一种埃罗替尼衍生物的催化环合方法
【专利摘要】本发明提供了一种埃罗替尼衍生物的催化环合方法，包括以下步骤：在反应容器中依次加入如式(I)所示的埃罗替尼衍生物、Cu(OTf)2、PhI(OAc)2、邻菲罗啉和溶剂Ac2O/HOAc，80℃搅拌反应6小时；再向反应液中加入乙酸乙酯，离心分离后取上层液，经柱层析分离后浓缩干燥得如式(II)所示的埃罗替尼衍生物的催化环合产物。本发明所制埃罗替尼衍生物的催化环合产物纯度高达98％以上，收率高达96％以上，具有良好的生物活性，对胃癌、肝癌等均具有良好的抑制效果。式(I)和式(II)中，R为甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基或羰基中的一种。
【专利说明】
一种埃罗替尼衍生物的催化环合方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种埃罗替尼衍生物的催化环合方法。
【背景技术】
[0002] 埃罗替尼为酪氨酸激酶的抑制剂，而酪氨酸激酶是治疗非小细胞肺癌所用药物的 一个新靶点。埃罗替尼能够穿过细胞膜并和细胞内的三磷酸腺苷结合，从而遏制了细胞内 酪氨酸激酶自磷酸化过程的进行和信号的传输，它能够选择性地遏制与EGFR相关的酪氨酸 激酶的活性，使肿瘤细胞的黏附能力得以降低，并阻碍肿瘤细胞的侵袭、增殖和转移，阻止 肿瘤细胞的生长，从而诱导肿瘤细胞走向凋亡。
[0003] 埃罗替尼衍生物的催化环合产物同样具有良好的生物活性，对胃癌、肝癌等均具 有良好的抑制效果，但目前埃罗替尼衍生物的催化环合方法并没有相关报道。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了一种埃罗替尼衍生物的催化环合方法，具有操作简单，反应收率高， 底物范围广等优点。
[0005] 本发明解决技术问题所采用的技术方案为：
[0006] -种埃罗替尼衍生物的催化环合方法，包括以下步骤：
[0007] (1)在反应容器中依次加入如式（I)所示的埃罗替尼衍生物、催化剂Cu(0Tf)2、氧 化剂PhI(0Ac)2、配体邻菲罗啉和溶剂Ac2〇/HOAc，80°C搅拌反应6小时；
[0008] (2)再向步骤（1)所得反应液中加入乙酸乙酯，离心分离后取上层液，经柱层析分 离后浓缩干燥得如式(II)所示的埃罗替尼衍生物的催化环合产物；
[0009]
[0010] 式(I)和式(II)中，R为甲基、甲氧基、乙氧基、？、(：1』^1、三氟甲基、硝基或羰基中 的一种。
[0011]作为优选，步骤（1)中所述埃罗替尼衍生物、Cu(OTf)2、PhI(OAc)2和邻菲罗啉的投 料摩尔比为1:0.1-0.15:2-2.3:0.1-0.15。
[0012]作为优选，步骤(1)中所述溶剂的用量为4-6L/mol埃罗替尼衍生物。
[0013]作为优选，步骤(1)中所述Ac20和HOAc的投料体积比为1:1。
[0014]作为优选，步骤(2)中所述乙酸乙酯的投料体积为Ac20体积的2倍。
[0015]本发明所述埃罗替尼衍生物的催化环合路线为：
[0016]
[0017] 共中，K为中.、中氧.、乙氧.少、(：1、3『、1、二11中.、姻.、羰.等中的一种。 [0018]本发明的有益效果为：
[0019] 1.本发明所制埃罗替尼衍生物的催化环合产物纯度高达98%以上，收率高达96% 以上。
[0020] 2.本发明所述埃罗替尼衍生物的催化环合方法具有操作简单，反应收率高，底物 范围广等优点。
【具体实施方式】
[0021]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限 定。
[0022] 实施例1:2,3-二(2-甲氧基乙氧基)-9-甲基苯并[4,5]咪唑并[1，2-(：]喹唑啉的合 成
[0023] 在反应容器中加入lOmmol 6,7_二（2-甲氧基乙氧基）-Ν-(ρ-甲苯基）喹唑啉-4-胺、lmmol催化剂Cu(0Tf )2、20mmol氧化剂PhI(0Ac)2、lmmol配体邻菲罗啉和溶剂Ac2〇/HOAc 各20mL，80 °C搅拌反应6小时;再向反应液中加入40mL的乙酸乙酯，离心分离后取上层液，经 柱层析分离后浓缩干燥得2，3-二(2-甲氧基乙氧基)-9-甲基苯并[4，5 ]咪唑并[1，2-c ]喹唑 啉，HPLC纯度为98.14%，收率为91.33%。1!1匪1?(5001!^，0)(：13)59.52-9.43(111，1!〇,8.14-8.00(m，lH),7.77-7.58(m，2H),7.40-7·30(ι?，2H),4.31-4.26(m，4H),3.78-3·76(m，4H)， 3.37(s,6H),2.51(s,3H)〇
[0024] 实施例2:9-甲氧基-2,3-二(2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并[l，2-c]喹唑啉的 合成
