一种司替罗宁的制备方法
【专利摘要】本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种司替罗宁的制备方法。该包括如下步骤：（a）在水中加入巯基丙酰甘氨酸和碳酸盐，搅拌溶解；（b）将步骤（a）溶液中滴加2?噻吩甲酰氯，滴毕2?噻吩甲酰氯，在25?35℃反应2?4h；（c）将步骤(b）得到的反应液中用硫酸溶液调pH=3，出现白色固体，过滤得到司替罗宁粗品；司替罗宁粗品用乙腈精制得到司替罗宁精品。本发明的司替罗宁的制备方法，简化一步操作，收率高，产品质量好，适合工业化大生产。
【专利说明】
_种司替罗宁的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种司替罗宁的制备方法。
【背景技术】
[0002] 司替罗宁，分子式:C10H11N04S2,分子量:273.32，CAS :72324-18-6。其结构式如 下：
[0003] 司替罗宁是主要用于病毒性肝炎，酒精性肝炎，药物性肝炎，重金属中毒性肝炎， 脂肪肝及肝硬化早期。
[0004] 司替罗宁的合成文献在国内没有相关报道，国外有相关的文献报道，合成路线如 下
该路线的主要缺陷如下： (1)制备司替罗宁过程中，使用2-巯基丙酸原料，2-巯基丙酸有特殊气味，具有腐蚀性 及催泪性，在投料的过程影响周边环境气味，能使人有一种恶心感;其次在生产的过程中， 生产工人穿戴合适的防护服、手套并使用防护眼镜或者面罩，在冬天生产时，生产工人穿戴 防护装置是可以接受的，在炎热的夏天再穿戴防护装置，再进行投料生产，对生产工人是一 种煎熬。
[0005] (2)制备司替罗宁过程中，国外的文献使用2步合成产品，无形中增加了产品的成 本，同时也影响了产品收率和产品质量。
[0006] 总之，制备司替罗宁的反应过程中，操作比较繁琐，产品成本高，不利于工业化大 生产。
【发明内容】
[0007] 为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种司替罗宁的制备方法。本发明将原 传统方法中的对环境不友好且有特殊气味和腐蚀性及催泪性的原料2_巯基丙酸去掉，同时 减少了一步合成反应，在不影响收率的前提下，为司替罗宁因绿色环保的工业化大生产提 供了可能。
[0008] 本发明是通过下述的技术方案来实现的： 一种司替罗宁的制备方法，包括如下步骤： (a) 在水中加入巯基丙酰甘氨酸和碳酸盐，搅拌溶解； (b) 将步骤(a)溶液中滴加2-噻吩甲酰氯，滴毕2-噻吩甲酰氯，在25-35 °C反应2-4h; (c) 将步骤(b)得到的反应液中用硫酸溶液调pH=3,出现白色固体，过滤得到司替罗宁 粗品；司替罗宁粗品用乙腈精制得到司替罗宁精品 该方法反应路线如下：
所述步骤(a)中巯基丙酰甘氨酸与水重量比为1:5.5-6.5。
[0009] 所述步骤(a)中碳酸盐为碳酸钾或者碳酸钠其中的一种。
[0010] 优选的，所述步骤(a)中碳酸盐为碳酸钾，巯基丙酰甘氨酸与碳酸钾的重量比为1: 2·0_2·5 〇
[0011] 所述步骤(b)中巯基丙酰甘氨酸与2-噻吩甲酰氯的重量比为1:0.8-1.0。
[0012] 所述步骤(b)中硫酸溶液为重量百分比浓度为8.0-12.0%。
[0013] 所述步骤(c)中巯基丙酰甘氨酸粗品与乙腈重量比为1:4-6。
[0014] 所述步骤(c)中精制温度为80-82°C 上述的司替罗宁的制备方法，详细步骤为： 在l〇〇g水加入16.3g巯基丙酰甘氨酸和35g碳酸钾，搅拌溶解，滴加2-噻吩甲酰氯 16.0g，2-噻吩甲酰氯的滴加速度为每分钟6.5g，滴毕后，在30°C反应3.5h，用9.0%硫酸溶液 调pH=3,过滤得到司替罗宁粗品，用74g乙腈精制，降温至5°C，过滤，滤液回收，滤饼在60°C 烘干，得到司替罗宁26.5g，收率:97%，按照高效液相色谱法(HPLC)测定，其司替罗宁纯度 99.68%〇
[0015] 本发明的有益效果在于： (1)本发明的司替罗宁的制备方法，去掉2-巯基丙酸原料，较少生产场所没有了原料所 带来的特殊气味，为生产场所提供了有力的生产环境，保护了生产人员身体安全。
[0016] (2)本发明的司替罗宁的制备方法，去掉2-巯基丙酸原料去掉，减少了原料，降低 生产成本，减少污染，操作简单。
[0017] (3)本发明的司替罗宁的制备方法，去掉甘氨酸原料，减少了原料，降低生产成本， 操作简单。
[0018] (4)本发明的司替罗宁的制备方法，去掉2-巯基丙酸和甘氨酸2种原料，缩短了反 应步骤，简化操作，降低成本，为工业化大生产提供了有力保障。
[0019] (5)本发明的司替罗宁的制备方法，去掉2-疏基丙酸和甘氨酸2种原料，降低成本， 减少对员工的身体伤害，环保生产。
[0020] (6)本发明的司替罗宁的制备方法，简化一步操作，收率高，产品质量好，适合工业 化大生产。
