甲基 甲酯胺lOOmL溶液中滴加 Ξ异丙基氯甲硅烷7.7mL。在室溫下，将反应混合物揽拌14小时之 后，用乙酸乙醋及水来分取有机层，依次用水清洗4次并用饱和氯化钢水溶液清洗，并且用 无水硫酸儀进行干燥。减压馈去溶剂，并利用硅胶柱色谱法提纯所得到的残留物，得到无色 油状物的2-径基-6-((Ξ(丙烷-2-基）甲娃烷基)氧基)己基苯甲酸醋10.3邑。
[0438] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.08-8.02(2H，m)，7.61-7.53(lH，m)，7.49-7.40(2H，m)，4.43- 4.36(lH，m)，4.28-4.19(lH，m)，4.08-3.98(lH，m),3.75-3.67(2H，m)，2.17-2.12(lH，m)， 1.65-1.45(細，m),1.16-0.98(21H，m)。
[0439] [化学式 27]
[0440]
[0441 ] 在0~10°C下，向2-?基-6-((Ξ(丙烷-2-基）甲娃烷基)氧基）己基苯甲酸醋0.59g 的乙腊10血溶液中加入2，4，5-Ξ氯苯横酷氯0.46g、N-甲基咪挫0.18血，并在室溫下揽拌20 小时。接着，加入N-甲基咪挫0.09血、2，4，5-Ξ氯苯横酷氯0.23g，并揽拌105分钟。接着，加 入N-甲基咪挫0.09mL、2，4，5-Ξ氯苯横酷氯0.20g，并揽拌75分钟。向反应混合物中加入乙 酸乙醋及水来分取有机层，并用饱和氯化钢水溶液清洗，并且用无水硫酸儀进行干燥。减压 馈去溶剂，并利用硅胶柱色谱法提纯所得到的残留物，得到无色油状物的2-(((2,4,5-Ξ氯 苯基)横酷基)氧基)-6-((Ξ(丙烷-2-基）甲娃烷基)氧基)己基苯甲酸醋0.66g。
[0442] iH-NMR(CDCl3)S值：8.08( lH，s),7.87-7.81(2H，m)，7.60-7.54(lH，m),7.47-7.39 (3H，m)，5.10-5.00(lH，m)，4.49-4.32(2H，m)，3.72-3.62(2H，m)，1.97-1.74(2H，m)，1.63- 1.49(4H，m)，1.13-0.98(21H，m)。
[0443] [化学式2引
[0444]
[0445] 向2-( ((2,4,5- =氯苯基)横酷基)氧基)-6-( (Ξ(丙烷-2-基）甲娃烷基)氧基）己 基苯甲酸醋0.66g的甲醇lOmL、四氨巧喃5mL溶液中添加对甲苯横酸一水合物0.1 g，并在室 溫下揽拌2小时。接着，加入对甲苯横酸一水合物O.lg，并在室溫下揽拌1小时。向反应混合 物中加入乙酸乙醋及饱和碳酸氨钢水溶液。分取有机层，用饱和氯化钢水溶液清洗，并且用 无水硫酸儀进行干燥。减压馈去溶剂，得到无色油状物的6-径基-2-(((2,4,5-Ξ氯苯基)横 酷基)氧基)己基苯甲酸醋〇.48g。
[0446] iH-NMR(CDCl3)S值：8.08( lH，s),7.87-7.80(2H，m)，7.60-7.53(lH，m),7.44-7.36 (3H，m)，5.10-5.00(lH，m)，4.48-4.34(2H，m)，3.70-3.61(2H，m)，1.98-1.79(2H，m)，1.68- 1.51(4H，m)。
[0447] [化学式 29]
[044引
[0449] 在0~10°C下，向6-?基-2-(((2,4,5-^氯苯基）横酷基）氧基）己基苯甲酸醋 0.48g的二氯甲烧lOmL溶液中添加1，1，1-Ξ乙酷氧基-1，1-二氨-1，2-苯舰酷-3( 1H)-酬(戴 斯-马下试剂)〇.64g，并在室溫下揽拌1小时。接着，添加乙酷氧基-1,1-二氨-1,2- 苯舰酷-3(1Η)-酬(戴斯-马下试剂)0.21g，并在室溫下揽拌30分钟。向反应混合物中加入乙 酸乙醋及饱和碳酸氨钢水溶液、硫代硫酸钢水溶液，并在室溫下揽拌10分钟。分取有机层， 并依次用硫代硫酸钢、饱和氯化钢水溶液清洗，并且用无水硫酸儀进行干燥。减压馈去溶 剂，并利用硅胶柱色谱法提纯所得到的残留物，得到无色油状物的6-氧代-2-(((2,4,5-Ξ 氯苯基)横酷基)氧基)己基苯甲酸醋〇.26g。
[0450] iH-NMR(CDCl3)S值：9.73αH，t，J=1.4Hz)，8.08αH，s)，7.86-7.80(2H，m)，7.62- 7.54(lH，m)，7.46-7.37(3H，m)，5.10-5.00(lH，m)，4.48-4.36(2H，m)，2.60-2.51(2H，m)， 1.95-1.73(4H，m)。
[0451 ][化学式 30]
[0452]
[0453] 向6-氧代-2-(((2,4,5-ミ氯苯基)横酷基)氧基化基苯甲酸醋0.26g的N，N-二甲 基甲酯胺5mL溶液中添加无水硫氨化钢45mg的N，N-二甲基甲酯胺0.5mL溶液，并在室溫(约 25°C)下揽拌3小时。接着，添加无水硫氨化钢30mg，并在室溫下揽拌1小时。向反应混合物中 加入乙酸乙醋及饱和氯化钢水溶液来分取有机层。用饱和氯化钢水溶液清洗，并且用无水 硫酸儀进行干燥。减压馈去溶剂，并利用硅胶柱色谱法提纯所得到的残留物，得到无色油状 物的(6-径基硫代环己烧-2-基）甲基苯甲酸醋26mg。
[0454] 测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A:B = 2:1。
[0455] iH-NMR(CDCl3)S值：8.09-8.02(2H，m)，7.60-7.53(lH，m) ,7.48-7.40(2H，m) ,5.16- 5.06(0.67H，m)，4.99-4.91(0.33H，m)，4.74-4.57(0.66H，m)，4.40-4.24(1.34H，m)，3.70- 3.59(0.67H，m),3.23-3.13(0.33H，m),2.27-1.42(細，m)。
[0456] (实施例4)
[0457] [化学式 31]
[045引
[0459] 在0~10°C下，向6-氯己烧-2-酬4. (Mg的N，N-二甲基甲酯胺lOOmL溶液中添加硫氨 化钢η水合物7.21g，并在0~10°C下揽拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋及水来分取 有机层。依次用水、饱和氯化钢水溶液清洗，并且用无水硫酸儀进行干燥。减压馈去溶剂，并 利用硅胶柱色谱法提纯所得到的残留物，得到无色油状物的2-甲基硫代环己烧-2-醇 0.54邑。
[0460] iH-NMR(CDCl3)S值：3.06-2.95( lH，m)，2.53-2.41 (lH，m)，2.02-1.49( 10H，m)。
[0461] (实施例5)
[0462] [化学式 32]
[0463] L0464」 …
[0465] 向化合物5-0 2. Ig的甲醇20mL、乙腊4mL、化晚1.4mL溶液中加入0-甲基径胺盐酸 盐21.4g，并在50°C下揽拌1.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋20mL及Imol/L盐酸20mL 来去除水层。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，并且用无水硫酸钢干燥有机层之后，减压 馈去溶剂，得到化合物5-1 2.38g。
[0466] 测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A:B = 3:1。
[0467] iH-NMR(CDCl3)5值：8.10-7.82(細+8H，m，A+B) ,7.63-7.30(13H+12H，m，A+B)，6.71 (d，lH，J = 6.0Hz，B)，6.58(t，lH，J = 5.9Hz，B)，6.21(dd，lH，J = 2.1Hz，7.5Hz，A)，6.23- 6.19(m，lH，B)，6.02(dd，lH，J = 5.7Hz，7.5Hz，A)，5.76(dd，lH J = 2.4Hz，9.0Hz，A)，5.71 (dd，lH，J = 3.3Hz，8.4Hz，B)，4.57-4.53(lH+lH，m，A+B)，4.42-4.：MaH+lH，m，A+B)，4.26- 4.15(lH+lH，m，A+B)，3.77(3H，s，A)，3.76(3H，s，B)，3.60(d，lH，J=5.1Hz，A)，3.42(d，lH，J = 5.7Hz，B)，
[0468] (2)
[0469] 在0~4°C下，向化合物5-1 2.17g及2，4，5-S氯苯横酷氯1.07g的乙腊20mL溶液中 滴加1-甲基咪挫〇.55mL，并在室溫下揽拌1小时。利用硅胶柱色谱法提纯减压馈去溶剂而得 到的残留物，得到化合物5-2 2.77邑。
[0470] 测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A:B = 3:1。
[0471] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.10-7.82(8H+細，m，A+B)，7.63-7.30α4H+13H，m，A+B)，7.19 (lH，s，A)，7.14(lH，s，B)，6.70(d，lH，J = 5.7Hz，B)，6.54(t，lH，J = 5.7Hz，B)，6.17(dd，lH， J = 3.1Hz，7.3Hz，A)，6.13(dd，lH，J = 3.4Hz，5.4Hz，B)，6.06-6.01(m，2H，A)，5.94(t，lH，J =4.1Hz，B)，5.50-5.43(lH+lH，m，A+B)，4.82-4.66(2H+2H，m，A+B)，3.76(3H，s，A)，3.75 (3H，s，B)
[0472] (3)
[0473] 向化合物5-2 2.69g的1，3-二甲基-2-咪挫晚酬15mL溶液中加入漠化裡0.54g，并 在50°C下揽拌9小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋及水。分取有机层，用水及饱和氯化钢 水溶液清洗之后，减压馈去溶剂。利用硅胶柱色谱法（己烧/乙酸乙醋= 87/13~66/34)提纯 所得到的残留物，得到白色固体的化合物5-3 0.91g。
[0474] 测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A:B = 3:1。
[04巧]Ih-NMR(CDC13) δ值：8.10-7.85 (8H+細，m，A+B)，7.60-7.44 (5H+4H，m，A+B)，7.40- 7.23(8H+細，m，A+B)，6.70(d，lHJ = 4.8Hz，B)，6.49(dd，lHJ = 2.4Hz，4.8Hz，B)，6.44(dd， lH，J = 2.5Hz，8.1Hz，B)，6.21(dd，lH，J = 3.9Hz，7.2Hz，A)，6.07-6.03(m，2H，A)，6.00(dd， IH，J=1.9Hz，8.4Hz，A)，4.80-4.70(2H+2H，m，A+B),4.49-4.37(lH+lH，m，A+B)，3.97(3H，s， B)，3.76(3H，s，A)
[0476] (4)
[0477] 向化合物5-3 1.22g、36%福尔马林水溶液1.4mL及丙酬12mL的混合物中加入 Imol/L盐酸0.35mL，并在50°C下揽拌3小时之后，加入Imol/L盐酸0.35血，并在50°C下揽拌1 小时。加入乙酸乙醋40mL，用水及饱和氯化钢水溶液清洗有机层，并且用无水硫酸钢进行干 燥之后，减压馈去溶剂，得到化合物5-4 1.27g。
[047引 iH-NMR(CDCl3、只有可解读的信号）δ 值：9.68(lH，s)，8.07-7.85(細，m)，7.60-7.44 (4H，m)，7.40-7.28WH，m)，6.39(dd，lH，J = 2.4Hz，7.8Hz)，6.13(dd，lH，J = 2.4Hz，7.8Hz)， 5.79(d，lH，J = 2.7Hz，B)
[04 巧](5)
