一种制备环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备环氧合酶?2抑制剂帕瑞昔布的方法，该方法包括以下步骤：1)将苯甲醛肟与1?(4?磺酸基苯基)丙炔在三(2?苯基吡啶)合铱(III)、三乙胺以及氧化镁存在下，光照条件下进行反应得5?甲基?3?苯基?4?(4?磺酸基苯基)异恶唑；2)将步骤1)得到的5?甲基?3?苯基?4?(4?磺酸基苯基)异恶唑与氯化亚砜接触反应，反应完毕，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相直接加入氨水中，分离有机相，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布；3)步骤2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。本发明的制备帕瑞昔布方法步骤简单、收率高并且后处理简单。
【专利说明】
一种制备环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布的方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布的 方法。
【背景技术】
[0002] 帕瑞昔布钠 (Parecoxib Sodium)是可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2 抑制剂，该抑制剂由Pharmacia公司研发，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。帕瑞昔布钠 的化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，具体结构如 下：
[0003]
[0004] 目前，关于帕瑞昔布(钠）的合成方法研究较多，但是基本都是以5-甲基-3,4_二苯 基异恶唑为关键中间体来进行制备帕瑞昔布的。例如W02005123701A1公开了一种帕瑞昔布 的制备方法，该方法以二苯乙酮为起始原料，先与四氢吡咯反应，然后经乙酰化、与盐酸羟 胺环合反应、消去脱水得到中间体5-甲基-3，4-二苯基异恶唑，中间体5-甲基-3，4-二苯基 异恶唑璜酰化、氨化反应以及酰胺化得到得到帕瑞昔布钠。该方法具体工艺过程如下：
[0005]
[0006] 上述方法为现有技术中制备中间体5-甲基-3,4_二苯基异恶唑的惯用方法，该方 法中乙酰基氧也会参与羟胺反应生成副产物;另外，消去步骤采用三氟乙酸体系脱水，对设 备要求高，氟化物也会造成环境污染。尽管该方法公开了已有十余年，制备帕瑞昔布(钠)的 方法中仍没有解决5-甲基-3,4_二苯基异恶唑的收率不高的问题。
[0007] CN105418528A公开了一种帕瑞昔布钠的制备方法，该方法创新性的采用偶极环加 成反应将苯甲醛肟与1-苯基-1-丙炔在催化剂存在下合成异恶唑环，收率也达到了较高水 平，但是该方法大量采用的催化剂氯代丁二酰亚胺，甚至高达3倍量，使得反应处理比较困 难，并且该化合物具有腐蚀性，对设备要求高、并且大量废物的排放以及对操作者安全会产 生影响。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于克服现有的制备帕瑞昔布的方法中的缺陷，提供一种制备环氧 合酶-2抑制剂帕瑞昔布的方法。
[0009] 本发明的发明人在研究中发现，将苯甲醛肟与1-(4-磺酸基苯基)丙炔在三乙胺、 氧化镁以及少量的三(2-苯基吡啶)合铱（III)存在下，光照条件下发生偶极环加成反应得 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑，该反应反应迅速，异恶唑产物收率极高，反应处 理也十分简单。
[0010] 为了实现上述目的，本发明提供一种制备帕瑞昔布的方法，该方法包括以下步骤：
[0011] 1)1)将苯甲醛肟与1-(4-磺酸基苯基）丙炔在三(2-苯基吡啶)合铱（III)、三乙胺 以及氧化镁存在下，光照条件下进行反应得5-甲基-3，4-二苯基异恶唑；
[0012] 2)将步骤1)得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基）异恶挫与氯化亚砜接触反 应，反应完毕，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相直接加入氨水中，分离有机相，水洗，浓缩，乙醇重 结晶得到伐地昔布；
[0013] 3)步骤2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。
[0014]在本发明中，优选地，苯甲醛肟与1 - (4-磺酸基苯基）丙炔、三（2-苯基吡啶）合铱 (III)、三乙胺、氧化镁的用量摩尔比为1:1.1~1.5:0.02~0.08:0.5~1:0.2~0.4。特别 地，本发明使用的三(2-苯基吡啶）合铱（III)用量很少情况下即可完成偶极环加成反应的 特异催化，大大提高反应收率。进一步优选地，苯甲醛肟与1-(4-磺酸基苯基)丙炔、三(2-苯 基吡啶)合铱（ΠΙ)、三乙胺、氧化镁的用量摩尔比为1:1.1~1.3:0.03~0.05:0.6~0.8: 0 · 25 ~0 · 3〇
[0015] 在本发明中，对于光照的条件并没有特别的限定，优选条件下，光照条件包括:光 照由蓝色发光二极管发射，光照波长为450~460nm，光照波长进一步优选为为455nm。另外， 偶极环加成的反应温度过高会使的副反应增多，例如步骤1)的反应在20~30°C进行。
[0016] 在步骤2)中，对于氯化亚砜的用量并没有特别限定，只要使得5-甲基-3-苯基Μη-磺酸基苯基) 异恶唑磺酸基全部转化成磺酰氯即可 ，优选地， 氯磺酸的用量为大于 leq， 优选地2~3eq。在本发明中，步骤2)中搅拌反应保持低温有利于反应向目标产物方向进行， 例如在0~5°C进行，然后加入到氨水后，温度升至15~20°C，可以降低磺酰胺的反应生成的 时间。
