吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的利记博彩app
【专利摘要】本发明公开了式(Ⅰ)所示的吡唑并[3,4?d]嘧啶衍生物。本发明提供的化合物对肿瘤细胞具有显著的抑制作用，可以用于预防和/或治疗肿瘤相关疾病，尤其是肺癌，具有广泛的应用前景。
【专利说明】
吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物
技术领域
[00011本发明涉及吡唑并[3，4-d]啼啶衍生物。
【背景技术】
[0002] 目前，肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤 之一。
[0003] 然而，尽管市场上已经存在多种治疗肺癌的药物，但是都存在着各种缺陷，例如生 物利用度不高、专属性不强、毒副作用大等问题。而这些缺陷，往往是由于化合物本身的结 构特点及其作用靶标所带来的，难以在进一步的研究开发中克服。
[0004] 因此，本领域人员都希望合成出结构各异的多种化合物以及探索到新的作用靶标 以克服前述缺陷。
【发明内容】
[0005] 为解决上述问题，本发明提供了一种全新结构的吡唑并[3,4_d]嘧啶衍生物。
[0006] 本式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物：
[0007]
[0008] 其中，
[0009 ]办表示-NH2、_NH( &-C4 烷基)或者 _N( &-C4 烷基)2;
[0010] R2表示氢或CrC6烷基；
[0011] R3表示氢或CrC6烷基；
[0012] -〇R4表示在苯环上任意一个位置的取代基，R4表示-(R 5〇)n-R6-X;
[0013] η表示1~10的正整数；
[0014] 也和1?6分别独立地选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、 亚辛基、亚壬基或亚癸基；
[0015] X表示卤原子、-OH或-0S02-R?，R?表示苯基或被1个或多个&-〇5烷基取代的苯基。
[0016] 进一步地，办为-順2。
[0017] 进一步地，R2为氢。
[0018] 进一步地，烷基，优选正丁基或叔丁基。
[0019] 进一步地，办为-順2，且吣为氢，且R3表示&-C6烷基，优选正丁基或叔丁基。
[0020] 进一步地，η为3、4或5。
[0021] 进一步地，取和办均为亚乙基。
[0022] 进一步地，X为对甲苯磺酰基。
[0023] 进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
[0024]
[0025] Ts表示对甲苯磺酰基。
[0026] 本发明还提供了前述的化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗 肿瘤药物中的用途。
[0027] 进一步地，所述药物是治疗肺癌的药物。
[0028] 进一步地，所述肺癌是非小细胞肺癌。
[0029] 本发明还提供了一种药物组合物，它是前述的化合物、或其溶剂合物、或其药学上 可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
[0030] 本发明中，所述Ci-C4的烷基是指(^、(：2、(：3、〇4的烷基，即具有1~4个碳原子的直链 或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等等。类似的， 所述&~〇5的烷基是指&、(： 2、(：3、〇4、(：5、(：6的烷基，即具有1~6个碳原子的直链或支链的烷 基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。
[0031] 本发明中，"治疗"也包括复发性(relapse)预防或阶段性(phase)预防，以及急性 或慢性体征、症状和/或功能失常的治疗。治疗可以是对症治疗，例如抑制症状。它可以在短 期内实现，在中期内调整，或者可以说是长期治疗，例如在维持疗法里面。
[0032] 所述"预防"包括延迟和/或阻止病症、疾病或病况和/或其伴发症状的发作；防止 对象染上病症、疾病或病况;或降低对象染上病症、疾病或病况的风险的方法。本发明中， "药学上可接受的"是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物 理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
[0033] 本发明中，"盐"是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式 和/或碱式盐，也包括两性离子盐（内盐），还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化 合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量 的酸或碱适当（例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法 收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可 以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、 丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸 盐。
[0034] 试验结果显示，本发明的化合物对肺癌细胞株A549和H1299具有明显的抑制作用， 具有广阔的市场前景。
