新的组合物的利记博彩app
【专利摘要】提供了包含游离或可药用盐形式的(1R,5S)?1?(萘?2?基)?3?氮杂双环[3.1.0]己烷的药物组合物。该组合物被配制用于提供对映异构体纯的(1R,5S)?1?(萘?2?基)?3?氮杂双环[3.1.0]己烷的缓释。该组合物基本上不含其它的所述化合物的(?)?对映异构体。
【专利说明】新的组合物
[000。 背景
[0002] (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧是不平衡的^重重摄取抑制剂， 具有针对去甲肾上腺素重摄取(NE)的最强效力，针对多己胺重摄取(DA)的效力是1/6那么 多和针对血清素重摄取(5-HT)的效力是1/14那么多。
[0003] 仍然需要新的包含游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基）-3-氮杂双环
[3.1.0]己烧的药物组合物。
[0004] 简述
[0005] 提供了包含游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己 烧的药物组合物。
[0006] 本公开内容的其它应用领域将由下文提供的详述变得显而易见。应当理解，详述 和具体实施例虽然表示了本公开内容的优选实施方案，但是意欲仅用于解释说明的目的， 而不意欲限制本公开内容的范围。
[0007] 详述
[0008] 优选实施方案的W下描述仅仅是示例性的，而绝不意欲限制本发明、其应用或用 途。
[0009] 如通篇所用的那样，范围W用于描述该范围内的每个和每一值的速记法进行使 用。可W选择该范围内的任意值作为范围的端点。另外，本文引用的所有参考文献在此整体 引入作为参考。当本公开内容的定义和所引用参考文献的定义出现冲突时，W本公开内容 为准。
[0010] (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧，还已知为( + )-1-(糞-2-基)-3- 氮杂双环[3.1.0]己烧，如下式I所示：
[0011]
[0012] "(lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧"和"(+ )-1-(糞-2-基)-3-氮杂 双环[3.1.0]己烧"在本文中互换使用。
[0013] (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧是不平衡的^重重摄取抑制剂， 具有针对去甲肾上腺素重摄取(NE)的最强效力，针对多己胺重摄取(DA)的效力是1/6那么 多和针对血清素重摄取(5-HT)的效力是1/14那么多。
[0014] (13,55)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧可^如美国专利1158,461，196或 国际申请W0 2013/019271中所述进行合成，运两篇文献整体引入本文作为参考。
[0015] 如本文所用的"基本上不含相应的(-)对映异构体"指（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮 杂双环[3.1.0]己烧比相应的（-)对映异构体、即（IS, 5R)-1-(糞-2-基）-3-氮杂双环
[3.1.0] 己烧多。在一些实施方案中，"基本上不含相应的（-)对映异构体"指含有不多于 20%w/w(重量/重量)的相应的游离或可药用盐形式的(-)对映异构体、例如不多于10%w/w 的相应的游离或可药用盐形式的（-)对映异构体、例如不多于5%w/w的相应的游离或可药 用盐形式的(-)对映异构体、例如不多于2%w/w的相应的游离或可药用盐形式的(-)对映异 构体、例如不多于l%w/w的相应的游离或可药用盐形式的(-)对映异构体。
[0016] 如本文所用的"(lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧"囊括任意形式、 例如游离或可药用盐形式、例如可药用酸加成盐形式的化合物。可药用盐是本领域已知的， 包括在给药剂量和施用形式下是生理学上可接受的盐，例如盐酸盐。
[0017] 如本文所用的"(lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧"还理解为包括结 晶形式和非结晶形式的化合物，包括例如化合物的多晶型物、溶剂合物(包括水合物）、未溶 剂化多晶型物(包括脱水物）、构象多晶型物和非结晶形式，W及它们的混合物。"结晶形式" 和"多晶型物"在本文中可W互换使用，意欲包括游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2- 基）-3-氮杂双环[3.1.0]己烧的所有结晶形式，包括例如多晶型物、溶剂合物（包括水合 物）、未溶剂化多晶型物(包括脱水物)和构象多晶型物，W及它们的混合物，当提及特定的 结晶形式时除外。
[0018] (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧的结晶和非结晶形式可^^任意 组合或基本上不含一种或多种其它结晶形式或不含非结晶形式的形式进行使用。
[0019] 在一些情况中，（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧还可^^前药形 式存在。前药被认为是在体内释放出活性母体药物的任意共价键合的载体。