[0480] 在0~10°C下，向化合物5-4 1.27g的N，N-二甲基甲酯胺8.8mL溶液中加入15%硫 氨化钢水溶液0.2g，并揽拌20分钟。向反应混合物中加入乙酸乙醋30mL及水lOmL来去除水 层。用水及饱和氯化钢水溶液清洗有机层，并且用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶 剂。利用硅胶柱色谱法(己烧/乙酸乙醋= 80/20~59/41)提纯所得到的残留物，得到白色固 体的化合物5-5 0.52g。
[0481 ] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.07-7.75(8H，m)，7.60-7.18( 12H，m)，6.39(dd，lH，J = 2.4Hz， 7.細z)，6.25(t，lHJ = 9.9Hz)，5.97(t，lH，J=10.2Hz)，5.62(dd，lHJ = 2.6Hz，9.9Hz)， 5.47(t，lH，J = 2.7Hz)，4.63(dd，lH，J = 3.9Hz，12Hz)，4.55(dd，lH，J = 5.1Hz，12Hz)，4.17- 4.08(m，lH)，2.55(d，lH，J = l.細z)
[0482][化学式 33]
[0483]
[0484] (6)
[0485] 向化合物5-5 0.12g的甲醇6mL溶液中加入1滴28 %甲醇钢甲醇溶液，并在室溫下 揽拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋20mL来减压馈去溶剂。进而，加入四氨巧喃20mL 来减压馈去溶剂，并加入四氨巧喃3mL、乙酸酢0.5血、化晚1.0血，揽拌4小时之后，加入N，N- 二甲基氨基化晚3mg，并揽拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋，并用稀盐酸、水及饱和 氯化钢水溶液清洗有机层，并且用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂。利用硅胶柱色 谱法（己烧/乙酸乙醋= 60/40~39/61)提纯所得到的残留物，得到油状的化合物5-6 0.06邑。
[0486] 测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A:B= 1:0.22。
[0487] iH-NMR(CDCl3)5值：6.16(lH，d，J = 3.3Hz，A) ,5.89(lH，d，J = 8.7Hz，B) ,5.45( 1H， t，J = 9.細z，A) ,5.33(lH，t，J = 10. lHz，A) ,5.42-5.35(2H，m，B) ,5.25(lH，dd，J = 3.3Hz， 10.2Hz，A)，5.12(lH，t，J = 9.0Hz，B)，4.39(lH，dd，J = 4.8Hz，12.0Hz，A)，4.32(lH，dd，J = 5.7Hz，12.3Hz，B)，4.17(lH，dd，J = 3.9Hz，12.3Hz，B)，4.07(lH，dd，J = 3.0Hz，12.3Hz，A)， 3.59(lH，ddd，J = 3.0Hz，4.8Hz，10.8Hz，A)，3.32(lH，ddd，J = 3.9Hz，5.7Hz，9.9Hz，B)，2.19 (3H，s，A)，2.09(3H，s，B)，2.08(3H，s，A)，2.08(3H，s，B)，2.05(3H，s，A)，2.04(3H，s，B)， 2.03(3H，s，B)，2.02(3H，s，A)，2.01(3H，s，B)，2.00(3H，s，A)
[0488] 将化合物5-6作为起始物质，能够利用专利文献2~4中所记载的方法来合成作为 医药品而有效的化合物。
[0489] (实施例6)
[0490] [化学式 34]
[0491]
[0492] (1)
[0493] 向化合物6-0 3.6g、N，N-二甲基氨基化晚0.1?的化晚200血溶液中经10分钟加入 内溫保持为-5°C的4-苯基苯甲酯氯23.87g，并在室溫下反应21小时之后，在45°C下加热1小 时。向反应混合物中加入水200mL、饱和碳酸氨钢水溶液50mL来滤取所析出的白色固体，并 用碳酸氨钢水溶液、稀盐酸、水清洗并进行风干，得到17.07g的白色固体。向所得到的白色 固体11.?的化晚lOOmL溶液中加入4-苯基苯甲酯氯4.77g，重复进行同样的操作来得到白 色固体的化合物6-1 10.8邑。
[0494] 1护匪1?(〔0(：13)8值：8.20-7.95(10山111)，7.70-7.30(35山111)，6.93(1山(1，1 = 3.9Hz)，6.41(lH，t，J = 9.9Hz)，5.94(lH，t，J = 9.9Hz)，5.76(lH，dt，J = 3.9Hz，10.2Hz)， 4.75-4.64(2H,m),4.62-4.53(lH,m)
[04 巧](2)
[0496] 向化合物6-1 5.40g的二氯甲烧50mL及乙酸50mL溶液中加入30 %漠化氨/乙酸溶 液2mL，并在50°C下揽拌3小时。追加30 %漠化氨/乙酸溶液2mL，并在50°C下揽拌6.5小时。向 反应混合物中加入水50mL，并去除水层，加入乙酸乙醋lOOmL，用饱和碳酸氨钢水溶液中和 有机层，并用水、饱和食盐水清洗，减压馈去溶剂，得到白色固体的化合物6-2 4.47邑。
[0497] iH-NMR(CDCl3)S值：8.15-7.87(8H，m) ,7.65-7.30(2細，m) ,6.92(lH，d，J = 3.9Hz)， 6.34(lH，t，J = 9.9Hz)，5.90(lH，t，J = 10.1Hz)，5.40(lH，dd，J = 3.9Hz，9.9Hz)，4.84-4.68 (2H，m)，4.58(lH，dd，J = 4.2Hz，12.3Hz)
[0498] (3)
[0499] 向化合物6-2 3.42g的丙酬150mL溶液中加入水0.8ml及碳酸银1.62g，并在50°C下 揽拌1小时。从反应混合物中滤出碳酸银并减压馈去溶剂。用乙酸乙醋和己烧清洗所得到的 残留物，得到白色固体的化合物6-3 2.84邑。
[0如0] iH-NMR(CDCl3)S值：8.18-7.96(8H，m) ,7.60-7.35(2細，m) ,6.33(lH，t，J = 9.9Hz)， 5.86-5.76(2H，m) ,5.39(lH，dd，J = 3.細z，6.細z) ,4.80-4.50(3H，m)
[化 01] (4)
[0如2] 向化合物6-3 2.74g中加入化晚27mL及0-甲基径胺盐酸盐0.50g，并在5(TC下揽拌 4小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋50mL，并用食盐水、Imo 1/L盐酸、饱和食盐水清洗有机 层，并且用无水硫酸钢进行干燥之后，利用硅胶柱色谱法提纯减压馈去溶剂而得到的残留 物，得到玻璃状固体的化合物6-4 2.61邑。
[0503] 测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A: B = 2.5:1。
[0如4] Ih-NMR(CDC13) δ值：8.22-7.96 (細+細，m，A+B)，7.70-7.35 (29H+28H，m，A+B)，6.75 (lH，d，J = 5.7Hz，B) ,6.61 (lH，dd，J = 4.甜z，6.0Hz，B) ,6.20-6.25(lH，m，B) ,6.26(lH，dd，J = 2.1Hz，6.6Hz，A)，6.15(lH，dd，J = 5.4Hz，6.6Hz，A)，5.87-5.78(lH+lH，m，A+B)，4.67- 4.58(lH+lH，m，A+B),4.47-4.40(lH+lH，m，A+B),4.30-4.20(lH+lH，m，A+B)，3.88(3H，s，B)， 3.80(3H，s，A)
[化化](5)
[0506]在0~5°C下，向化合物6-4 0.93g及2，4，5-S氯苯横酷氯0.31g的乙腊lOmL溶液中 滴加1-甲基咪挫0.16mL，并在室溫下揽拌5小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋30ml，并用 水、饱和食盐水清洗。滤出清洗时析出的白色固体之后，用无水硫酸钢干燥有机层之后，利 用硅胶柱色谱法提纯减压馈去溶剂而得到的残留物，得到玻璃状固体的化合物6-5 1 .OOg。 [0507] 测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A: B = 2.5:1。
[0如引 Ih-NMR(CDC13) δ值：8.17-7.87(9H+9H，m，A+B)，7.69-7.35(29H+28H，m，A+B)，6.77 (lH，d，J = 5.4Hz，B)，6.61 (lH，t，J = 5.3Hz，B) ,6.25-6.17(lH+lH，m，A+B)，6.14-6.08(2H， m，A)，6.03(lH，t，J=4.1Hz，B)，5.58-5.50(lH+lH，m，A+B)，4.81(lH，brs，A)，4.79(3H，brs， B)，3.82(3H，s，B)，3.81(3H，s，A)
[化 09] (6)
[0510] 向化合物6-5 0.59g的1，3-二甲基-2-咪挫晚酬2.5mL溶液中加入漠化裡87mg，并 在50°C下揽拌11小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋50ml，并用水和饱和食盐水清洗，并且 用无水硫酸钢干燥有机层。利用硅胶柱色谱法提纯减压馈去溶剂而得到的残留物，得到玻 璃状固体的化合物6-6 0.31邑。
[0511] 测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A: B = 2:1。
[0512] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.10-7.90(細+細，111，4+8)，7.69-7.30(29化28山111，4+8)，6.76 (lH，d，J = 4.8Hz，B)，6.56(lH，dd，J = 2.4Hz，4.5Hz，B)，6.52(lH，dd，J = 2.1Hz，8.4Hz，B)， 6.26(lH，dd，J=2.4Hz，4.甜z，A),6.17-6.06(2H+lH，m，A+B),4.87-4.78(2H+2H，m，A+B)， 4.49-4.：M(lH+lH，m，A+B)，4.03(3H，s，B)，3.80(3H，s，A)
[0513] (7)
[0514] 向化合物6-6 0.23g、37 %福尔马林水溶液0.18mL及丙酬1 OmL的混合物中加入 Imol/L盐酸0.092mL，并在室溫下反应24小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋50ml和水，并 用碳酸氨钢水溶液和饱和食盐水清洗有机层。用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂， 并利用硅胶柱色谱法提纯所得到的残留物，得到玻璃状的化合物6-7 0.20g。
[0515] iH-NMR(CDCl3)S值：9.73(lH，s) ,8.14-7.90(8H，m) ,7.58-7.30(2細，m) ,6.46( 1H， dd，J = 2.4Hz，8.1Hz)，6.22(lH，dd，J = 2.4Hz，8.1Hz)，5.86(lH，d，J = 2.7Hz)，4.83(lH，dd， J = 5. IHz，11. IHz)，4.76-4.67(lH，m)，4.45(lH，dd，J = 9.0Hz,11.1Hz)
[0516] (8)
[0517] 在1~2°c下，向化合物6-7 0.067g的N，N-二甲基甲酯胺5mL溶液中加入15%硫氨 化钢水溶液0. 〇32mL，并揽拌20分钟。向反应混合物中加入乙酸乙醋50mL，并用水和饱和食 盐水清洗有机层。用甲苯和甲醇清洗减压馈去溶剂而得到的残留物，得到白色固体的化合 物6-8 O.OlOg。