[0035] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0036] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【附图说明】
[0037]下述附图中，编号hx-03-2对应本发明化合物2,编号hx-03-3为对应本发明化合物 4，编号hx-03-l对应本发明为化合物5，pp 1为阳性对照药。
[0038] 图 1:在不同时间（4h，24h，48h，72h)中，HX03-1，HX03-2，HX03-3，PP1 对 A549 在不同 高浓度（50um，80um，100um)的抑制率。
[0039] 图 2: HX03-1，HX03-2，HX03-3，PP1 对A549在不同高浓度（50um，80um，lOOum)、在不 同时间（4h，24h，48h，72h)的抑制率。
[0040] 图 3:在不同时间（处，2411，4811，7211)中，^03-1，^03-2，^03-3，？？1对厶549在不同 低浓度（1 〇um，25um，40um)的抑制率。
[0041 ]图 4:!?03-1，^03-2，^03-3，？？1对厶549在不同低浓度（1011111，2511111，4011111)、在不同 时间（4h，24h，48h，7 2h)的抑制率。
[0042] 图 5: HX03-1 对A549在不同高浓度（1 Oum，25um，40um，50um，80um，lOOum)、在不同时 间（4h，24h，48h，7 2h)的抑制率。
[0043] 图6: HX03-2对A549在不同高浓度（1 Oum，25um，40um，50um，80um，lOOum)、在不同时 间（4h，24h，48h，7 2h)的抑制率。
[0044] 图 7: HX03-3对A549在不同高浓度（1 Oum，25um，40um，50um，80um，lOOum)、在不同时 间（4h，24h，48h，7 2h)的抑制率。
[0045] 图8 :PP1 对A549在不同高浓度（10um，25um，40um，50um，80um，lOOum)、在不同时间 (处，2411，4811，7211)的抑制率。
【具体实施方式】
[0046] 关键中间体产物可通过自制得到，其余所有参与合成的试剂在商业中均可从国 药、长征公司购买得到。
[0047] 实施例1本发明关键中间体的制备
[0048] (1)制备5-氨基-1-叔丁基-1氢-吡唑-4-氰基
[0049]
[0050] 在叔丁基肼盐酸盐（8.678,69.61111]1〇1)中加入三乙胺（9.71]11^，69.61111]1〇1)后，加入无 水乙醇（460mL)在室温下搅拌溶解后，分批少量加入乙氧基亚甲基丙二腈（8.5g， 69.6mmol)。将溶液加热回流3个小时后，冷却，蒸发溶剂得到橙色固体。用乙酸乙酯（0.5L) 和水(0.25L)萃取，加入硫酸镁干燥后，将有机层蒸发溶剂得到橙黄色固体。继续将所得固 体用含10%乙酸乙酯的环己烷溶液洗涤抽虑得到晶状固体5-氨基-1-叔丁基1氢-吡唑-4-氰基9.54g(产率为83%)。
[0051] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):S7.45(s，lH)，6.29(br sJHhI.SUsjHhHRMSCCI) calcd for C8H12N4(M)164.1062,found 164.1080.
[0052] (2)制备1 -叔丁基-1氢-吡唑[3，4-d ]嘧啶-4-氨基
[0053]
[0054] 在5-氨基-1-叔丁基1氢-吡唑-4-氰基(8，1. lg，1. lmmol)中加入甲酰胺（15mL)，加 热回流6个小时。混合物用乙酸乙酯(3x 30mL)提取，得到的有机层用硫酸镁干燥，过滤后减 压蒸发溶剂得到褐色固体(〇. 97g，0.97mmol)(产率为77% )。
[0055] 4 NMR(200MHz，CDC13):S8.31(s，lH)，6.33(b，2H)，4.40(t，J=7.2Hz，2H)，1.87 (m,2H),1.31(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)；HR-MS(ESI+)：Calc.for[C9H13N5]:192.1205 [M+H]+；Found 192.1251[M+H]+〇
[0056] (3)制备3-溴-卜叔丁基-丨氢-吡唑[3,4-d]嘧啶- 4-氨基
[0057]
[0058] 在1-叔丁基-1氢-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-氨基(0.97g，5. lmmol)中加入25mL水后，再 加入溴(〇.52mL，10.2mmol)，室温下搅拌lh，然后在100°C加热2h。得到固体用乙酸乙酯萃取 (3x 25mL)，在用5%硫酸氢钠(25mL)和氯化钠溶液(25mL)分别洗涤。然后有机层用硫酸镁 干燥，过滤和浓缩，通过减压蒸发溶剂得到桃红色固体1.2g(产率为84% )。
[0059] 4 MMR(200MHz，CDC13):S8.28(s，lH)，6.42(s，2H)，1.75(s，9H);HR-MS(ESI+): Calc.for[C9H12BrN5]:270.0310[M+H]+；Found 270.0388[M+H]+〇
[0060] (4)制备4-(4-氨基-卜叔丁基-丨氢-吡唑[3,4- d]嘧啶-3-)苯酚
[0061]
[0062 ] 将4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(660mg，3 · Ommo 1)加入到 3-溴-1-叔丁基-1氢-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-氨基（150mg，0.56mmol)的1,4-二氧乙烷/水(5: 1,