[0020] 如本文所用的"共同"指化合物被同时施用或在同一组合物内施用。在一些实施方 案中，化合物被同时施用。在一些实施方案中，化合物在同一组合物内施用。
[0021] 可W例如在20°C水中在2%浓度下按照美国药典和通过本领域技术人员已知的其 它技术测定聚合物如径丙基甲基纤维素的标称粘度。
[0022] 粒径测定可W例如通过激光衍射和通过本领域技术人员已知的其它技术进行。
[0023] 在一些实施方案中，本文公开的包含游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧的药物组合物可任意适宜的途径施用，包括口服、胃肠道 夕h经皮或通过吸入，包括通过缓释，虽然也可W采用各种其它已知的递送途径、装置和方 法。在一些实施方案中，提供了包含游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂 双环[3.1.0]己烧的缓释药物组合物、例如口服缓释药物组合物，其历经约6小时或更长、例 如8小时或更长、例如12小时或更长、例如18小时或更长、例如24小时或更长的持续递送时 间提供了治疗有效水平的（1R，5S) -1 -(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0 ]己烧。
[0024] 在一些实施方案中，游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环
[3.1.0] 己烧W缓释性质从如本文公开的药物组合物中释放并递送入个体的血浆或其它活 性祀位中（包括但不限于脑区域如前额皮质、额皮质、丘脑、纹状体、腹侧被盖区、其它皮质 区、海马区、下丘脑或伏核），所述缓释性质的特征在于约0%至20%的活性化合物在0-2小 时内释放和递送(如例如通过测定血浆水平所测定的那样）、20%至50%的活性化合物在约 2-12小时内释放和递送、50%至85%的活性化合物在约3-20小时内释放和递送和高于75% 的活性化合物在约5-18小时内释放和递送。
[0025]在一些实施方案中，游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环
[3.1.0] 己烧W缓释性质从如本文公开的药物组合物中释放并递送入个体的血浆或其它活 性祀位中（包括但不限于脑区域如前额皮质、额皮质、丘脑、纹状体、腹侧被盖区、其它皮质 区、海马区、下丘脑或伏核），所述缓释性质的特征在于至少20%的活性化合物在施用后4小 时或更短时间内释放和递送(如例如通过测定血浆水平所测定的那样），例如至少约30%、 例如至少约40%、例如约20-80%、例如约30-70%、例如约40-60%在施用后4小时或更短时 间内释放和递送。
[00%]在一些实施方案中，游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环
[3.1.0] 己烧W缓释性质从如本文公开的药物组合物中释放并递送入个体的血浆或其它活 性祀位中（包括但不限于脑区域如前额皮质、额皮质、丘脑、纹状体、腹侧被盖区、其它皮质 区、海马区、下丘脑或伏核），所述缓释性质的特征在于至少50%的活性化合物在施用后8小 时或更短时间内释放和递送(如例如通过测定血浆水平所测定的那样），例如至少约60%、 例如至少约70%、例如至少约80%、例如约50-90%、例如约60-90%、例如约60-80%在施用 后8小时或更短时间内释放和递送。
[0027] 在一些实施方案中，至少20%的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧、 例如至少约30%、例如至少约40%、例如约20-80%、例如约30-70%、例如约30-60%、例如 约40-60%、例如约50-60%、例如约50%、例如约60%在4小时或更短时间内（例如在约2-4 小时内、例如约3-4小时内、例如约4小时)从如本文公开的药物组合物中释放和溶出，如在 900mL水中采用USP Appara化S 2奖法、于50巧m和37°C ±0.5下所测定的。另外，在一些实施 方案中，至少50%的（1R，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧、例如至少约60%、例 如至少约70 %、例如至少约80 %、例如约50-90 %、例如约60-90 %、例如约60-80 %在8小时 或更短时间内（例如在约6-8小时内、例如约7-8小时内、例如约8小时)从如本文公开的药物 组合物中释放和溶出，如在900mL水中采用USP Apparatus 2奖法、于50巧m和37°C±0.5下 所测定的。
[0028] 在一些实施方案中，在施用如上文公开的包含游离或可药用盐形式的（1R，5S)-1- (糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧的缓释药物组合物后提供的游离或可药用盐形式的 (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧的^3、为施用等同剂量的处于速释药物组 合物中的游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧后获得的 Cmax的少于约80%、例如少于约75%、例如少于约60%、例如少于约50%、例如少于约40%、 例如少于约30%。在一些实施方案中，在施用如上文公开的包含游离或可药用盐形式的 (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧的缓释药物组合物后提供的游离或可药用 盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧的^3、为施用等同剂量的处于速 释药物组合物中的游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧 后获得的Cmax的约20-80%、例如为约30-80%、例如为约20-70%、例如为约30-70%、例如为 约30-60%、例如为约30-50%、例如为约30-40%。