[0017]优选地，步骤3)的具体过程包括:将伐地昔布与三乙胺和丙酸酐混合在20~25°C 二氯甲烷中反应，反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，浓缩，乙醇溶解，5~10°C析晶，干 燥得帕瑞昔布。
[0018] 在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于 2%〇
[0019] 本发明制备帕瑞昔布的方法的具体路线如下：
[0020]
[0021] 与现有技术相比，采用本发明提供的制备帕瑞昔布的方法，采用三(2-苯基吡啶） 合铱（III)、氧化镁以及光照催化，反应步骤更加简单，反应收率有效提高，最高达98.9% ; 偶极环加成合成异恶唑环反应时间大大降低，30~40min即可完成，后处理简单。
[0022] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0024] 实施例1
[0025] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备
[0026] 将苯甲酸|亏12 · lg( lOOmmol)与1_(4_横酸基苯基）丙块23 · 5g( 120mmol)、三（2-苯 基吡啶）合铱（ni)1.9g(3mm〇l)、三乙胺8.1g(80mmol)以及氧化镁lg(25mmol)加入到装有 3 0 m 1T H F的烧瓶中，2 5 °C进行光照反应3 0 m i η，光照由蓝色发光二极管发射，光照波长为 455nm。反应液浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶 唑31. lg，收率为98.7%，纯度99.69%。
[0027] 实施例2
[0028] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备
[0029] 将苯甲酸|亏12 · lg( lOOmmol)与1_(4_横酸基苯基）丙块21 · 6g( 1 lOmmol)、三(2-苯 基啦啶）合铱（111)3.38(51111]1〇1)、三乙胺8.]^(8〇1111]1〇1)以及氧化镁1.28(3〇1]11]1〇1)加入到装 有30mlTHF的烧瓶中，25°C进行光照反应30min，光照由蓝色发光二极管发射，光照波长为 455nm。反应液浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶 唑31.2g，收率为98.9 %，纯度99.50 %。
[0030] 实施例3
[0031] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备
[0032] 将苯甲酸月亏12 · lg( lOOmmol)与1_(4_横酸基苯基）丙块25 · 5g( 130mmol)、三（2-苯 基吡啶）合铱（111)2.68(4臟〇1)、三乙胺7.18(70111111 〇1)以及氧化镁18(25111111〇1)加入到装有 30mlTHF的烧瓶中，30 °C进行光照反应40min，光照由蓝色发光二极管发射，光照波长为 460nm。反应液浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶 唑30.7g，收率为97.4 %，纯度99.42 %。
[0033] 实施例4
[0034] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备
[0035] 将苯甲酸月亏12 · lg( lOOmmol)与1_(4_横酸基苯基）丙块27 · 5g( 140mmol)、三（2-苯 基啦啶）合铱（111)5.28(81111]1〇1)、三乙胺10.]^(1001]11]1〇1)以及氧化镁0.88(201]11]1〇1)加入到 装有30mlTHF的烧瓶中，30°C进行光照反应40min，光照由蓝色发光二极管发射，光照波长为 450nm。反应液浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶 唑29 · 2g，收率为92 · 7 %，纯度99 · 37 %。
[0036] 实施例5
[0037] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备
[0038] 将苯甲酸月亏12 · lg( lOOmmol)与1_(4_横酸基苯基）丙块29 · 4g( 150mmol)、三（2-苯 基吡啶）合铱（ni)1.3g(2mm〇l)、三乙胺5g(50mmol)以及氧化镁1.6g(40mmol)加入到装有 3 0 m 1T H F的烧瓶中，2 5 °C进行光照反应5 0 m i η，光照由蓝色发光二极管发射，光照波长为 455nm。反应液浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶 唑29.2g，收率为92.6 %，纯度99.65 %。
[0039] 实施例6
[0040] 如实施例1中的5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)异恶唑的制备，所不同的是，三 (2-苯基吡啶)合铱(III)的用量为0.6g(lmm〇l)，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基） 异恶唑26.9g，收率为85.4 %，纯度99.63 %。
[0041 ] 实施例7
[0042] 如实施例1中的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备，所不同的是，氧 化镁0.2g(5mmol)，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑25.9g，收率为82.1 %， 纯度99.58%。