[0063] 25mL: 5mL)溶液中后，继续加入碳酸钾（41 · 4mg，3 · Ommol)和pdcl2dppf (4mg， 0.05mmol)。然后在油浴90°C中加热2小时。加入水和乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水 硫酸镁干燥并减压蒸发得到白色固体l〇〇mg(产率为75%)。
[0064] 咕 NMR(600MHz，DMS0-6d)δ9·83(s，1H，HOAr)，8·28(s，1H，CH)，6·97-7·83(m，4H， Ar),1.80(m,9H,t-Bu)；HR-MS(ESI+)：Calc.for[C9H12BrN5]:284.1467[M+H]+；Found 284.1513[M+H]+〇
[0065] (5)制备1-正丁基-3-碘-1氢-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-氨基
[0066]
[0067]称取3-碘-1 氢-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-氨基（28,0.0077111〇1)和碳酸钾（4.28， 0.03lOmol)，加入DMF(50mL)溶解后加热到90°C回流后，正丁基碘(2mL)用分液漏斗滴加到 溶液中。反应3小时后，蒸发溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸发， 并用柱层析分离纯化得到白色固体1.86g(产率为77%)。
[0068] 4 NMR(200MHz，CDC13):S8.31(s，lH)，6.33(b，2H)，4.40(t，J=7.2Hz，2H)，1.87 (m,2H),1.31(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)；HR-MS(ESI+)：Calc.for[C9H12IN5]:318.0171 [M+H]+；Found 318.0213[M+H]+〇
[0069] (6)制备4-(4-氨基-卜正丁基-丨氢-吡唑[3, 4-d]嘧啶-3-)苯酚
[0070]
[0071 ] 将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(660mg，3 · Ommol)加入到 3-碘-1-叔丁基-1氢-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-氨基（180mg，0 · 56mmol)的1，4-二氧乙烷/水(5: 1，25mL: 5mL)溶液中后，继续加入碳酸钾（41 · 4mg，3 .Ommol)和pdcl2dppf (4mg，0 · 05mmol)。 然后在油浴90°C中加热2小时。加入水和乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸镁干燥并 减压蒸发得到白色固体123mg(产率为77% )。
[0072] 4 NMR(600MHz，DMS0-6d):δ9·75(s，1H，HOAr)，8·20(s，1H，CH)，6·89-7·46(m，4H， Ar-H)，4.28(t，2H，CH2)，1.78(m，2H，J = 6.0Hz，CH2)，1.22(m，2H，J = 6.0Hz，CH2)，0.86(t， 3H,J=6.OHz,CH3)；HR-MS(ESI+)：Calc.for[C9H12BrN5]:284.1467[M+H]+；Found 284.1513[M+H]+〇
[0073] 实施例2制备2-(2-(2-(2-(4-(4-氨基-1-叔丁基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-3-)苯氧 基）乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙基4-甲基苯磺酸(化合物1)
[0074]
[0075] 四甘醇双(对甲苯盐酸盐）（16411^，3.46111111〇1)，4-(4-氨基-1-叔丁基-1氢-吡唑[3， 4_d]啼啶_3_)苯酸（100mg，3·46mmol)，和无水碳酸钟（100mg，3·46mol)于50mL苯溶液中回 流加热4h，lN HC1的中和后，将反应混合物用二氯甲烷萃取。然后将溶液减压干燥，得到固 体后进行柱色谱分离得到棕黄色糖浆状产物160mg(产率为76% )。
[0076] 咕匪1?(60冊!^，0150-(16):38.23(8，1!1，〇1)，7.09-7.79(4!1，111，&仰111-!1)，3.46-4.14(m，16H，CH2-CH2)，2.40(s，3H，CH3)，1.74(S，9H，t-bu);HR-MS(ESI+):Calc.for [C30H39N507S]:614.2604[M+H]+;Found 614.2646[M+H]+，634.2469[M+Na]+，652.2216[M+ K+] 〇
[0077] 实施例3制备2-(2-(2-(2-(4-(4-氨基-1-正丁基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-3-)苯氧 基）乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙基4-甲基苯磺酸(化合物2)
[0078]