[0029] 在施用如上文公开的包含游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂 双环[3.1.0]己烧的缓释药物组合物后提供的游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧为施用等同剂量的处于速释药物组合物中的游离或可药用盐 形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧后获得的打3、的少于约50%、例如少 于约40%、例如少于约30%。在一些实施方案中，在施用如上文所述的包含游离或可药用盐 形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧的缓释药物组合物后提供的游离或 可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧的^3、为施用等同剂量的 处于速释药物组合物中的游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基）-3-氮杂双环
[3.1.0] 己烧后获得的Cmax的约20-50%、例如为约30-50%、例如为约30-40%。
[0030] 在一些实施方案中，包含游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双 环[3.1.0]己烧的药物组合物、例如缓释药物组合物包含润滑剂如硬脂酸儀、载体如乳糖一 水合物或其组合。
[0031] 提供了包含游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己 烧的药物组合物(组合物1)、例如缓释药物组合物。
[0032] 还提供了如下的组合物1:
[0033] 1.1组合物1，其中组合物是缓释的。
[0034] 1.2组合物1或1.1，其中药物组合物基本上不含相应的(-)对映异构体。
[00巧]1.3组合物1、1.1或1.2,其中组合物包含少于或等于20%w/w的相应的（-)对映异 构体。
[0036] 1.4组合物1或1.1-1.3中的任一者，其中组合物包含少于或等于10%w/w的相应的 (-)对映异构体。
[0037] 1.5组合物1或1.1-1.4中的任一者，其中组合物包含少于或等于5%w/w的相应的 (-)对映异构体。
[003引1.6组合物1或1.1-1.5中的任一者，其中组合物包含少于或等于2%w/w的相应的 (-)对映异构体。
[0039] 1.7组合物1或1.1-1.6中的任一者，其中组合物包含少于或等于1 %w/w的相应的 (-)对映异构体。
[0040] 1.8组合物1或1. 1-1.7中的任一者，其中（11?，55)-1-(糞-2-基）-3-氮杂双环
[3.1.0] 己烧是可药用盐的形式。
[0041] 1.9组合物1.8,其中可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烧是酸加成盐。
[0042] 1.10组合物1.9,其中可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烧是（13,55)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧盐酸盐。
[0043] 1.11组合物1或1.1-1.10中的任一者，包含Img至ISOOmg、例如lOmg至ISOOmg、例如 25mg 至 ISOOmg、例如 lOmg 至 1600mg、例如 lOmg 至 1200mg、例如 50mg 至 1200mg、例如 50mg 至 lOOOmg、例如75mg 至 lOOOmg、例如75mg 至800mg、例如75mg 至500mg、例如 lOOmg 至750mg、例如 lOOmg至500mg、例如lOOmg至400mg、例如lOOmg至300mg、例如lOOmg至200mg的游离或可药用 盐形式的（13,55)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧。
[0044] 1.12组合物1或1.1-1.11中的任一者，包含75mg至lOOOmg、例如lOOmg至600mg、例 如lOOmg至400mg、例如lOOmg至200mg的游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮 杂双环[3.1.0]己烧。
[0045] 1.13组合物1或1.1-1.11中的任一者，包含50111旨至600111旨、例如100111旨至600111旨、例如 lOOmg至400mg、例如lOOmg至200mg的游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂 双环[3.1.0]己烧。