[051 引 iH-NMR(CDCl3)S值：8.10-7.86(8H，m) ,7.60-7.30(2細，m) ,6.:34(lH，t，J = 9.9Hz)， 6.03(lH，t，J=10.2Hz)，5.68(lH，dd，J = 2.7Hz，10.2Hz)，5.54(lH，t，J = 2.7Hz)，4.68(lH， dd，J = 4.5Hz，12.0Hz)，4.61(lH，dd，J = 4.8Hz，12.0Hz)，4.20(lH，ddd，J = 4.5Hz，4.8Hz， 10.細 z)，2.81(lH，d，J = 2.1Hz)
[0519] (实施例7)
[0520] [化学式 35]
[化 21]
[0522] (1)
[0523] 向化合物7-0 10.6g的甲醇50mL、乙腊1 OmL、化晚7.2mL溶液中加入0-甲基径胺盐 酸盐3 . Og，并在50°C下揽拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋lOOmL及Imol/L盐酸 lOOmL，并去除水层。用25质量％食盐水清洗有机层，并用无水硫酸儀干燥有机层之后，减压 馈去溶剂，得到化合物7-1 11.07g。测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比 率为 A:B = 3:1。
[0524] iH-NMR(CDCI3) δ值：8.14-7.95(m，細+細，A+B)，7.42-7.42(m，13H+13H，A+B)，6.94 (d，lH，J = 6.0Hz，B)，6.52(t，lH，J = 6.0Hz，B)，6.22-6.17(m，2H+lH，A+B)，5.93-5.76(m，2H +lH，A+B)，4.59-4.54(m，lH+lH，A+B)，4.37-4.31(m，lH+lH，A+B)，4.20-4.13(m，lH+lH，A+ B)，3.84(S，lH，B)，3.67(d，mj = 5.1Hz，A)，3.58(S，lH，A)，3.51(d，lH，J = 5.4Hz，B)
[0525] (2)
[0526] 在0~5°C下，向化合物7-1 11.07g及2，4，5-Ξ氯苯横酷氯7.41g的乙腊1 lOmL溶液 中滴加1-甲基咪挫3.48mL，并在室溫下揽拌6小时。在室溫下静置9小时之后，向反应混合物 中加入乙酸乙醋200ml及浓盐酸5ml、用10质量％食盐水150ml清洗。滤出清洗时所析出的白 色固体之后，用10质量％食盐水150ml清洗4次有机层。用无水硫酸儀干燥有机层之后，利用 硅胶柱色谱法(己烧/乙酸乙醋= 75/25)提纯减压馈去溶剂而得到的残留物，得到化合物7- 210.66g。测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A: B = 3:1。
[0527] iH-NMR(CDCl3)5 值：8.06-7.80(m，9H+9H，A+B)，7.62-7.23(m，14H+14H，A+B)，6.94 (d，lH，J = 6.0Hz，B)，6.52(t，lH，J = 6.0Hz，B)，6.15-5.92(m，2H+lH，A+B)，5.50-5.45(m，lH +lH，A+B)，4.86-4.78(m，lH+lH，A+B)，4.86-4.78(m，lH+lH，A+B)，3.85(s，lH，B)，3.68(s， 1H，A)
[化2引 （3)
[0529]向化合物7-2 lO.eOg的1，3-二甲基-2-咪挫晚酬80mL溶液中加入漠化裡2.12g，并 在50°C下揽拌5小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋200ml、水180ml及25质量％食盐水20ml 并进行清洗。进而，用25质量％食盐水清洗有机层之后，用无水硫酸儀干燥有机层。减压馈 去溶剂，并利用硅胶柱色谱法（己烧/乙酸乙醋= 80/20)提纯所得到的残留物，得到化合物 7-3 5.29g。测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A: B = 3:1。
[0530] iH-NMR(CDCl3)S值：8.08-7.91(m，8H+細，A+B) ,7.62-7.29(m，13H+12H，A+B) ,6.91 (d，lH，J = 6.0Hz，B) ,6.46-6.21 (m，6H+細，A+B) ,4.82-4.74(m，2H+2H，A+B) ,4.55-4.46(m， lH+lH，A+B)，3.87(s，lH，B)，3.69(s，lH，A)，
[0531] (4)
[0532] 向化合物7-3 1.9g、37 %福尔马林水溶液2.08mL及丙酬17mL的混合物中加入 2mo 1/L盐酸0.35mL，并在50°C下揽拌2.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋40mL，用25质 量％食盐水清洗2次有机层，并用无水硫酸儀进行干燥。减压馈去溶剂，并利用硅胶柱色谱 法(己烧/乙酸乙醋= 75/25)提纯所得到的残留物，得到化合物7-4 1.62邑。
[0533] iH-NMR(CDCl3)S 值：9.79(s，lH)，8.11-7.91(m，8H)，7.60-7.28(m，12H)，6.33-6.25 (m，2H)，5.70(dd，1H，J = 0.細z，3.3Hz) ,4.82-4.68(m，2H) ,4.56-4.50(m，lH)
[0534] (5)
[0535] 在0~10°C下，向化合物7-4 1.62g的N，N-二甲基甲酯胺20mL溶液中加入15%硫氨 化钢水溶液4.13g，并揽拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋lOOmL、水50mL及25质量％ 食盐水50ml，并清洗有机层。进而，用7.5质量％碳酸氨钢水溶液清洗2次有机层，并用25质 量％食盐水清洗1次之后，用无水硫酸钢进行干燥。减压馈去溶剂，并利用硅胶柱色谱法(己 烧/乙酸乙醋= 75/25)提纯所得到的残留物，得到化合物7-5 0.75g。
[0536] iH-NMR(CDCl3)S值：8.15-7.78(m，8H) ,7.62-7.20(m，12H)，6.29(t，mj= 10.5Hz)， 6.02(dd，lH，J = 3.0Hz，10.5Hz)，5.89(dd，l町 = 3.0Hz，4.2Hz)，5.29(t，lH，J = 3.細z)， 4.67(dd，lH，J = 3.9Hz，12.0Hz)，4.57(dd，lH，J = 4.8Hz，12.0Hz)，4.16(m，lH)，3.12(d，mj = 3.3Hz)
[0537] (实施例8)......方案A的合成路径[lie]
[0538] [化学式 36]
[0539] L0540」（1)
[0541 ]向化合物8-0 15.0g的化晚200mL溶液中加入4-二甲基氨基化晚O.lg，在0~10°C 下滴加4-甲基苯甲酯氯90.69g，并在室溫下揽拌12小时。在室溫下静置9小时之后，向反应 混合物中加入甲苯400ml并进行混合。用水400ml清洗2次有机层之后，用6mol/L盐酸400ml 清洗1次有机层，并用10质量％食盐水清洗2次。用无水硫酸儀干燥有机层之后，减压馈去溶 剂，并利用硅胶柱色谱法（己烧/乙酸乙醋= 75/25)提纯所得到的残留物，得到化合物8-1 60.0g〇
[0542] 1护匪1?(〔0(：13)8值：8.07-7.73(111，1(^)，7.39-7.09(111，1(^)，6.58((1，班，1 = 1.細z)，6.22(t，lHJ=10.2Hz)，6.02(dd，lH，J = 3.3Hz，6.3Hz)，5.86(dd，lHJ = 2.1Hz， 3.0Hz)，4.66(dd，lH，J=2.4Hz，12.3Hz),4.55-4.50(m，lH)，4.45(dd，lH，J=3.9Hz， 12.0Hz)，2.48(s，3H)，2.45(s，3H)，2.35(s，3H)
[0543] (2)
[0544] 向化合物8-1 13.8g的乙酸60mL溶液中加入30 %漠化氨/乙酸溶液8mL，并在室溫 下揽拌3小时之后，在40°C下揽拌2小时，加入30%漠化氨/乙酸溶液8mL，并在50°C下揽拌1 小时。向反应混合物中加入水7〇mL，并加入甲苯1 OOmL，并去除水层，用水清洗有机层，并用 饱和碳酸氨钢水溶液进行中和之后，用饱和食盐水清洗，减压馈去溶剂，得到玻璃状的化合 物8-2 12.Og。
[0545] iH-NMR(CDCl3)S 值：7.98(d，2H，J = 8.1Hz)，7.90(d，2H，J = 8.2Hz)，7.87(d，2H，J = 8.3Hz)，7.73(d，2H，J = 8.2Hz)，7.26-7.15(m，6H)，7.07(d，2H，J = 8.0Hz)，6.57(d，lH，J = 1.0Hz)，6.25(dd，lH，J = 3.0Hz，10.1Hz)，6.19(t，lH，J=10.2Hz)，5.86(dd，lH，J=l.細z， 2.7Hz)，4.72(dd，lH，J = 2.3Hz，12.4Hz)，4.62(dt，lHJ = 3.4Hz，9.3Hz)，4.46(dd，lH J = 3.9Hz，12.4Hz)，2.43(s，細），2.36(s，3H)，2.30(s，3H)
[0546] (3)
[0547] 向化合物8-2 11. Og的丙酬77mL溶液中加入碳酸银6.36g，并在室溫下揽拌1小时。 从反应混合物中滤出碳酸银并减压馈去溶剂，得到玻璃状的化合物8-3 10.24g。
[054引测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A: B = 0.55:0.45。
[0549] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.01-7.68(111，細+8山4+8)，7.23-7.05(111，細+細，4+8)，6.13(1， 1H J=10.1Hz，B)，5.99(t，lHJ=10.0Hz，A)，5.96(dd，lH J = 3.2Hz，10.1Hz，B)，5.83(d， lH，J = 2.8Hz，A)，5.69(dd，lH，J = 2.0Hz，3.1Hz，B)，5.61(dd，lH，J = 3.1Hz，10.1Hz，A)， 5.50(dd，lH，J=1.7Hz，4.0Hz，B)，5.27(d，lH，J=10.1Hz，A)，4.75(dd，lH，J = 2.6Hz， 6.0Hz，B)，4.71(dd，lH，J = 2.6Hz，6.0Hz，B)，4.63(dt，lH，J = 3.2Hz，9.9Hz，B)，4.46(dd， lH，J = 4.8Hz，12.2Hz，A)，4.40(dd，lH，J = 4.0Hz，12.2Hz，B)，4.15(ddd，lH，J = 2.7Hz， 4.7Hz，9.9Hz，A)，3.95-3.85(m，lH，A)，3.50(brs，lH，B)，2.42(s，6H+W，A+B)，2.：M(s，3H+ 3H，A+B)，2.29(s，3H+3H，A+B)
[0550] (4)
[0551 ] 向化合物8-3 9.13g中加入化晚18mL及0-甲基径胺盐酸盐2.34g，并在50°C下揽拌 5小时。向反应混合物中加入甲苯45mL，用水、Imol/L盐酸、饱和食盐水清洗有机层，并用无 水硫酸钢进行干燥之后，利用硅胶柱色谱法提纯减压馈去溶剂而得到的残留物，得到玻璃 状的化合物8-4 8.88g。 邮对测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A:B = 4:1。