[0079] 四甘醇双(对甲苯盐酸盐）（16411^，3.46111111〇1)，4-(4-氨基-1-正丁基-1氢-吡唑[3， 4_d]啼啶_3_)苯酸（100mg，3·46mmol)，和无水碳酸钟（100mg，3·46mol)于50mL苯溶液中回 流加热4h，lN HC1的中和后，将反应混合物用二氯甲烷萃取。然后将溶液减压干燥，得到固 体后进行柱色谱分离得到棕黄色糖浆状产物158mg(产率为73% )。
[0080]咕 NMR(600MHz，DMS0-d6):S8.239(s，lH，CH)，7.09-7.79(4H，m，arom-H)，4.32(t， 2H，J=6Hz，CH2)，3.44-4.16(m，16H，CH2-CH2)，2.91(s，3H，CH3)，2.40(t，3H，CH3)，2.05-2.65(m,4H,CH2),0.88(t,2H,CH2)〇HR-MS(ESI+)：Calc.for[C30H39N507S]:614.2604[M+H] +；Found 614.2762[M+H]+〇
[0081 ] 实施例4制备2-(2-(2-(2-(4-(4-氨基-1-正丁基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-3-)苯氧 基）乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙醇(化合物3)
[0082]
[0083] 2-(2-(2-(2-羟基乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙基4-甲基苯磺酸（116mg，3.46mmol)， 4-(4-氨基-1-正丁基-1氢-吡唑[3,4_(1]啼啶-3-)苯酸（10〇11^，3.461]1111〇1)，和无水碳酸钾 (lOOmg，3.46mmo 1)于50mL苯溶液中回流加热4h，IN HC1的中和后，将反应混合物用二氯甲 烷萃取。然后将溶液减压蒸发干燥，得到固体后进行柱色谱分离得到棕黄色糖浆状产物 130mg(产率为 80%)。
[0084] 实施例5制备1-正丁基-3-(4-(2-(2-(2-(2-氟乙氧）乙氧基）乙氧基）乙氧基）苯 基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-氨基(化合物4)
[0085；
[0086]在20mL of干燥的THF中加入2-(2-(2-(2-(4-(4-氨基-1-叔丁基-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-3-)苯氧基）乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙基4-甲基苯磺酸(61.311^，0.1111111〇1)，然后加入 无水TBAF(1.0mL，lM in THF).反应混合物加热回流3h。反应完后蒸发溶剂，并用二氯甲烷 萃取，减压蒸发溶剂后进行柱色谱分离纯化得到48mg(产率为65 % )。
[0087] 4 MMR(600MHz，DMS0-d6):δ8·20(s，1H，CH)，7·07-7·55(m，4H，Ar-H)，3·19-4·53 (m，16H，CH2)，1.72(s，9H，t-Bu) ;HR-MS(ESI+):Calc.for[C23H32FN504]:462.2438[M+H]+; Found 462.2485[M+H]+
[0088] 实施例6制备2-(2-(2-(2-(4-(4-氨基-1-叔丁基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-3-)苯氧 基）乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙醇(化合物5)
[0089]
[0090] 2-(2-(2-(2-羟基乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙基4-甲基苯磺酸（116mg，3.46mmol)， 4-(4-氨基-1-叔丁基-1氢-吡唑[3,4_d]啼啶-3-)苯?K100 mg，3.46mmol)，和无水碳酸钾 (lOOmg，3.46mmo 1)于50mL苯溶液中回流加热4h，IN HC1的中和后，将反应混合物用二氯甲 烷萃取。然后将溶液减压蒸发干燥，得到固体后进行柱色谱分离得到棕黄色糖浆状产物 132mg(产率为 81%)。
[0091] 咕 NMR(600MHz，DMS0-d6):S8.22(s，lH，CH)，7.10-7.57(m，4H，Ar-H)，4.58(t，lH， J=6.0Hz，0H)，3.41-4.17(m，16H，CH2)，5.76(s，2H，NH2)，1.74(s，9H，t-Bu) ;HR-MS(ESI+): Calc·for[C23H33N505]:460·2515[M+H] + ;Found460·2556[M+H] +，482·2379[M+Na] +。
[0092] 实施例7本发明化合物的药效试验
[0093] 采用MTT检测法，其为黄色化合物，是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线 粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素 C的作用下tetrazolium环开裂，生成蓝色的 formanzan结晶，formazan结晶的生成量仅与活细胞数目成正比，还原生成的formanzan结 晶可在二甲亚砜(DMS0)中溶解，利用酶标仪测定490nm处的光密度值(0D)值，即可反应出活 细胞数量。
[0094] 一、实验步骤
[0095] 肺癌细胞株:A549和H1299
[0096] 实验用品：肺癌细胞株、细胞培养所需工具、MTT以及化合物母液为10mm〇l/L，阳性 对照药Src抑制剂ppl。