[0046] 1.14组合物1或1.1-1.11中的任一者，包含5mg至500mg、例如5mg至lOmg、例如lOmg 至25mg、例如30mg至50mg、例如lOmg至300mg、例如25mg至300mg、例如50mg至lOOmg、例如 lOOmg至250mg、例如250mg至500mg的游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂 双环[3.1.0]己烧。
[0047] 1.15组合物1或1.1-1.10中的任一者，用于施用每天0.5mg/kg至20mg/kg、例如每 天Img/kg至15mg/kg、例如每天Img/kg至lOmg/kg、例如每天2mg/kg至20mg/kg、例如每天 2mg/kg至lOmg/kg、例如每天3mg/kg至15mg/kg的游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧。
[004引 1.16组合物1或1.1-1.15中的任一者，包含少于50%w/w的游离或可药用盐形式的 (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧，例如少于约40%巧/^、例如少于约30%讯/ W、少于约20 % w/w、例如约1 -40 % w/w、例如约5-40 % w/w、例如约10-30 % w/w、例如约15- 25%*/\￥、例如约15-20%*/\￥、例如约17%*/\￥、例如约25%讯/讯。
[0049] 1.17组合物1或1.1-1.16中的任一者，还包含径丙基甲基纤维素(例如径丙甲纤维 素 HPMC K4M)。
[0050] 1.18组合物1.17,其中组合物包含至少10%w/w的径丙基甲基纤维素、例如约10- 50%w/w、例如约 10-40%w/w、例如约 20-50%w/w、例如约 20-40%w/w、例如约 30-40%w/w、 例如约37%w/w。
[0化1 ] 1.19组合物1.17或1.18,其中径丙基甲基纤维素的甲氧基取代的程度为19-24%。
[0052] 1.20组合物1.17-1.19中的任一者，其中径丙基甲基纤维素的径基丙氧基取代的 程度为4-12 %。
[0化3] 1.21组合物1.17-1.20中的任一者，其中径丙基甲基纤维素是径丙甲纤维素2208。
[0054] 1.22组合物1.17-1.21中的任一者，其中径丙基甲基纤维素具有4,000mPA. S的标 称粘度。
[0化引1 .23组合物1 . 17-1 .21中的任一者，其中径丙基甲基纤维素具有2,000-6， OOOmPA · S、例如约2,600至5,000mPA · S、例如约2,663至4,970mPA · S的粘度。
[0056] 1.24组合物1或1.1-1.23中的任一者，其中组合物还包含乳糖(例如α-乳糖一水合 物)。
[0化7] 1.25组合物1.24,其中组合物包含至少10%w/w的α-乳糖一水合物，例如约10- 80%w/w、例如约 20-70%w/w、例如约 20-60%w/w、例如约 20-50%w/w、例如约 20-40%w/w、 例如约20-30 %w/w、例如约30-70 %w/w、例如约30-60 %w/w、例如约30-50 %w/w、例如约 30%-40%w/w、例如约 37%w/w。
[0化引 1.26组合物1.24或1.25,其中组合物包含研磨的α-乳糖一水合物。
[0化9] 1.27组合物1或1.1-1.26中的任一者，其中组合物包含径丙基甲基纤维素和α-乳 糖一水合物的共加工混合物(例如Retalac⑩）。
[0060] 1.28组合物1.27,其中所述混合物包含相等份数的径丙基甲基纤维素和α-乳糖一 水合物。
[0061 ] 1.29组合物1.27或1.28，其中所述混合物包含d5〇(中间粒径）为100皿至200皿范 围、例如约125μπι的径丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物的颗粒。
[0062] 1.30组合物1.27-1.29中的任一者，其中所述混合物包含径丙基甲基纤维素和α- 乳糖一水合物的颗粒，其中粒径分布如下：
[0063] <63μπι《25%
[0064] <100 皿:35%
[00化]<250皿 >80%。
[0066] 1.31组合物1.27-1.30中的任一者，其中组合物包含至少20%w/w的所述混合物， 例如约至少30%w/w、例如至少约40%w/w、例如至少约50%w/w、例如至少约60%w/w、例如 至少约70 % w/w、例如至少约80 % w/w、例如约20-90 % w/w、例如约30-80 % w/w、例如约40- 80%w/w、例如约 50-80%w/w、例如约 60-80%w/w、例如约 70-80%w/w、例如约 75%w/w。
[0067] 1.32组合物1或1.1-1.31中的任一者，其中所述组合物还包含润滑剂、例如硬脂酸 儀。
[0068] 1.33组合物1.32,其中所述润滑剂是甘油二十二烧酸醋、硬脂酸儀、滑石粉和硬脂 酷醇富马酸钢中的一种或多种，例如硬脂酸儀。
[0069] 1.34组合物1.32或1.33，其中组合物包含少于10 % w/w的润滑剂，例如少于约5 % w/w、少于约3%w/w、少于约1 %w/w、例如约0.1至1 %w/w、例如约0.1至0.8%w/w、例如约 0.5%w/w。