[0 巧 3] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.05-7.82(m，8H+細，A+B)，7.74(d，2H，J = 8.2Hz，B)，7.49(d， lH，J = 6.7Hz，A)，7.32-7.10(m，8H+細，A+B)，7.04(d，2H，J = 8.0Hz，B)，6.90(d，lH，J = 6.1Hz，B)，6.47(t，lH，J=10.1Hz，B)，6.17-6.15(m，lH，B)，6.12(dd，lH，J=1.9Hz，6.細z， A) ，5.86(t，lH，J = 6.9Hz，A)，5.81(dd，lH，J=1.9Hz，9.1Hz，A)，5.72(dd，lH，J = 2.3Hz， 8.細z，B) ,4.51 (dd，lH+lHJ = 2.7Hz，11.8Hz，A+B) ,4.37-4.22(m，lH+lH，A+B) ,4.12-4.08 (m，lH+lH，A+B)，3.83(s，lH，B)，3.69(d，lH，J = 5.1Hz，A)，3.58(s，lH，A)，3.51(d，lH，J = 5.4Hz，B)，2.46-2.30(m，12H+12H，A+B)
[化 54] (5)
[05对在0~5°C下，向化合物8-4 3.41g及2，4，5-S氯苯横酷氯1.68g的乙腊34mL溶液中 滴加1-甲基咪挫0.8mL，并在室溫下揽拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋68ml，并用 水、饱和食盐水清洗。滤出清洗时所析出的白色固体之后，用无水硫酸钢干燥有机层，其后， 减压馈去溶剂，得到玻璃状固体的化合物8-5 4.63g。 邮56] 测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A:B = 4:1。
[0 巧 7] iH-NMR(CDCl3)S值：7.95-7.70(m，8H+細，A+B)，7.88(s，lH+lH，A+B)，7.48(d，lH，J = 6.7Hz，A)，7.26(s，lH+lH，A+B)，7.24-7.00(m，W+8H，A+B)，6.87(d，2H，J = 5.9Hz，B)， 6.47(t，lH，J = 5.4Hz，B)，6.21-6.07(m，lH，B)，6.08(dd，lH，J = 3.1Hz，5.7Hz，A)，6.01(t， lH，J = 3.甜z，A)，5.94(t，lH，J = 3.細z，B)，5.89(t，lH，J = 6.2Hz，A)，5.47-5.40(m，lH+lH， A+B)，4.80-4.65(m，2H+2H，A+B)，3.82(s，lH，B)，3.68(s，lH，A)，2.43-2.35(m，12H+12H，A+ B)
[055引（6)
[0559] 向化合物8-5 0.46g、37 %福尔马林水溶液0.40mL及丙酬9.2mL的混合物中加入 Imol/L盐酸0.25mL，并在室溫下反应29小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋50ml和水，并用 碳酸氨钢水溶液和饱和食盐水清洗有机层。用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂，得 到玻璃状的化合物8-6 0.42邑。
[0560] 1h-匪 R(CDCl3)S值：9.67(3，^)，7.95-7.70(111，細），7.91(3，^)，7.30(3，^)， 7.26-7.07(m，細），6.09(dd，lH，J = 3.1Hz，6.3Hz)，6.02(dd，lH，J = 3.1Hz，4.甜z)，5.59(d， lH，J = 6.2Hz)，5.50-5.42(m，lH)，4.77(dd，lH，J = 3.4Hz，12.6Hz)，4.65(dd，lH，J = 6.7Hz， 12.7Hz),2.42-2.35(ma2H)
[0561] (7)
[0562] 在1~2 °C下，向化合物8-6 0.18g的N，N-二甲基甲酯胺9mL溶液中加入15 %硫氨化 钢水溶液0. 〇9mL，并揽拌30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙醋50mL，并用水、碳酸氨钢水 溶液、饱和食盐水清洗有机层。用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂，并利用硅胶柱 色谱法提纯所得到的残留物，得到黄色油状的化合物8-7 0.04g。
[056引测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A:B = 7:1。
[0564] iH-NMR(CDCl3)S 值（异构体 A):8.13(d，2H，J = 8.1Hz)，7.84(d，2H，J = 8.2Hz)，7.83 (d，2HJ = 8.2Hz)，7.56(d，2HJ = 8.2Hz)，7.24(d，2HJ = 9.細z)，7.15(d，2HJ = 7.細z)， 7.13(d，2H，J = 7.9Hz)，7.08(d，2HJ = 8.1Hz)，6.25(dd，lH，J = 2.7Hz，10.1Hz)，6.10(dd， lHJ = 4.9Hz，10.1Hz)，5.90(dd，lHJ = 2.9Hz，4.5Hz)，5.34(t，lH J=10.2Hz)，5.17(brs， lH)，4.69-4.61(m，lH)，4.20-4.10(m，lH)，3.91-3.83(m，lH)，2.43(s，3H)，2.38(s，3H)， 2.34(s，3H)，2.31(s，3H)
[0565] (实施例9)
[0566] [化学式 37] Γ05Α71
[化6引 （1)
[0569] 向化合物9-1 0.93g的1，3-二甲基-2-咪挫晚酬5. OmL溶液中加入漠化裡0.17g，并 在50°C下揽拌6小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋50ml，用水和饱和食盐水清洗，并用无 水硫酸钢干燥有机层。利用硅胶柱色谱法提纯减压馈去溶剂而得到的残留物，得到玻璃状 固体的化合物9-2 0.85g。
[0570] 测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A:B = 3:1。
[0571] 1h-醒 R(CDC!3)S值：7.97-7.76(111，9化細，4+8)，7.53((1，^^ = 7.1化，4)，7.26- 7.07(m，9H+9H，A+B)，6.88(d，2H，J = 6.2Hz，B)，6.40(dd，lH，J = 3.0Hz，6.2Hz，B)，6.29(dd， IH J = 3.0Hz，7.6Hz，B)，6.18(dd，lHJ = 4.0Hz，6.7Hz，A)，5.98(dd，lH，J = 2.Wz，6.7Hz， A)，6.18(dd，lH，J=4.0Hz，7.1Hz，A)，5.90-5.86(m，lH，B)，4.78-4.69(m，2H+2H，A+B)， 4.50-4.41(m，lH+lH，A+B)，3.85(s，lH，B)，3.69(s，lH，A)，2.42(s，3H+3H，A+B)，2.37(s，3H+ 抓，4+8)，2.36(3,6化細，八+8)
[0572] (2)
[0573] 向化合物9-2 0.22g、37%福尔马林水溶液0.24mL及丙酬4mL的混合物中加入 Imol/L盐酸0.15mL，并在室溫下反应15小时之后，在50°C下反应2小时。向反应混合物中加 入乙酸乙醋30ml和水，并用碳酸氨钢水溶液和饱和食盐水清洗有机层。用无水硫酸钢进行 干燥之后，减压馈去溶剂，得到玻璃状的化合物9-3 0.21g。
[0574] 1h-醒 R(CDCl3)S值：9.75(s，lH)，7.99(d，2H，J = 8.2Hz)，7.89(d，2H，J = 8.3Hz)， 7.86(d，2H，J = 8.2Hz)，7.82(d，2H，J = 8.2Hz)，7.25(d，2H，J = 7.3Hz)，7.18(d，2H，J = 7.9Hz)，7.16(d，2H J = 7.9Hz)，7.05(d，2H，J = 8.0Hz)，6.25(dd，lH，J = 3.2Hz，7.1Hz)， 6.20(dd，lH，J = 2.7Hz，7.0Hz)，5.64(d，lH，J = 3.3Hz)，4.76(dd，lH J = 5.5Hz，11.2Hz)， 4.66(ddd，lHJ = 2.細z，5.7Hz，7.甜z)，4.48(dd，lHJ = 7.甜z，11.2Hz)，2.43(s，3H)，2.37 (3,3扣，2.36(3，細）
[0575] (3)
[0576] 在1~2°C下，向化合物9-3 0.1 Ig的N，N-二甲基甲酯胺5.5mL溶液中加入15%硫氨 化钢水溶液0.07mL，并揽拌45分钟。向反应混合物中加入乙酸乙醋50mL，并用水、碳酸氨钢 水溶液及饱和食盐水清洗有机层。用无水硫酸钢进行干燥之后，利用硅胶柱色谱法提纯减 压馈去溶剂而得到的残留物，得到黄色油状的化合物9-4 0.07g。
[0577] 测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A:B = 7:1。
[057引 iH-NMR(CDCl3)S 值（异构体 A):8.01(d，2H，J = 8.2Hz)，7.94(d，2H，J = 8.1Hz)，7.79 (d，2HJ = 8.2Hz)，7.69(d，2HJ = 8.2Hz)，7.21(d，2HJ = 8.7Hz)，7.18(d，2HJ = 8.細z)， 7.08(d，2H J = 8. IHz) ,7.01 (d，2H，J = 8.1Hz)，6.24(t，lH，J= 10.4Hz)，5.99(dd，lHJ = I. 6Hz，10.1Hz)，5.86(t，lH，J = 2.9Hz)，5.26(t，lH，J = 3.5Hz)，4.65(dd，lH，J = 3.8Hz， II. 9Hz)，4.52(dd，lH，J=4.9Hz，11.9Hz)，4.14-4.06(m，lH)，3.60(brs，lH)，2.43(s，3H)， 2.41(s，3H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)
[0579] (实施例10)
[0580] [化学式3引
[0581]
[化 82] (1)
[0583] 向化合物10-0 25g的化晚lOOmL及四氨巧喃lOOmL溶液中经45分钟加入内溫保持 为15~35°C的苯甲酯氯97. ImL，并在室溫下揽拌15分钟之后静置13小时。向反应混合物中 加入水lOOmL、浓盐酸40mL、乙酸乙醋150mL，并去除水层，用饱和碳酸氨钢水溶液中和有机 层，并用饱和食盐水清洗，并且用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂。向所得到的油 状物中加入甲醇200mL并激烈揽拌，滤取所析出的固体，用甲醇和己烧清洗之后进行干燥， 得到化合物10-1 65.4g。
[0584] 测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A:B = 2:1。
[05 化]iH-NMR(CDCl3)S 值：8.20-7.88(8H+細，m，A+B)，7.77-7.29α2H+12H，m，A+B)，6.76 (d，lH，J = 3.6Hz，B)，6.36(d，lH J = 4.5Hz，A) ,6.28(t，lH，J = 9.8Hz，B) ,5.83(t，lHJ = 6.0Hz，A)，5.66-5.6〇aH+lH，m，A+B)，5.54(dt，lH，J = 5.7Hz，10.5Hz，B)，5.40(dt，lH，J = 3.9Hz，5.7Hz，B)，4.57(dd，lH，J = 3.細z，12.6Hz，A)，4.30(dd，lH，J = 5.7Hz，ll.lHz，B)， 4.08-3.98(lH+lH，m，A+B)
[化化]{2)
[化87] 向化合物10-1 5.6 7g的甲苯1 OmL及乙酸5OmL溶液中加入30 %漠化氨/乙酸溶液 4mL，并揽拌3小时。向反应混合物中加入水20mL、甲苯20mL、乙酸乙醋1 OmL，并去除水层，用 饱和碳酸氨钢水溶液中和有机层，并用饱和食盐水清洗，减压馈去溶剂，得到白色固体的化 合物 10-2 4.85g。