[0097] 1、具体方法。
[0098] (3-1)复苏A549和H1299细胞，待状态良好时，即传代一次后细胞长到80 %左右（即 对数生长期)进行铺板(96孔板）。
[0099] (3-2)首先，收集细胞，通过计数板调整细胞悬液浓度，以每孔1000-10000个细胞 接种到96孔板，具体每孔的细胞数依据不同细胞的生长速度和药物作用时间来确定，549铺 5000和1299铺5000,每孔200ul(100ul的细胞悬液+100ul的不同浓度梯度的药物稀释液）， 边孔(36个)加200ul的双无培养基，（为了防止边缘效应）。
[0100] (3-3)铺板加药后，根据24h、48h、72h处理，然后呈色，每孔加含20ulMTT溶液(5mg/ mL)的培养液200ul，继续培养l-4h，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需 要离心后再吸弃孔内的培养上清液。每孔加150ulDMS0,在摇床上震荡15~20min，使结晶 物充分溶解。
[0101] (3-4)比色:在酶标仪上测定，选择490或者570nm波长，从而测定各孔的光吸收值， 记录结果。
[0102] (3_5)计算
[0103] 抑制率=(对照-给药)/对照X 100%
[0104] IC5Q(半数抑制浓度)时可根据不同浓度的抑制率用spass软件求算。
[0105]三、实验结果
[0106] A549细胞作用处、2411、4811、7211，药物剂量分为低浓度组（1〇11111、2511111、4〇11111)和高浓 度组(5011111、8011111、10011111)，分别铺板6000和5000细胞进行实验，结果如下表1~5以及图1~4 所示：
[0107]表1本发明化合物对A549的抑制作用(4h)
[0108]
[0109] 表2本发明化合物对A549的抑制作用（24h)
[0110]
[0111]表3本发明化合物对A549的抑制作用(48h)
[0112]
[0113] 表4本发明化合物对A549的抑制作用(7 2h)
[0114]
[0115] 表5对照药PP1对A549的抑制作用（7 2h)
[0116]
[0117] H1299每孔铺5000,作用处、2411、4811、7211，结果如下表5~9和图5~8所示：表6本 发明化合物对H1299的抑制作用(4h)
[0118]
[0119] 表7本发明化合物对H1299的抑制作用（24h)
[0120]
[0121] 表8本发明化合物对H1299的抑制作用
(48h)
[0122]
[0123] 表9本发明化合物对HI 299的抑制作用(72h)
[0124]
[0125] 综上所述，本发明提供的化合物对肿瘤细胞具有显著的抑制作用，可以用于预防 和/或治疗肿瘤相关疾病，尤其是肺癌，具有广泛的应用前景。
【主权项】
1. 式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物：(I ) 其中， Ri 表示-NH2、-NH( C1-C4 烷基)或者 _N( C1-C4 烷基)2; R2表不氢或Cl_C6烷基； R3表不氢或Cl_C6烷基； _0R4表不在苯环上任意个位置的取代基，R4表不_(R5〇)n_R6 _X ; η表示1~10的正整数； R5和R6分别独立地选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛 基、亚壬基或亚癸基； X表示卤原子、-OH或-OSO2-R7，R7表示苯基或被1个或多个&-〇5烷基取代的苯基。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:R1S-NH2。3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:R2为氢。4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:R3表示&-〇5烷基，优选正丁基或叔丁基。5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于:RA-NH2，且1?2为氢，且R 3表示 C1-C6烷基，优选正丁基或叔丁基。6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于:η为3、4或5。7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于:RdPR6均为亚乙基。8. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于:X为对甲苯磺酰基。9. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为如下化合物之一：Ts表示对甲苯磺酰基。10. 权利要求1-9任一项所述的化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备 抗肿瘤药物中的用途;优选的，所述药物是治疗肺癌的药物;更优选的，所述肺癌是非小细 胞肺癌。11. 一种药物组合物，其特征在于:它是以权利要求1-8任一项所述的化合物、或其溶剂 合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
【文档编号】A61P35/00GK106008527SQ201610515065
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月29日
【发明人】何杨, 李为民, 张立
【申请人】四川大学华西医院