一种合成4-氯-5,7-二氢-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮的方法
【专利摘要】本发明涉及一种合成4?氯?5,7?二氢?6H?吡咯并[2,3?D]嘧啶?6?酮的方法，包括将4?氯吡咯并嘧啶和N?溴代琥珀酰亚胺进行溴化反应，分离纯化处理得到中间产物；将中间产物和锌粉进行反应，分离纯化处理得到4?氯?5,7?二氢?6H?吡咯并[2,3?D]嘧啶?6?酮。上述提供的工艺路线，其目标产物的合成收率高，并且工艺路线可以进行放大，原料易得且价格低，合成路线简单，可以进行工业化生产。
【专利说明】
一种合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的 方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种合成4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方法。
【背景技术】
[0002] 4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮是治疗偏头痛药和布鲁顿酪氨酸激 酶抑制剂的关键中间体。目前合成4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的路线较 多，但均存在工艺无法放大，路线烦琐，合成率低等等缺陷，因此有必要提供一种新的合成 4_氯_5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方法，对上述缺陷进行克服。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的就是提供一种合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的 方法，其目标产物的合成率高，并且工艺路线可以进行放大。
[0004] 为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
[0005] 一种合成4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方法，包括如下操作：
[0006] S1:将4-氯吡咯并嘧啶和N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化反应，分离纯化处理得到中 间产物；
[0007] S2 :将中间产物和锌粉进行反应，分离纯化处理得到4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并 [2,3-D]嘧啶-6-酮。
[0008] 进一步的方案为：
[0009] 步骤S1中：先将叔丁醇、水和THF混匀，随后加入4-氯吡咯并嘧啶搅拌溶解并降温， 然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺搅拌进行溴化反应，溴化反应结束后将反应物倒入冰水 中，充分搅拌后过滤，过滤后的滤饼经清洗、烘干制得中间产物。
[0010] 步骤S2中：先将中间产物、THF、氯化铵饱和水溶液搅拌混勾，冰水降温后分批加入 锌粉，控制反应温度小于l〇°C，锌粉加完后继续搅拌反应，反应结束后进行过滤，过滤后的 滤液加入石油醚，充分搅拌后再次进行过滤且将回收的滤液进行静置分层，静置分层后回 收有机相，将分离的有机相旋干即可得到4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D ]嘧啶-6-酮。
[0011] 具体的操作为，步骤S1中：先将300ml的叔丁醇、120ml的水和1L的THF混匀，随后加 入250g的4-氯吡咯并嘧啶搅拌溶解并降温，N-溴代琥珀酰亚胺加入的总量为869g;步骤S2 中：先将157g的中间产物、600ml的THF、600ml的氯化铵饱和水溶液搅拌混匀，锌粉加入的总 量为97.7g。
[0012] 上述技术方案中提供的合成4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方 法，其目标产物的合成率高，并且工艺路线可以进行放大，原料易得且价格低，合成路线简 单，可以进行工业化生产。
【附图说明】
[0013 ]图1为4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D ]嘧啶-6-酮的特征图谱。
【具体实施方式】
[0014] 为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体说 明。应当理解，以下文字仅仅用以描述本发明的一种或几种具体的实施方式，并不对本发明 具体请求的保护范围进行严格限定。
[0015] 实施例1
[0016]向装有搅拌机械的5L的四口烧瓶中加入300ml叔丁醇、120ml水、1L的THF，然后加 入4-氯吡咯并嘧啶250g，搅拌呈黑色溶液，少量原料不溶，降温至5°C，分批添加 NBS，溶液变 成灰白色，NBS加入总量为869g。添加过快，易冲料，温度控制在10 °C以下，溶液PH强酸性，快 要添加完毕时，溶液由灰白色变成黄色溶液，同时有固体析出。添加完毕后15°C搅拌反应 3h，HPLC 220nm无原料。然后将反应体系倒入冰水中（相对于THF的6v，其中有20 %的冰块）， 搅拌1小时后过滤。滤饼用300ml水打洗2次，每次30min，打洗后用200ml水漂洗，随后烘干得 492g黄色固体(湿品）。HPLC: 254nm、60:40、中性、100 % 〇
[0017] 反应原理为：
[0018]
[0019] 将157g中间产物投入3L四口瓶中，加入600ml THF和600ml氯化铵饱和水溶液，机 械搅拌，搅拌下冰水降温，待降至5°C以下，开始分批添加锌粉，控制锌粉加入速度，使反应 温度维持在l〇°C以下，自然回至室温，加完锌粉继续搅拌3小时，锌粉加入总量为97.7g。反 应结束后将体系过滤，滤液加入1.2L石油醚，搅拌过滤，滤液分层，分离出的有机相旋干(旋 转蒸发浓缩至干），水相用2L的乙酸乙酯萃取3次回收里面的有机物并干燥，得到产品：64g 黄褐色固体，产品的图谱如图1所示。
[0020] 反应原理为：
[0021]
[0022]以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在获知本发明中记载内容后，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对其作出若干 同等变换和替代，这些同等变换和替代也应视为属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种合成4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D ]啼啶-6-酮的方法，包括如下操作： S1:将4-氯吡咯并嘧啶和N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化反应，分离纯化处理得到中间产 物； S2:将中间产物和锌粉进行反应，分离纯化处理得到4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮。2. 根据权利要求1所述的成4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方法，其特 征在于，步骤S1中：先将叔丁醇、水和THF混匀，随后加入4-氯吡咯并嘧啶搅拌溶解并降温， 然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺搅拌进行溴化反应，溴化反应结束后将反应物倒入冰水 中，充分搅拌后过滤，过滤后的滤饼经清洗、烘干制得中间产物。3. 根据权利要求1所述的成4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方法，其特 征在于，步骤S2中：先将中间产物、THF、氯化铵饱和水溶液搅拌混匀，冰水降温后分批加入 锌粉，控制反应温度小于l〇°C，锌粉加完后继续搅拌反应，反应结束后进行过滤，过滤后的 滤液加入石油醚，充分搅拌后再次进行过滤且将回收的滤液进行静置分层，静置分层后回 收有机相，将分离的有机相旋干即可得到4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D ]嘧啶-6-酮。4. 根据权利要求2所述的成4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D ]嘧啶-6-酮的方法，其特 征在于，步骤S1中：先将300ml的叔丁醇、120ml的水和1L的THF混匀，随后加入250g的4-氯吡 咯并嘧啶搅拌溶解并降温，N-溴代琥珀酰亚胺加入的总量为869g。5. 根据权利要求3所述的成4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D ]嘧啶-6-酮的方法，其特 征在于，步骤S2中：先将157g的中间产物、600ml的THF、600ml的氯化铵饱和水溶液搅拌混 匀，锌粉加入的总量为97.7g。
【文档编号】C07D487/04GK106008528SQ201610604295
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年7月28日
【发明人】贺鹰, 魏晓延, 魏巍, 余利灯
【申请人】安徽赛迪生物科技有限公司