[058引 iH-NMR(CDCl3)S值：8.25-7.90(8H，m) ,7.67-7.29( 12H，m) ,6.82(d，lH，J = 4.2Hz)， 6.24(t，lH J = 9.9Hz)，5.49(ddd，lH J = 6.0Hz，9.9Hz，10.8Hz)，5.28(dd，lH J = 4.2Hz， 9.9Hz)，5.35(dd，lHJ = 5.8Hz，11.3Hz)，4.13(t，lHJ = ll.lHz)
[化例 (3)
[0590] 向化合物10-2 4.68g的四氨巧喃lOmL及乙腊10血溶液中加入碳酸氨钢0.8?和水 18.2g，并在40°C下揽拌30分钟。向反应混合物中加入水50mL、甲苯50血，并去除水层，用水、 饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂，得到白色固体的化合物 10-3 3.05邑。
[0591 ] 测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A: B= 1:0.3。
[0592] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.20-7.92(6化細，111，4+8)，7.57-7.30(9化抓，111，4+8)，6.20(1， lHJ = 9.細z，A)，5.92(t，lHJ = 8.5Hz，B)，5.68(t，lHJ = 3.細z，A)，5.46-5.36αH+lH，m， A+B)，5.34-5.26(lH+lH，m，A+B)，4.99(dd，lH，J = 7.2Hz，8.1Hz，B)，4.46(dd，lH，J = 5.4Hz， 11.7Hz，B)，4.13(d，2H，J = 3.9Hz，A)，3.77(d，lH，J = 8.4Hz，B)，3.65(dd，lH，J = 9.3Hz， 11.7Hz，B)，3.02(d，lH，J = 8.4Hz，B)
[0593] (4)
[0594] 向化合物10-3 2.94g的乙腊40mL溶液中加入化晚2.56mL、0-甲基径胺盐酸盐 1.06g，并在50 °C下揽拌1小时。向反应混合物中加入甲苯40mL，依次用Imol/L盐酸、饱和碳 酸氨钢水溶液、水、饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂， 得到化合物10-4 3.26g。测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A: B = 4:1。
[0595] Ih-NMR(CDC13) δ值：8.20-7.92 (6H+細，m，A+B)，7.60-7.34 (10H+9H，m，A+B)，6.74 (d，lH，J = 6.0Hz，B)，6.61(t，lH，J = 9.6Hz，B)，6.14(dd，lH，J = 6.0Hz，7.2Hz，A)，6.09- 6.03(lH，m，B)，6.05(dd，lH，J = 3.3Hz，6.9Hz，A)，5.59(dt，lH J = 3.3Hz，6.3Hz，A)，5.47 (dt，lH，J=3.9Hz，5.7Hz，B)，4.00-3.79(2H+2H，m，A+B)，3.78(s，3H，A)，3.76(s，3H，B)， 2.60(dd，lH，J = 5.7Hz，8.1Hz，A)，2.52(dd，lH，J = 6.0Hz，7.8Hz，B)
[0596] (5)
[0597] 在6~8°C下，向化合物10-4 0.94g及对甲苯横酷氯0.40g的乙腊20mL溶液中滴加 1 -甲基咪挫0.3〇mL，并在室溫下揽拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋30mL，依次用水、 饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂，得到化合物10-5 1.25g〇
[059引测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A: B = 0.7:0.3。
[0599] Ih-NMR(CDC13) δ值：8.20-7.92 (6H+W，m，A+B)，7.70-7.66(2H+2H，m，A+B)，7.60- 7.51 (3H+3H，m，A+B) ,7.46-7.36(7H+細，m，A+B) ,7.16-7.10(2H+2H，m，A+B) ,6.65(lH，dJ = 5.4Hz，B)，6.41 (IH，t，J = 5.4Hz，B)，6.05(IH，t，J = 5.4Hz，B) ,6.00-5.92(2H，m，A) ,5.71 (lH，dd，J = 5.4Hz，9.3Hz，A)，5.60(lH，q，J = 5.1Hz，B)，4.45-4.26(2H+2H，m，A+B)，3.77 (3H，s，B)，3.76(3H，s，A)，2.29(3H+3H，s，A+B)
[0600] (6)
[0601 ] 向化合物10-5 1.26g、36%福尔马林水溶液1.55mL及丙酬20mL的混合物中加入 Imol/L盐酸0.39mL，并在50°C下揽拌0.5小时之后，加入Imol/L盐酸0.50mL，并在50°C下揽 拌2小时。加入36%福尔马林水溶液1.55mL，并揽拌1小时之后，减压馈去溶剂，加入乙酸乙 醋和水，用水及饱和氯化钢水溶液清洗有机层，并用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶 剂。利用硅胶柱色谱法(己烧/乙酸乙醋= 80/20~50/50)提纯所得到的残留物，得到泡末状 的化合物10-6 0.78邑。
[0602] iH-NMR(CDCl3)S值：9.6lαH，s)，8.07-7.84(6H，m)，7.69(2H，d，J = 8.4Hz)，7.65- 7.50(3H，m)，7.59-7.：M(6H，m)，7.14(2H，d，J = 8.1Hz)，6.07(lH，dd，J = 3.6Hz，5.4Hz)， 5.79αH，dd，J = 4.8Hz，10.2Hz)，5.64αH，d，J = 3.細z)，4.40(2H，dt，J = 4.細z，11.7Hz)， 2.30(3H，s)
[0603] (7)
[0604] 在1~6 °C下，向化合物10-6 0.36g的N，N-二甲基甲酯胺3.5mL溶液中加入15 %硫 氨化钢水溶液0.32g，并揽拌20分钟。向反应混合物中加入乙酸乙醋20mL及水lOmL，并去除 水层。用水及饱和氯化钢水溶液清洗有机层，并用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶 剂。利用硅胶柱色谱法(己烧/乙酸乙醋= 75/25~54/46)提纯所得到的残留物，得到白色固 体的化合物10-7 0.20g。
[0605] iH-NMR(CDCl3)S值：7.98-7.84(6H，m) ,7.54-7.46(3H，m) ,7.44-7.24(6H，m)，6.22 (lH，t，J = 9.9Hz)，5.62-5.50(2H，m)，5.39(lH，t，J = 2.3Hz)，3.35(lH，dd，J=11.4Hz， 12.9Hz) ,3.02(lH，ddd，J = 0.9Hz，4.甜z，12.9Hz) ,2.43(lH，dd，J = 1.0Hz，2.甜z)
[0606] 另外，与使用乙酷基的反应相比，上述实施例10的使用苯甲酯基的合成反应中，保 护基难W脱离，能够进行更加稳定的合成。
[0607] (实施例 ll)SXyl(Ac)
[060引[化学式39]
[0609]
[0610] …
[06川向化合物11-0 l.Og的四氨巧喃6mL溶液中加入正下胺0.47mL，并在室溫下揽拌1 小时，并静置12小时。所得到的化合物11-1未进行提纯而直接使用于接下来的工序。
[0612] (2)
[0613]向含有化合物11-1的反应混合物中加入化晚1.21mL、0-甲基径胺盐酸盐0.50g，并 在50°C下揽拌1.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋50血，依次用Imo 1/L盐酸、水、饱和食 盐水清洗有机层，减压馈去溶剂，并利用硅胶柱色谱法提纯所得到的残留物，得到化合物 11-2 o.eogo
[0614]测定IH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A: B = 3.7:1。
[061 引 iH-NMR(CDCl3)S值：7.25(d，lH，J = 5.4Hz，A)，6.53(d，lH，J = 5.7Hz，B)，6.08(t， lHJ = 5.7Hz，B)，5.62(dd，lHJ = 6.3Hz，7.2Hz，A)，5.56(dd，lHJ = 4.8Hz，5.7Hz，B)，5.49 (dd，lH，J = 3.3Hz，7.2Hz，A)，5.09(dt，lH，J = 3.6Hz，6.3Hz，A)，5.02(dd，lH，J = 5.4Hz， 10.2Hz，B)，3.90(3H，s，B)，3.85(3H，s，A)，3.74-3.53(2H+2H，m，A+B)，2.32(dd，lH，J= 5.4Hz，7.8Hz，A)，2.27-2.20(lH，m，B)，2.15(3H，s，A)，2.12(3H+細，s，A+B)，2.10(3H+3H，s， A+B)
[0616] (3)
[0617] 向化合物11 -2 0.60g的四氨巧喃4mL溶液中加入S乙胺0.53血，并在0~10°C下加 入甲烧横酷氯〇.16mL之后，在5°CW下揽拌30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙醋及水，并 去除水层。用水、饱和氯化钢水溶液清洗有机层，并减压馈去溶剂。所得到的化合物11-3直 接使用于接下来的工序。
[061引测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A: B = 4:1。
[0619] iH-NMR(CDCl3)S值：7.26(lH，d，J = 5.7Hz，A) ,6.53(lH，d，J = 5.7Hz，B) ,6.03( 1H， dd，J = 4.8Hz，5.4Hz，B)，5.57(lH，dd，J = 6.OHz，6.9Hz，A) ,5.60-5.55(lH，m，B)，5.45(IH， dd，J = 3.9Hz，6.9Hz，A) ,5.33(lH，ddd，J = 3.9Hz，4.2Hz，4.8Hz，A) ,5.25(lH，dt，J = 4.甜z， 5.7Hz，B)，4.40-4.22(2H+2H，m，A+B)，3.92(3H，s，B)，3.86(3H，s，A)，3.05(3H，s，B)，3.04 (3H，s，A)，2.15(3H，s，B)，2.13(6H，s，A),2.11(細，s，B)，2.10(3H，s，A)
[0620] (4)
[0621] 向所得到的化合物ll-3、36%福尔马林水溶液1.59mL及丙酬20mL的混合物中加入 Imo 1 /L盐酸0.20mL，并在50°C下揽拌1小时之后，加入乙酸乙醋，用水及饱和氯化钢水溶液 清洗有机层，并用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂，得到化合物11-4 0.47g。
[0622] iH-NMR(CDCl3)S值：9.52( lH，s)，5.59( lH，t，J = 4.5Hz ),5.39( lH，q，J = 5.1Hz)， 5.32(lH，d，J = 4.5Hz) ,4.40(lH，dd，J = 4.細z，11. IHz) ,4.28(lH，dd，J = 4.細z ,11.1Hz)， 3.06(3H，s)，2.23(3H，s)，2.16(3H，s)，2.09(3H，s)
[0623] (5)