[0070] 1.35组合物1.32-1.34中的任一者，其中组合物包含少于10%w/w的硬脂酸儀，例 如少于约5%w/w、少于约3%w/w、少于约1%、例如约0.1至l%w/w、例如约0.1至0.8%w/w、 例如约〇.5%w/w。
[0071] 1.36组合物1或1.1-1.35中的任一者，其中组合物还包含稀释剂、崩解剂、粘合剂 和改变释放剂中的一种或多种。
[0072] 1.37组合物1.36,其中稀释剂是甘露醇（例如Pearlitol 300DC)、微晶纤维素（例 如Avicel pH 102)和预胶化淀粉(例如Starch 1500)中的一种或多种。
[0073] 1.38组合物1.36,其中崩解剂是交聚维酬(例如化lyplasdone化-10)和淀粉径乙 酸钢(例如Explotab)中的一种或两种。
[0074] 1.39组合物1.36,其中粘合剂是聚乙締化咯烧酬(例如聚维酬K29/32)。
[0075] 1.40组合物1.36,其中改变释放剂是径丙基纤维素(例如Klucel EXF、Klucel MXF 和/或Klucel HXF)和径丙基甲基纤维素（例如Methocel K100M、Methocel K4M PREM、 Methocel K15M PREM CR)中的一种或多种。
[0076] 1.41组合物1.36或1.40,其中组合物包含至少5%w/w的改变释放剂，例如约5- 60 % w/w、例如约 10-50 % w/w、例如约 10-40 % w/w。
[0077] 1.42组合物1.40或1.41，其中改变释放剂是径丙基甲基纤维素。
[007引1.43组合物1.42,其中径丙基甲基纤维素的甲氧基取代的程度是19-24%。
[0079] 1.44组合物1.42或1.43,其中径丙基甲基纤维素的径基丙氧基取代的程度是4- 12%。
[0080] 1.45组合物1.42-1.44中的任一者，其中径丙基甲基纤维素是径丙甲纤维素2208。
[0081 ] 1.46组合物1.42-1.45中的任一者，其中径丙基甲基纤维素具有75，000-140， OOOmPA · S的粘度。
[0082] 1.47组合物1.42-1.45中的任一者，其中径丙基甲基纤维素具有2,000-6， OOOmPA · s、例如约2,600至5,000mPA · s、例如约2,663至4,970mPA · s的粘度。
[0083] 1.48组合物1.42-1.45中的任一者，其中径丙基甲基纤维素具有12,000-26, OOOmPA · S、例如约 13,000至25,000mPA · S、例如约 13,275至24,780mPA · S的粘度。
[0084] 1.49组合物1.42-1.45中的任一者，其中径丙基甲基纤维素具有100，OOOcps的粘 度。
[00化]1.50组合物1.42-1.45中的任一者，其中径丙基甲基纤维素具有3，600CPS的粘度。 [00化]1.51组合物1.42-1.45中的任一者，其中径丙基甲基纤维素具有18，OOOcps的粘 度。
[0087] 1.52组合物1.36、1.40或1.41，其中改变释放剂是径丙基纤维素（例如Klucel EXF、Klucel MXF和/或Klucel HXF)。
[008引 1.53组合物1或1.1 -1.52中的任一者，用于每日施用一次、两次、Ξ次或四次。
[0089] 1.54组合物1或1.1-1.53中的任一者，还包含其它药物。
[0090] 1.55组合物1或1.1-1.54中的任一者，其中组合物还包含11161诚1括抗剂、11161诚2/3 括抗剂、mGluR5括抗剂、AMPA受体正性调节剂、NMDA受体括抗剂、四环素抗生素、α2-肾上腺 素能激动剂、抗精神病药、抗抑郁药(例如选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)、血清素-去甲 肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI)或Ξ环抗抑郁剂）、苯并二氮杂寧、抗惊厥剂、情绪稳定剂、 丫-氨基下酸(GABA)激动剂如GABA-B激动剂、GABA调节剂、刺激剂、β-阻断剂、激素或其组 厶 1=1 〇
[0091 ] 1.56组合物1或1.1-1.55中的任一者，其中组合物还包含非诺班、mavoglurant (AFQ056)、dipraglurant、R04917523、STX107、2-甲基-6-苯基乙烘基化晚(MPEP)、CX516、美 金刚、阿坎酸、米诺环素、可乐定、脈法新、阿立赃挫、利培酬、西献普兰、依他普仑、氣西汀、 舍曲林、f luovoxamine、帕罗西汀、曲挫酬、安非他酬、丙米嗦、阿米替林、文拉法辛、奈法挫 酬、度洛西汀、文拉法辛、卡马西平、拉莫Ξ嗦、丙戊酸、丙戊酸钢、裡、哇硫平、叶酸、1^-乙酷 肉碱、稱黑激素、arbaclofen、多奈赃齐盐酸盐、α-生育酪、赃甲醋、苯丙胺混合盐（例如 Adderall)、右苯丙胺、利培酬、奥氮平、齐拉西酬、下螺环酬、filuzole、美他多辛、扑米酬、 托化醋、雌二醇、环甲径孕酬或其组合。
[0092] 1.57组合物1或1.1-1.56中的任一者，还包含mGluR5括抗剂。
[OOW] 1.58组合物 1.57,还包含非诺班、mavoglurant (AFQ056 )、dipraglurant、 R04917523、STX107、2-甲基-6-苯基乙烘基化晚(MPEP)或其组合。
[0094] 1.59 组合物 1.58,还包含 R04917523、mavoglurant(AFQ056)或其组合。