[0021] (7)本发明的司替罗宁的制备方法，反应条件温和，适合工业化大生产。
[0022] (8)本发明的司替罗宁的制备方法，操作简单，成本低，适合工业化生产。
[0023] (9)本发明的司替罗宁的制备方法，原料转化率高，制备出的司替罗宁纯度高，收 率高。
【具体实施方式】
[0024]下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解 本发明，但并不因此限制本发明。
[0025] 实施例1 在94g水加入16.3g巯基丙酰甘氨酸和38g碳酸钾，搅拌溶解，滴加2-噻吩甲酰氯14.7g， 2-噻吩甲酰氯的滴加速度为每分钟4.5g，滴毕后，在25°C反应2.5h，用8.5%硫酸溶液调pH= 3,过滤得到司替罗宁粗品，用81g乙腈精制，降温至5°C，过滤，滤液回收，滤饼在55°C烘干， 得到司替罗宁26.3g，收率:96%，按照高效液相色谱法(HPLC)测定，其司替罗宁纯度99.59%。
[0026] 实施例2 在l〇〇g水加入16.3g巯基丙酰甘氨酸和35g碳酸钾，搅拌溶解，滴加2-噻吩甲酰氯 16.0g，2-噻吩甲酰氯的滴加速度为每分钟6.5g，滴毕后，在30°C反应3.5h，用9.0%硫酸溶液 调pH=3,过滤得到司替罗宁粗品，用74g乙腈精制，降温至5°C，过滤，滤液回收，滤饼在60°C 烘干，得到司替罗宁26.5g，收率:97%，按照高效液相色谱法(HPLC)测定，其司替罗宁纯度 99.68%〇
[0027] 实施例3 在105g水加入16.3g巯基丙酰甘氨酸和39g碳酸钾，搅拌溶解，滴加2-噻吩甲酰氯 13.04g，2-噻吩甲酰氯的滴加速度为每分钟7.5g，滴毕后，在35 °C反应3h，用11.5%硫酸溶液 调pH=3,过滤得到司替罗宁粗品，用91g乙腈精制，降温至5°C，过滤，滤液回收，滤饼在55°C 烘干，得到司替罗宁26. lg，收率:95.5%，按照高效液相色谱法(HPLC)测定，其司替罗宁纯度 99.57%〇
[0028]表1:本发明各实施例得到的司替罗宁产品的收率和纯度检测结果
【主权项】
1. 一种司替罗宁的制备方法，包括如下步骤： (a)在水中加入巯基丙酰甘氨酸和碳酸盐，搅拌溶解； (b )将步骤(a)溶液中滴加2-噻吩甲酰氯，滴毕2-噻吩甲酰氯，在25-35 °C反应2-4h; (c)将步骤(b)得到的反应液中用硫酸溶液调pH=3,出现白色固体，过滤得到司替罗宁 粗品；司替罗宁粗品用乙腈精制得到司替罗宁精品。2. 根据权利要求1所述司替罗宁的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中巯基丙酰甘 氨酸与水重量比为1:5.5-6.5。3. 根据权利要求1所述司替罗宁的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中碳酸盐为碳 酸钾或者碳酸钠其中的一种。4. 根据权利要求1所述司替罗宁的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中碳酸盐为碳 酸钾，巯基丙酰甘氨酸与碳酸钾的重量比为1:2.0-2.5。5. 根据权利要求1所述司替罗宁的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中巯基丙酰甘 氨酸与2-噻吩甲酰氯的重量比为1:0.8-1.0。6. 根据权利要求1所述司替罗宁的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中硫酸溶液为 重量百分比浓度为8.0-12.0%。7. 根据权利要求1所述司替罗宁的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中巯基丙酰甘 氨酸粗品与乙腈重量比为1:4-6。8. 根据权利要求1所述司替罗宁的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中精制温度为 80-82。。。9. 根据权利要求1所述的司替罗宁的制备方法，其特征在于，详细步骤为： 在l〇〇g水加入16.3g巯基丙酰甘氨酸和35g碳酸钾，搅拌溶解，滴加2-噻吩甲酰氯 16.0g，2-噻吩甲酰氯的滴加速度为每分钟6.5g，滴毕后，在30°C反应3.5h，用9.0%硫酸溶液 调pH=3,过滤得到司替罗宁粗品，用74g乙腈精制，降温至5°C，过滤，滤液回收，滤饼在60°C 烘干，得到司替罗宁26.5g。
【文档编号】C07D333/40GK106008456SQ201610475595
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月27日
【发明人】马居良, 郭明, 刘怀振
【申请人】山东川成医药股份有限公司