[0025] 在反应容器中加入lOmmol 6,7_二(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-胺、1 · 2mmol催化剂Cu(0Tf )2、20mmol氧化剂Phi (0Ac)2、1 · 2mmol配体邻菲罗啉和溶剂 Ac20/H0Ac各25mL，80°C搅拌反应6小时;再向反应液中加入50mL的乙酸乙酯，离心分离后取 上层液，经柱层析分离后浓缩干燥得9-甲氧基-2,3-二(2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并 [l，2-c]喹唑啉，HPLC纯度为98.42%，收率为96.45% 匪R(500MHz，CDC13)S9.79(s, 1H) ,7.86(d,J = 7.5Hz,2H) ,7.83(s,lH) ,7.48(s,lH) ,7.46(d,J = 9.0Hz,lH),4.36-4.32 (m,4H),3.99(s,3H),3.79-3.75(m,4H),3.37(d ,J = 4.0Hz,6H)〇
[0026] 实施例3:9-氯-2,3-二(2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并[l，2-c]喹唑啉的合成 [0027] 在反应容器中加入lOmmol N-(4-氯苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺、1 · 5mmol催化剂Cu(0Tf )2、22mmol氧化剂PhI(0Ac)2、1 · 5mmol配体邻菲罗啉和溶剂Ac2〇/ HOAc各20mL，80 °C搅拌反应6小时;再向反应液中加入40mL的乙酸乙酯，离心分离后取上层 液，经柱层析分离后浓缩干燥得N-(4-氯苯基）-6,7_二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺， HPLC纯度为98.17%，收率为86.54% ,Η NMR(500MHz，CDC13)S9.60(s，1H) ,8.53(s，lH)， 7.86(s，2H)，7.56(t，J = 3.0Hz，2H)，4.33(d，J = 4.0Hz，4H)，3.77(s，4H)，3.37(s，6H)。 [0028] 实施例4:9-溴-2,3-二(2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并[l，2-c]喹唑啉的合成 [0029] 在反应容器中加入10mmolN-(4-溴苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺、 lmmol催化剂Cu(0Tf )2、23mmol氧化剂PhI(0Ac)2、lmmol配体邻菲罗啉和溶剂Ac2〇/HOAc各 30mL，80 °C搅拌反应6小时;再向反应液中加入60mL的乙酸乙酯，离心分离后取上层液，经柱 层析分离后浓缩干燥得9-溴-2,3-二（2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并[l，2-c]喹唑啉， HPLC纯度为98 · 51 %，收率为83 · 21 %。4 NMR(500MHz，CDC13)δ9 · 64(d，J= 14· 0Hz，1H)，8 · 05 (s，lH)，7.85-7.79(m，2H),7.67-7.59(m，lH)，7.48(d，J=6.0Hz，lH),4.36-4.32(m，4H)， 3.79-3.76(m,4H),3.38(d ,J = 3.5Hz,6H)〇
[0030]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种埃罗替尼衍生物的催化环合方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤： (1) 在反应容器中依次加入如式（I)所示的埃罗替尼衍生物、催化剂Cu(OTf)2、氧化剂 PhI(OAc)2、配体邻菲罗啉和溶剂Ac20/H0Ac，80°C搅拌反应6小时； (2) 再向步骤（1)所得反应液中加入乙酸乙酯，离心分离后取上层液，经柱层析分离后 浓缩干燥得如式(II)所示的埃罗替尼衍生物的催化环合产物；式（I)和式（Π )中，R为甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基或羰基中的一 种。2. 如权利要求1所述埃罗替尼衍生物的催化环合方法，其特征在于，步骤（1)中所述埃 罗替尼衍生物、Cu(OTf )2、PhI(OAc)2和邻菲罗啉的投料摩尔比为1:0.1-0.15:2-2.3:0.1- 0.15〇3. 如权利要求1所述埃罗替尼衍生物的催化环合方法，其特征在于，步骤（1)中所述溶 剂的用量为4-6L/mol埃罗替尼衍生物。4. 如权利要求1所述埃罗替尼衍生物的催化环合方法，其特征在于，步骤(1)中所述Ac2O 和HOAc的投料体积比为1:1。5. 如权利要求1所述埃罗替尼衍生物的催化环合方法，其特征在于，步骤(2)中所述乙 酸乙酯的投料体积为Ac2O体积的2倍。
【文档编号】C07D487/04GK106008522SQ201610381635
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月1日
【发明人】闻鸣, 徐天华, 吴中华, 何奇雷
【申请人】浙江汇能生物股份有限公司