[0624] 在0~10°C下，向化合物11-4 0.47g的N，N-二甲基甲酯胺5mL溶液中加入无水硫氨 化钢0.1 Ig，并揽拌2.5小时。向反应混合物中加入乙酸酢1.22mL、N，N-二甲基氨基化晚5mg， 并揽拌0.5小时，加入乙酸乙醋及水，并去除水层。用水及饱和氯化钢水溶液清洗有机层，并 用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂。利用硅胶柱色谱法提纯所得到的残留物，得到 化合物 11-5 0.15g。
[0625] iH-NMR(CDCl3)S值：6.09(lH，dd，J = 0.9Hz，3.0Hz)，5.44(lH，t，J=10.1Hz)，5.21 (lH，dd，J = 3.0Hz，10.2Hz)，5.12(lH，ddd，J = 4.5Hz，9.9Hz，11.4Hz)，3.01(lH，dd，J = 9.9Hz，13.2Hz)，2.79(lH，ddd，J=1.2Hz，4.5Hz，13.2Hz)，2.18(3H，s)，2.05(3H，s)，2.04 (3H，s)，2.00(3H，s)
[0626] (实施例12)
[0627] [化学式 40]
[062引
[0629] (1)
[0630] 化合物12-1能够利用Eur.J.Org.Chem. 2013,1258-83中所记载的方法来合成。
[0631] (2)
[0632] 化合物12-2能够利用化r.J.Org.Chem. 2013,1258-83中所记载的方法来合成。
[0633] (3)
[0634]向化合物12-2 1.65g的化晚5mL溶液中加入0-甲基径胺盐酸盐0.56g，并在50°C下 揽拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋50mL及水20mL，并去除水层。依次用2mo 1 /L盐酸、 水、饱和食盐水清洗有机层，并减压馈去溶剂，得到化合物13-3 1.3g。所得到的化合物12-3 未进行提纯而直接使用于接下来的工序。
[0635] (4)
[0636] 在25°C下，向化合物12-3 1.3g的乙腊13mL溶液中加入4-甲基苯横酷氯0.83g之 后，在0~10°C下滴加 N-甲基咪挫0.59血，并在25 °C下揽拌2小时。向反应混合物中加入乙酸 乙醋50mL及1N盐酸50mL，并去除水层。依次用碳酸氨钢水溶液及饱和氯化钢水溶液清洗有 机层，并用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂，并通过利用柱色谱法(展开溶剂：乙酸 乙醋/己烧= 1/4 一 1/3)进行提纯来得到无色油状的化合物12-4 1.45g。测定iH-醒R的结 果，为约85:15的朽异构体混合物。
[0637] iH-NMR(CDCl3)S值：2.40(3H，s)，3.62(0.8甜，t，J = 4.細z)，3.81(0.45H，s)，3.85 (2.55H，s)，3.86-3.88(0.15H，m)，4.02-4.37(5H，m)，4.47-4.59(4.85H，m)，4.84(0.15H， dd，J = 4.3,7.3Hz)，6.80(0.15H，d，J = 4.3Hz)，7.16-7.33(17.85H，m)，7.68(2H，d，J = 8.3Hz)
[06：3 引（5)
[0639]向化合物12-4 0.18g的丙酬3mL溶液中加入30%福尔马林水溶液1.8ml及2N盐酸 0.065ml，并在25°C下揽拌9小时且在30°C下揽拌4小时。加入乙酸乙醋30mL及碳酸氨钢水溶 液30mL，并去除水层。依次用碳酸氨钢水溶液、水及饱和氯化钢水溶液清洗有机层，并用无 水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂。通过利用柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙醋/己烧=1/ 3^1/2)提纯所得到的残留物来得到化合物12-5 0.17g。
[0640] 1h-醒 R(CDCl3)S值：2.42(3H，s)，3.85-3.92(3H，m)，4.02(lH，dd，J = 6.3，10.3)， 4.18(lH，dd，J = 4.7，9.9)，4.46-4.50(5H，m)，4.73(lH，d，J = 11.7Hz) ,7.29-7.38( 17H，m)， 7.68(2H，d，J = 8.3Hz)，9.61(lH，s)
[0641 ] (6)
[0642] 在10°C W下，向化合物12-5 0.23g的N，N-二甲基甲酯胺4.3mL溶液中滴加15%硫 氨化钢水溶液0.14mL，并在25 °C下揽拌1.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋30mL及饱和 氯化钢水溶液30mL，并去除水层。依次用碳酸氨钢水溶液清洗3次有机层，用饱和氯化钢水 溶液清洗1次之后，用无水硫酸钢进行干燥。减压馈去溶剂，通过利用柱色谱法(展开溶剂： 乙酸乙醋/己烧=1/3)提纯所得到的残留物来得到化合物12-6 40mg。测定iH-NMR的结果， 为大致单一的端基异构体。
[06创 iH-NMR(CDCl3)S值:大致单一的端基异构体
[0644 ] 2.57(lH，dd，J = 3.9，13.7Hz)，2.83(lH，brs)，2.97(lH，dd，J=ll.l，13.7Hz)， 3.66-3.83(3H，m)，4.63-4.73(4H，m)，4.81-4.90(3H，m)7.25-7.36(15H，m)
[0645] (7)
[0646] 向化合物12-6 40mg的乙酸乙醋lOmL溶液中加入N，N-二甲基-4-氨基化晚13mg之 后，在10°C W下加入化晚0.2mL及乙酸酢0.25mL，并在室溫下揽拌1小时之后静置一晚。向反 应混合物中加入乙酸乙醋1 OmL及0.5N盐酸20mL，并去除水层。依次用碳酸氨钢水溶液清洗4 次有机层，用饱和氯化钢水溶液清洗1次，并用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂。通 过利用柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙醋/己烧= 1/3)提纯所得到的残留物来得到无色油状的 化合物12-7 28mg。测定iH-NMR的结果，为大致单一的端基异构体。
[0647] iH-NMR(CDCl3)S值:大致单一的端基异构体
[064引 2.15(3H，s)，2.63-2.68(lH，m)，2.85-2.96(lH，m)，3.67-3.82(3H，m)，4.58-4.77 (4H，m)，4.85(2H，s) ,6.09(lH，d，J = 0.9Hz) ,7.27-7.35(1甜，m)
[0649](实施例13)
[0化0][化学式4U
[0化 1 ]
[ο 化 2] (1)~(3)
[Ο化3] 化合物13-1、化合物13-2、化合物13-3能够利用Bioorganic and Medicinal Chemistry，2006，vol. 14，#19p. 6713-6725中所记载的方法来合成。
[0化4] (4)
[06巧]向化合物13-3 0.6g的甲醇6血、乙腊1.5mL、邮晚0.52mL溶液中加入0-甲基径胺盐 酸盐0.22g，并在50°C下揽拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋及Imol/L盐酸lOmL，并去 除水层。依次用Imol/L盐酸、水、饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钢干燥有机层之后， 减压馈去溶剂，并利用硅胶柱色谱法提纯所得到的残留物，得到化合物13-4 0.52g。
[0化6] 测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A:B = 3:1。
[0 化 7] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.12-7.97(6H+W，m，A+B)，7.66-7.38(l〇H+9H，m，A+B)，6.74 (lH，d，J = 5.1Hz，B)，6.45(lH，dd，J = 3.3Hz，5.1Hz，B)，6.15(lH，dd，J = 3.3Hz，8.1Hz，B)， 6.09(dd，lH，J = 4.2Hz，5.7Hz，A)，6.02(dd，lH，J = 4.2Hz，7.甜z，A)，5.54-5.45(lH+lH，m，A +B)，4.15-3.80(2H+2H，m，A+B)，3.98(3H，s，B)，3.75(3H，s，A),2.62-2.54(lH+lH，m，A+B)
[0化引 （5)
[0659] 向化合物13-4 0.50g的四氨巧喃2mL溶液中加入Ξ乙胺0.28血，并在0~10°C下加 入甲烧横酷氯〇.〇85mL之后，在5°CW下揽拌20分钟。向反应混合物中加入乙酸乙醋、正己烧 及水，并去除水层。减压馈去有机层的溶剂，所得到的化合物13-5直接使用于接下来的工 序。
[0660] 测定Ih-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A: B = 3:1。
[0661] iH-NMR(CDCl3)S值：8.08-7.94(6H+細，m，A+B) ,7.64-7.52(3H+3H，m，A+B) ,7.50- 7.36(7H+細，m，A+B) ,6.75(lH，d，J = 5.7Hz，B) ,6.44(lH，dd，J = 4.5Hz，5.4Hz，B) ,6.13(IH， dd，J = 4.2Hz，6.9Hz，B)，6.08-6.00(2H，m，A) ,5.81-5.70(lH+lH，m，A+B)，4.69(dd，lH，J = 2.7Hz，11.7Hz，B)，4.67(dd，lH J = 3.0Hz，11.4Hz，A)，4.55(dd，lHJ = 5.7Hz，11.7Hz，B)， 4.54(dd，lH，J=5.1Hz，11.7Hz，A)，3.98(3H，s，B)，3.77(3H，s，A)，3.00(3H，s，B)，2.98(3H， s，A)
[0662] (6)
[0663] 向所得到的化合物13-5与36%福尔马林水溶液0.79mL及丙酬lOmL的混合物中加 入Imol/L盐酸O.lOmL，并在50°C下揽拌2小时之后，加入乙酸乙醋40mL，用水及饱和氯化钢 水溶液清洗有机层，并用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂，得到化合物13-6 0.53g〇
[0664] iH-NMR(CDCl3)S值：9.68(lH，s) ,8.09-7.97(細，m) ,7.67-7.55(3H，m) ,7.53-7.34 (細，m) ,6.17( lH，dd，J = 2.4Hz，8. IHz) ,5.83( IH'ddd，J = 2.7Hz，4.2Hz，7.2Hz) ,5.72( IH， d，J = 2.4Hz)，4.69(lH，dd，J = 2.7Hz，11.7Hz)，4.56(lH，dd，J = 4.2Hz，11.7Hz)，3.00(3H， s)
[0665] (7)
[0666] 在0~10°C下，向化合物13-6 0.53g的N，N-二甲基甲酯胺5mL溶液中加入无水硫氨 化钢0.056g，揽拌40分钟之后，加入乙酸乙醋及水，并去除水层。用水及饱和氯化钢水溶液 清洗有机层，并用无水硫酸钢进行干燥之后，减压馈去溶剂。利用硅胶柱色谱法提纯所得到 的残留物，得到化合物13-7 0.23邑。
[0667] iH-NMR(CDCl3)S值：8.17-7.82(6H，m) ,7.65-7.23(9H，m) ,6.22(lH，t，J = 9.9Hz)， 6.03-6.00(2H，m)，5.96-5.91(lH，m)，5.44(lH，brs)，3.62(lH，dd，J=1.5Hz，14.7Hz),3.01 (IH'ddd J = 1.8Hz，4.5Hz，14.7Hz) ,2.43(IH'brs)
[0668] (实施例14)
[0669] [化学式 42]
[ηΑ70?