[00巧]1.60组合物1或1.1-1.59中的任一者，还包含GABA-B激动剂。
[0096] 1.61 组合物 1.60，包含 arbaclofen。
[0097] 1.62组合物1或1.1-1.61中的任一者，还包含GABA调节剂。
[0098] 1.63组合物1.62,还包含阿坎酸。
[0099] 1.64组合物1或1.1-1.63中的任一者，还包含米诺环素。
[0100] 1.65组合物1或1.1-1.64中的任一者，其中在施用所述组合物后提供的游离或可 药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧的打3、为施用等同剂量的处 于速释药物组合物中的游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烧后获得的Cmax的少于约80%、例如少于约75%、例如少于约60%、例如少于约50%、例如 少于约40%、例如少于约30%、例如为约20-80%、例如为约30-80%、例如为约20-70%、例 如为约30-70%、例如为约30-60%、例如为约30-50%、例如为约30-40%。
[0101] 1.66组合物1或1.1-1.65中的任一者，其中在施用包含游离或可药用盐形式的 (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧的缓释组合物后提供的游离或可药用盐形 式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧的打3、为施用等同剂量的处于速释药 物组合物中的游离或可药用盐形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧后获 得的Cmax的少于约50%、例如少于约40%、例如少于约30%、例如约20-50%、例如约so- so %、 例如约 30-40 %。
[0102] 1.67组合物1，其中组合物包含25%*/*(13,55)-1-(糞-2-基）-3-氮杂双环
[3.1.0]己烧盐酸盐、74.5%w/w的径丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物的等份混合物和 0.5%w/w硬脂酸儀。
[0103] 1.68组合物1或1.1-1.67中的任一者，用于美国专利8，461，196、国际公开W0 2013/019271和国际专利申请PCT/US14/69401中所述的适应症，上述文献的内容各自引入 本文作为参考。 实施例
[0104] 实施例1
[0105] 可^利用直接混合方法、将赋形剂和（13,55)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烧盐酸盐通过Qua化0 197S Co-Mil过筛和在V-壳混合器中混合、然后在旋转式压片机上 压制制备了包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧盐酸盐的缓释药物组合 物。
[0106] 实施例2
[0107] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧盐酸盐的缓释药物组合物 「Λ? ΛΟ?
[0109]表1和2列出了实施例3-9的用于溶出的HPLC条件和溶出条件。表1.用于溶出的 册LC条件 [0110] L0114」实施例3
[0115] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧盐酸盐的缓释药物组合物
[0116] 通过直接混合方法制备。在采用凹3/8"纹的Dynamic Exim旋转式压片机上压制。 W目标重量300mg( ± 15mg)和目标硬度约8kp ± 2kp进行压制。
[0117]
[011引表3.
[0119] 溶出数据：
[0120] 12-小时溶出性质
[0121] 数值数据
[0122]
[0123] 实施例4
[0124] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧盐酸盐的缓释药物组合物 [01巧]通过直接混合方法制备。在采用凹3/8"纹的Dynamic Exim旋转式压片机上压制。 W目标重量300mg( ± 15mg)和目标硬度约8kp ± 2kp进行压制。
[0126]
[0129] 实施例5
[0130] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧盐酸盐的缓释药物组合物
[0131 ] 通过直接混合方法制备。在采用凹3/8"纹的Dynamic Exim旋转式压片机上压制。 W目标重量300mg( ± 15mg)和目标硬度约8kp ± 2kp进行压制。
[0132]
[0135] 实施例6
[0136] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧盐酸盐的缓释药物组合物
[0137]
[0140] 实施例7
[0141] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧盐酸盐的缓释药物组合物
)
[0142]
[0146] 注：12和24小时抽取未进行
[0147] 实施例8
[0148] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧盐酸盐的缓释药物组合物
[0149] L0150J 巧8.