[0043] 实施例8
[0044] 如实施例1中的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备，所不同的是，光 照由绿色发光二极管发射，光照波长为560nm，干燥得5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)异 恶唑21.2g，收率为67.2 %，纯度99.25 %。
[0045] 实施例9
[0046] 伐地昔布的制备
[0047] 将5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)异恶唑11.7g (50mmol)溶于二氯甲烷，在0~ 5 °C滴加氯化亚砜9.3g(100mm〇 1)搅拌反应40分钟，冰水淬灭，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相直 接加入氨水中，温度升至20°C继续反应1小时，反应结束后，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，甲醇 重结晶得到伐地昔布14.4g，收率为91.4%，纯度99.54%。
[0048] 实施例10
[0049] 帕瑞昔布的制备
[0050] 将伐地昔布3. lg( lOmmol)与三乙胺3.5g(35mmol)和丙酸酐2.6g(20mmol)混合在 20°C二氯甲烷中反应，反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，浓缩，乙醇溶解，5~10°C析 晶，过滤，干燥得帕瑞昔布3.4g，收率为92.7 %，纯度99.61 %。
[0051] 对比例1
[0052] 如实施例1中的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备，所不同的是，不 进行光照，得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑9.7g，收率为30.7%，纯度96.75%。
[0053] 对比例2
[0054] 如实施例1中的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备，所不同的是，不 加入三(2-苯基吡啶)合铱（III)，得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基）异恶唑11.3g，收率 为 35.8%，纯度97.62%。
[0055] 对比例3
[0056] 如实施例1中的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑的制备，所不同的是，不 加入氧化镁，得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基）异恶唑18. lg，收率为57.3%，纯度 99.10%〇
[0057] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0058]另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种制备环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 1) 将苯甲醛肟与1-(4-磺酸基苯基）丙炔在三(2-苯基吡啶）合铱（III)、三乙胺以及氧 化镁存在下，光照条件下进行反应得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑； 2) 将步骤1)得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)异恶唑与氯化亚砜0~5°C接触 反应，反应完毕，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相直接加入氨水中，温度升至15~20°C，反应结束 后，分离有机相，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布； 3) 步骤2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，苯甲醛肟与1-(4-磺酸基苯基)丙炔、三(2-苯基吡啶）合铱（ΠΙ)、三乙胺、氧化镁的用量摩尔比为1:1.1~1.5:0.02~0.08:0.5~1: 0 · 2~0 · 4〇3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，苯甲醛肟与1-(4-磺酸基苯基)丙炔、三(2-苯基吡啶)合铱(ΠΙ)、三乙胺、氧化镁的用量摩尔比为1:1.1~1.3:0.03~0.05:0.6~0.8: 0 · 25 ~0 · 3〇4. 根据权利要求1-3所述的方法，其特征在于，光照条件包括:光照由蓝色发光二极管 发射，光照波长为450~460nm〇5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，光照波长为455nm。6. 根据权利要求1-5中所述的方法，其特征在于，步骤1)的反应在20~30°C进行。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)的具体过程包括:将伐地昔布与三 乙胺和丙酸酐混合在20~25°C二氯甲烷中反应，反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，浓 缩，乙醇溶解，5~10°C析晶，干燥得帕瑞昔布。
【文档编号】C07D261/08GK106008387SQ201610352480
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月25日
【发明人】王晓岳
【申请人】王晓岳