[0671] (1)
[0672] 向化合物14-0 9.16g的化晚90血溶液中加入4-二甲基氨基化晚0.07g，在0~10°C 下滴加苯甲酯氯39.22g，并在室溫下揽拌2.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋250ml及 水50ml并进行混合。加入25质量％食盐水100ml及浓盐酸70ml清洗有机层之后，进而用25质 量％食盐水150ml清洗2次有机层。用无水硫酸儀干燥有机层之后，减压馈去溶剂，并利用娃 胶柱色谱法(己烧/乙酸乙醋= 75/25)提纯所得到的残留物，得到化合物14-1 31g。
[0673] 1h-醒 R(CDCl3)5值：8.15-7.24(m，lW)，6.88(d，lH，J = 3.Wz)，6.08(dd，lHJ = 3.0Hz，10.細z)，6.02(dd，lH，J = 6.0Hz，10.8Hz)，5.91(dd，lH，J=1.2Hz，3.0Hz)，5.91(dd， lHJ = 1.2Hz，3.0Hz)，4.64(q，lHJ = 6.3Hz)，1.32(d，lHJ = 6.細z)
[0674] (2)
[06巧]向化合物14-1 15.12g的乙酸15mL溶液中加入30 %漠化氨化酸溶液15.3mL，并揽 拌1.5小时。向反应混合物中加入甲苯300mL，并在0~10°C下滴加36质量％氨氧化钢水溶液 211g。加入冷水300ml，并滴加7.5质量％碳酸氨钢水溶液200ml进行揽拌之后，去除水层。用 7.5质量％碳酸氨钢水溶液300ml清洗有机层，进而用25质量％食盐水300ml清洗。减压馈去 溶剂，得到化合物14-2 13.46邑。
[0676] 1h-醒R(CDCl3)S值：8.10-7.19(m，15H) ,6.94(d，lH，J = 3.9Hz),6.01 (dd，lH，J = 3.3Hz，10.5Hz)，5.84(dd，lH J = 0.9Hz，3.3Hz)，5.62(dd，lHJ = 3.9Hz，10.5Hz)，4.69(q， lHJ = 6.細z)，1.36(d，lHJ = 6.細z)
[0677] (3)
[067引向化合物14-2 13.46g的丙酬140mL溶液中加入水5.6ml及碳酸银11.34g，并在室 溫下揽拌1.5小时。从反应混合物中滤出碳酸银，并减压馈去溶剂。利用硅胶柱色谱法（己 烧/乙酸乙醋= 67/33)提纯所得到的残留物的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率 为A:B = 4:1。得到化合物14-3 6.83g。
[0679] iH-NMR(CDCl3)S值：8.13-7.22(m，l甜+l甜，A+B)，6.02(dd，lH，J = 303Hz，10甜z)， 5.79-5.65(m，3H+4H，A+B)，4.99(t，lH，J = 8.4Hz，B)，4.68(q，lH，J = 7.2Hz，A)，3.89(d，lH， J = 8.7Hz，B)，2.99(dd，lH J=1.2Hz，3.3Hz，A)，1.37(d，3H J = 6.3Hz，B)，1.37(d，3H J = 6.3Hz，B)，1.28(d，3HJ = 6.細z，A)，
[0680] (4)
[0681 ] 向化合物14-3 6.83g的甲醇35ml溶液中加入乙腊7mL、化晚5.80mL及0-甲基径胺 盐酸盐2.40g，并在50°C下揽拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋lOOmL，用6mol/L盐酸 10ml、25质量％食盐水90ml清洗有机层，进而用25质量％食盐水100ml清洗2次。用无水硫酸 儀进行干燥之后，减压馈去溶剂，得到化合物14-4 7.25g。测定iH-NMR的结果，在异构体A与 异构体B的混合物中比率为A: B = 3:1。
[0682] iH-NMR(CDCl3)S值：8.13-7.21(m，l細，l甜，A+B)，6.68(d，lH，J = 4.8Hz，B)，6.35- 5.49(m，3H+3H，A+B)，4.15-4.03(m，lH+lH，A+B)，3.94(s，lH，B)，3.67(s，lH，A)，1.35(d，lH， J = 6.細z，B)，1.20(d，lHJ = 6.3Hz，A)
[0683] (5)
[0684] 在0~5°C下，向化合物14-4 7.25g及2，4，5-Ξ氯苯横酷氯5.6?的乙腊70mL溶液 中滴加1-甲基咪挫2.83mL，并在室溫下揽拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋200ml及 浓盐酸5ml、用10质量％食盐水200ml清洗。滤出清洗时所析出的白色固体之后，用10质量％ 食盐水150ml清洗3次有机层。用无水硫酸儀干燥有机层之后，利用硅胶柱色谱法（己烧/乙 酸乙醋=80/20)提纯减压馈去溶剂而得到的残留物，得到化合物14-5 7.73g。测定iH-NMR 的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A:B = 2:1。
[0685] iH-NMR(CDCl3)S值：8.01-7.21(m，l細+17H，A+B)，6.71(d，lH，J = 3.0Hz，B)，6.43- 6.40(m，lH，B)，5.98-5.27(m，4H+3H，A+B)，3.91(s，3H，B)，3.37(s，3H，A)，1.63(d，3H，J= 6.3Hz，B)，1.56(d，3HJ = 6.6Hz，A)
[0686] (6)
[0687] 向化合物14-5 7.73g的1，3-二甲基-2-咪挫晚酬50mL溶液中加入漠化裡1.85g，并 在50°C下揽拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋200ml、水200ml及25质量％食盐水10ml 并进行清洗。进而用25质量％食盐水200ml清洗有机层之后，用无水硫酸儀干燥有机层。减 压馈去溶剂，得到化合物14-65.49g。测定iH-NMR的结果，在异构体A与异构体B的混合物中 比率为A:B = 3:1。
[068引 iH-NMR(CDCl3)S值：8.06-7.：M(m，l細+l甜，A+B)，6.72(d，lH，J = 5.4Hz，B)，6.47- 5.32(m，3H+3H，A+B)，4.55-4.45(m，lH+lH，A+B)，3.97(s，3H，B)，3.75(s，3H，A)，1.86(d，3H， J = 6.細z，A)，1.71(d，3HJ = 6.9Hz，B)
[0689] (7)
[0690] 向化合物14-6 4.99g、37%福尔马林水溶液6.60mL及丙酬45mL的混合物中加入 2mol/L盐酸1. lOmL，并在50°C下揽拌2.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋150ml和25质 量％食盐水150ml并清洗有机层，进而用25质量％食盐水150ml清洗2次。用无水硫酸钢进行 干燥之后，减压馈去溶剂，得到化合物14-7 4.7g。利用硅胶柱色谱法（己烧/乙酸乙醋= 67/ 33)提纯所得到的残留物的一部分的结果，在异构体A与异构体B的混合物中比率为A: B = 2: 1〇
[0691] 1h-匪 R(CDCl3)S值：9.68(s，lH，B)，9.66(s，lH，A)，9.68-7.93(m，6H+6H，A+B)， 7.65-7.4(m，9H+9H，A+B)，6.23(dd，lH，J = 2.1Hz，6.6Hz，A)，6.15(dd，lH，J=l.甜z，8.4Hz， B)，5.98-5.94(m，lH+lH，A+B)，5.72(d，lH，J = 2.1Hz，A)，5.64(d，lH，J = 1.8Hz，B)，5.71- 4.44(m，lH+lH，A+B)，1.85(d，lH，J = 6.9Hz，A)，1.75(d，lH，J = 7.2Hz，B)
[0692] (8)
[0693] 在-5~0°C下，向化合物14-7 2.35g的N，N-二甲基甲酯胺25mL溶液中加入15%硫 氨化钢水溶液7.33g，并揽拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙醋150mL及10质量％食盐水 lOOmL并进行揽拌之后，去除水层。用7.5质量％碳酸氨钢水溶液100ml清洗3次有机层，进而 用25质量％食盐水清洗。用无水硫酸儀进行干燥之后，减压馈去溶剂。利用硅胶柱色谱法 (己烧/乙酸乙醋= 75/25)提纯所得到的残留物，得到化合物14-8 0.78g。
[0694] iH-NMR(CDCl3)S值：8.16-7.76(m，6H)，7.63-7.20(m，9H)，6.05(dd，lH，J=l.細z， 10.5Hz)，5.98(dd，lHJ=1.5Hz，2.7Hz)，5.76(dd，lHJ = 2.7Hz，10.5Hz)，5.40(t，lH J = 2.1Hz)，4.00(dq，lHJ = 1.2Hz，7.2Hz)2.57(d，lHJ = l.甜z)，1.29(d，3HJ = 7.2Hz)
[0695] 将本发明与其实施方式一同进行了说明，但只要我们没有特别指定，则在说明的 任何细节都不是要限定该发明，认为不违反附带的权利要求所示的发明的精神和范围而应 当宽范围地解释。
[0696] 本申请主张基于2014年2月19日在日本进行专利申请的日本特愿2014-029978的 优先权，其在此进行参考，其内容作为本说明书的记载的一部分而被引入。
【主权项】