[0151]
[0152] 注：12和24小时抽取未进行
[0153] 实施例9
[0154] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烧盐酸盐的缓释药物组合物
[0155]
[0156] 该批次在4小时具有大约50%的溶出释放和在8小时具有大约80%的释放。
【主权项】
1. 包含游离或可药用盐形式的（IR, 5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的药物 组合物(组合物1 )、例如缓释药物组合物。2. 权利要求1的组合物，其中该组合物是缓释的。3. 权利要求1或2的组合物，其中药物组合物基本上不含相应的(-)对映异构体。4. 权利要求1、2或3的组合物，其中组合物包含少于或等于20%w/w的相应的(-)对映异 构体。5. 权利要求1-4任一项的组合物，其中组合物包含少于或等于10 % w/w的相应的（-)对 映异构体。6. 权利要求1-5任一项的组合物，其中组合物包含少于或等于5%w/w的相应的（-)对映 异构体。7. 权利要求1-6任一项的组合物，其中组合物包含少于或等于2%w/w的相应的（-)对映 异构体。8. 权利要求1-7任一项的组合物，其中组合物包含少于或等于l%w/w的相应的（-)对映 异构体。9. 权利要求1-8任一项的组合物，其中（IR, 5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷 是可药用盐的形式。10. 权利要求9的组合物，其中可药用盐形式的（1R，5S)-1_(萘-2-基）-3-氮杂双环 [3.1.0] 己烷是酸加成盐。11. 权利要求10的组合物，其中可药用盐形式的（1R，5S)-1_(萘-2-基）-3-氮杂双环 [3.1.0] 己烧是（lR，5S)-l-(蔡基)-3-氣杂双环[3.1.0]己烧盐酸盐。 12 ·权利要求1-11任一项的组合物，包含Img至1800mg、例如IOmg至1800mg、例如25mg至 1800mg、例如 I Omg 至 1600mg、例如 I Omg 至 1200mg、例如 50mg 至 1200mg、例如50mg 至 I OOOmg、例 如75mg 至 lOOOmg、例如75mg 至800mg、例如75mg 至500mg、例如 IOOmg 至750mg、例如 IOOmg 至 500mg、例如IOOmg至400mg、例如IOOmg至300mg、例如IOOmg至200mg的游离或可药用盐形式 的（lR，5S) -l-(蔡基)-3-氣杂双环[3.1.0]己烧。 13 ·权利要求1-12任一项的组合物，包含75mg至lOOOmg、例如IOOmg至600mg、例如IOOmg 至400mg、例如IOOmg至200mg的游离或可药用盐形式的（IR, 5S )-1-(萘-2-基）-3_氮杂双环 [3.1.0] 己烷。14. 权利要求1_12任一项的组合物，包含50mg至600mg、例如IOOmg至600mg、例如IOOmg 至400mg、例如IOOmg至200mg的游离或可药用盐形式的（IR, 5S )-1-(萘-2-基）-3_氮杂双环 [3.1.0] 己烷。15. 权利要求1-12任一项的组合物，包含5mg至50〇111〖、例如5111〖至1〇111〖、例如1〇11^至 25mg、例如 30mg 至 50mg、例如 IOmg 至 300mg、例如 25mg 至 300mg、例如 50mg 至 100mg、例如 IOOmg 至250mg、例如250mg至500mg的游离或可药用盐形式的（11?，53)-1-(萘-2-基）-3-氮杂双环 [3.1.0] 己烷。16. 权利要求1-11任一项的组合物，用于施用每天0.5mg/kg至20mg/kg、例如每天Img/ kg至15mg/kg、例如每天lmg/kg至10mg/kg、例如每天2mg/kg至20mg/kg、例如每天2mg/kg至 1〇11^/1^、例如每天311^/1^至1511^/1^的游离或可药用盐形式的（11?，55)-1-(萘-2-基)-3-氮 杂双环[3.1.0]己烷。17. 权利要求1-16任一项的组合物，包含少于50 %w/w的游离或可药用盐形式的（IR, 5S )-1-(萘-2-基)-3_氮杂双环[3.1.0]己烧，例如少于约40 %w/w、例如少于约30 %w/w、少 于约 20 % w/w、例如约 1 -40 % w/w、例如约 5-40 % w/w、例如约 10-30 % w/w、例如约 15-25 % w/ W、例如约 15-20%￥/\￥、例如约17%￥/\￥、例如约25%￥/\￥。18. 权利要求1-17任一项的组合物，还包含羟丙基甲基纤维素。19. 权利要求18的组合物，其中组合物包含至少10%w/w的羟丙基甲基纤维素，例如约 10-50%??/???^|^·^10-40%??/???^Γ^20-50%??/???^Γ^20-40%??/???^|^·^30-40%??/ w、例如约37%w/w。20. 权利要求18或19的组合物，其中羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代的程度为19-21. 权利要求18-20任一项的组合物，其中羟丙基甲基纤维素的羟基丙氧基取代的程度 为 4-12%。22. 权利要求18-21任一项的组合物，其中羟丙基甲基纤维素为羟丙甲纤维素2208。