1. 一种下述式(2)所表示的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，使下述式（1)所表示 的化合物与硫化合物进行反应，[化学式1] X表示离去基I, A表示氧原子或硫原子； R1A、R1^R5相同或不同，表示氢原子、羟基、羧基、Cp6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-20芳基 或C2-2Q杂环式基团； R2A~R4ASR2B~R4B相同或不同，表示氢原子、羟基、卤原子、氰基、叠氮基、氨基、羧基、-OR qh、烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cp6烷氧基、C2-6烯氧基、Cp6烷硫基、C6-2Q芳基、C6-2Q芳氧 基、C6-2Q芳硫基、Ci-20酰氧基、&-2〇酰亚氨基、C 3-2Q甲硅烷氧基、C2-2Q杂环式基团、C2- 2Q杂环式 氧基或C2-2Q杂环式硫基； R2aSR2b、R3aSR3b、R4aSR 4b 可以一起形成 C1-6 烧叉基； R1A~R4ASR1B~R4B中的两个可以一起形成-O-Y 1-O-所表示的基团； !^~!^、!^~!^、妒可以带有取代基或保护基； Rcih表示羟基保护基； Y1表示&-6烷撑基或C2-2Q亚甲硅基。2. 根据权利要求1所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中， 所述式中的!^~!^、!^~，、妒及父从下述列表中选定： Γ主1 ?R1A~R4A的相邻两个烷氧基可以相连而形成-(^〔(^!^~!^、!^~!^、妒可以带有选 自取代基组A及B中的取代基； 取代基组A:卤原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C3-S环烷基、C6-2Q芳基、Cp6烷氧基、C6-2Q芳氧基、Cp 2Q酰基、&-2Q酰氧基、Cp2Q酰基 氣基、Cl-6烷氧基幾基、C6-20芳氧基幾基、Cl-6烷氧基幾氧基、Cl-6烷基氣基、^>(Cl-6烷基)氣 基、C^6烷硫基、C^6烷基磺酰基、C6-2Q芳基磺酰基、C^ 6烷基磺酰氧基、C6-2Q芳基磺酰氧基、 Ch8甲硅烷基、C2-2Q杂环式基团、氧代基； 所述取代基A可以取代下述取代基组B的基团； 取代基组A的羟基、氨基、羧基可以被保护； 取代基组B:卤原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C^6烷基、C6-2Q芳基、烷氧基、C2-20 杂环式基团、氧代基； 所述取代基可以进一步取代取代基组B的基团。3. 根据权利要求1或2所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中的A为氧原 子。4. 根据权利要求1至3中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中 的R5为氢原子。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中 的1^~1^及心~ 1^分别独立地为氢原子或<11。6. 根据权利要求1至5中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中 的Rib、R2b、R 3IR4b为氢原子。7. 根据权利要求1至6中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述硫化 合物为硫氢化钠。8. 根据权利要求1至7中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中 的 R2A、R3aSR4^jOR'9. 根据权利要求1至8中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中 的以为氢原子、甲基或CH2OR qh。10. 根据权利要求1至9中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中 的乂为&-6烷基磺酰氧基或C 6-2Q芳基磺酰氧基。11. 根据权利要求1至9中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中 的X为卤原子。12. 根据权利要求1至11中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，在非质 子性极性溶剂中进行所述式(1)所表示的化合物与硫化合物的反应。13. 根据权利要求1至11中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，在质子 性极性溶剂中进行所述式(1)所表示的化合物与硫化合物的反应。14. 根据权利要求1至7、9至13中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所 述式中的R1%氢原子、甲基或CH 2ORqh，R2a为氢原子。15. 根据权利要求1至14中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式 (2)所表示的化合物为下述式(2-1)~(2-6)中的任意一个所表示的化合物， [化学式2]Rb表示C2-6烷酰基、C7-2Q芳酰基或C6-20芳基烷基。16. 根据权利要求15所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中， 所述式(2-4)~(2-6)的妒为&-6烷酰基或C7-2Q芳酰基。17. 根据权利要求16所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中， 所述式(2-4)~(2-6)的妒为乙酰基或苯甲酰基。18. 根据权利要求1至17中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式 (2)所表示的化合物为下述式(3-1)~(3-5)中的任意一个所表示的化合物， [化学所述0表示苯甲酰基。19. 根据权利要求1至18中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述羟 基保护基Rcih是分子量为106以上的C 7-2Q芳酰基。20. 根据权利要求1至19中任一项所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中， 通过下述(i)~（iii)中的任意合成路径来合成所述式(2)所表示的化合物： (i) 由下述式(A)所表示的化合物经由下述(C)所表示的化合物合成所述式（1)的化合 物，由此得到式(E)的化合物作为式(2)的化合物 (ii) 由下述式(A)所表示的化合物经由下述(C'）所表示的化合物，进而经由下述(C)所 表示的化合物合成所述式(1)的化合物，由此得到式(E)的化合物作为式(2)的化合物 (iii) 由下述式(A)所表示的化合物经由下述(C'）所表示的化合物合成所述式（1)的化 合物，由此得到式(E '）的化合物作为式(2)的化合物 [化学式4]1^~心、1^~1?4^与式（1)的含义相同；此处的 )(为齒原子;)('为(:16烷基磺酰基或(:620 芳基磺酰基;Y表示氧原子或NRn; Rn相同或不同，表示氢原子、Cp6烷基、C6-2Q芳基Cp 6烷基或 C6-20芳基。21. -种下述式(1)所表示的化合物， [化学式5] X表示离去基团；A表示氧原子或硫原子； R1A、R1^R5相同或不同，表示氢原子、羟基、羧基、Cp6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-2Q芳基 或C2-2Q杂环式基团； R2A~R4ASR2B~R4B相同或不同，表示氢原子、羟基、卤原子、氰基、叠氮基、氨基、羧基、-OR cm、Cp6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cp6烷氧基、C2-6烯氧基、Cp 6烷硫基、C6-2Q芳基、C6-2Q芳氧 基、C6-2Q芳硫基、Cl-2Q醜氧基、Cl-2Q醜亚氛基、C3-2Q甲娃烷氧基、C2-2Q杂环式基团、C2-2Q杂环式 氧基或C2-2Q杂环式硫基； R2aSR2b、R3aSR3b、R4aSR 4b 可以一起形成 C1-6 烧叉基； R1A~R4ASR1B~R4B中的两个可以一起形成-O-Y 1-O-所表示的基团； !^~!^、!^~!^、妒可以带有取代基或保护基； Rcih表示羟基保护基； Y1表示C1^6烷撑基或C2-2Q亚甲硅基。22. 根据权利要求21所述的化合物，其中， 所述式中的R1^SR1IR4a中的至少一个为含有C6- 2Q芳基的基团。23. -种下述式(2)所表示的化合物， [化学式6]A表示氧原子或硫原子； R1A、R1^R5相同或不同，表示氢原子、羟基、羧基、Cp6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-2Q芳基 或C2-2Q杂环式基团； R2A~R4ASR2B~R4B相同或不同，表示氢原子、羟基、卤原子、氰基、叠氮基、氨基、羧基、- ORqh、Cp6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cp 6烷氧基、C2-6烯氧基、Cp6烷硫基、C6-2Q芳基、C6-2Q芳氧 基、C6-2Q芳硫基、Ci-20酰氧基、&-2〇酰亚氨基、C 3-2Q甲硅烷氧基、C2-2Q杂环式基团、C2- 2Q杂环式 氧基或C2-2Q杂环式硫基； R2aSR2b、R3aSR3b、R4aSR 4b 可以一起形成 C1-6 烧叉基； R1A~R4ASR1B~R4B中的两个可以一起形成-O-Y 1-O-所表示的基团； !^~!^、!^~!^、妒可以带有取代基或保护基； Rcih表示羟基保护基； Y1表示&-6烷撑基或C2-2Q亚甲硅基。24. 根据权利要求23所述的化合物，其中， 所述式中的I^SR1A~R4A中的至少一个为含有C6-2Q芳基的基团。25. 根据权利要求21至24中任一项所述的化合物，其为糖尿病药的合成中间体。26. -种下述式(X-I)或(X-2)所表示的化合物，其通过权利要求1至20所述的方法合成 式（2)所表示的化合物，进而由式(2)所表示的化合物合成式(X-I)或(X-2)所表示的化合 物， [化学广^P为氢原子或羟基保护基;L为氧原子或硫原子;Ar为C6-2Q芳基； L1为单键或连接基团;Rd为取代基;η为0以上的整数；27. -种硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中， 通过权利要求1至20所述的方法合成式（2)所表示的化合物，进而由式（2)所表示的化 合物合成下述式(X-I)或(X-2)所表示的化合物， [化学式8]P为氢原子或羟基保护基;L为氧原子或硫原子;Ar为C6-2Q芳基； L1为单键或连接基团;Rd为取代基;η为0以上的整数；
【文档编号】C07C49/16GK106029644SQ201580008843
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年1月28日
【发明人】武田玲, 渡边彻, 胜又泰司, 伊藤孝之, 泽田敏彦
【申请人】富士胶片株式会社