23. 权利要求18-22任一项的组合物，其中羟丙基甲基纤维素具有4,000mPA · s的标称 粘度。24. 权利要求18-22任一项的组合物，其中羟丙基甲基纤维素具有2,000-6,000mPA · s、 例如约2,600至5,000mPA · s、例如约2,663至4,970mPA · s的粘度。25. 权利要求1-24任一项的组合物，其中组合物还包含α-乳糖一水合物。26. 权利要求25的组合物，其中组合物包含至少10 %w/w的α-乳糖一水合物，例如约10-80%??/???^|^·^20-70%??/ν^|^Γ^20-60%??/ν^|^|^·^20-50%??/???^|^·^20-40%??/ν、 例如约20-30 % w/w、例如约30-70 % w/w、例如约30-60 % w/w、例如约30-50 % w/w、例如约 30%-40%￥/\￥、例如约37%界/\￥。27. 权利要求25或26的组合物，其中组合物包含研磨的α-乳糖一水合物。28. 权利要求1-27任一项的组合物，其中组合物包含羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水 合物的共加工混合物(例如Retalac?)。29. 权利要求28的组合物，其中所述混合物包含相等份数的羟丙基甲基纤维素和Ct-乳 糖一水合物。30. 权利要求28或29的组合物，其中所述混合物包含d5Q (中间粒径)为100μπι至200μπι范 围、例如约125μπι的羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物的颗粒。31. 权利要求28-30任一项的组合物，其中所述混合物包含羟丙基甲基纤维素和α-乳糖 一水合物的颗粒，其中粒径分布如下： <63μπι^25% <100μπι:35% <250μπι>80%。32. 权利要求28-31任一项的组合物，其中组合物包含至少20 %w/w的所述混合物，例如 约至少30%w/w、例如至少约40%w/w、例如至少约50%w/w、例如至少约60%w/w、例如至少 约70 % w/w、例如至少约80 % w/w、例如约20-90 % w/w、例如约30-80 % w/w、例如约40-80 % w/ 界、例如约50-80%￥/\￥、例如约60-80%￥/\￥、例如约70-80%￥/\￥、例如约75%￥/\￥。33. 权利要求1-32任一项的组合物，其中组合物还包含润滑剂、例如硬脂酸镁。34. 权利要求33的组合物，其中润滑剂是甘油二十二烷酸酯、硬脂酸镁、滑石粉和硬脂 酰醇富马酸钠中的一种或多种，例如硬脂酸镁。35. 权利要求33或34的组合物，其中组合物包含少于10%w/w的润滑剂，例如少于约5% w/w、少于约3%w/w、少于约I %w/w、例如约O . 1至I %w/w、例如约O . 1至O . 8%w/w、例如约 O · 5%w/w〇36. 权利要求33-35任一项的组合物，其中组合物包含少于10 % w/w的硬脂酸镁，例如少 于约5%w/w、少于约3%w/w、少于约1 %、例如约0.1至1 %w/w、例如约0.1至0.8%w/w、例如 约0 · 5%w/w〇37. 权利要求1-36任一项的组合物，其中组合物还包含稀释剂、崩解剂、粘合剂和改变 释放剂中的一种或多种。38. 权利要求37的组合物，其中稀释剂是甘露醇(例如Pearlitol 300 DC)、微晶纤维素 (例如Avicel pH 102)和预胶化淀粉(例如Starch 1500)中的一种或多种。39. 权利要求37的组合物，其中崩解剂是交聚维酮(例如Po I yp I asdone XL-10)和淀粉 羟乙酸钠(例如Explotab)中的一种或两种。40. 权利要求37的组合物，其中粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮K29/32)。41. 权利要求37的组合物，其中改变释放剂是羟丙基纤维素（例如Klucel EXF、Klucel MXF和/或Klucel HXF)和羟丙基甲基纤维素（例如Methocel K100M、Methocel K4M PREM、 Methocel K15M PREM CR)中的一种或多种。42. 权利要求37或41的组合物，其中组合物包含至少5 %w/w的改变释放剂，例如约5-60%￥/\￥、例如约10-50%￥/\￥、例如约10-40%界/\￥。43. 权利要求41或42的组合物，其中改变释放剂是羟丙基甲基纤维素。44. 组合物1、例如I. I-1.67中的任一者，用于美国专利8，461，196、国际公开WO 2013/ 019271和国际专利申请PCT/US14/69401中所述的适应症，上述文献的内容各自引入本文作 为参考。45. 前述权利要求任一项的组合物，用于美国专利8，461，196、国际公开WO 2013/ 019271和国际专利申请PCT/US14/69401中所述的适应症，上述文献的内容各自引入本文作 为参考。
【文档编号】C07D209/02GK106029637SQ201480074992
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2014年12月9日
【发明人】A·麦金尼, B·麦克米伦, M·格林, W·皮斯科尔斯基
【申请人】纽罗万斯公司