一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法
【专利摘要】本发明公开了一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，所述合成方法包括：用对溴氯苯、水合肼为反应原料制得的对氯苯肼盐酸盐，制备得到中间产物1?（4?氯苯基）?3?吡唑醇；用邻硝基甲苯、氯气，在催化剂存在的情况下反应制得邻硝基氯化苄；将上述1?（4?氯苯基）?3?吡唑醇与邻硝基氯化苄进行醚化反应，获得吡唑醚菌酯中间体，即醚化产物2?[(N?4?氯苯基)?3?吡唑氧基甲基]硝基苯。本发明合成方法能大幅降低对氯苯肼盐酸盐合成过程中产生的废水量，降低安全隐患；以对氯苯肼盐酸盐为原料，可实现中间产物1?（4?氯苯基）?3?吡唑醇HPLC含量≥98%，收率≥90%的生产效果；用氯气替代溴素或氢溴酸制备邻硝基溴化苄，生产成本和环保压力得到控制；可制备得到含量≥98%，产率≥90%的醚化产物。
【专利说明】
一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法
技术领域
[0001 ]本发明是一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，具体涉及吡唑醚菌酯中间体2-[ (N-
4-氯苯基)-3-啦挫氧基甲基]硝基苯的合成方法，属于有机化合物的合成领域。
【背景技术】
[0002]吡唑醚菌酯是一种有效的广谱型杀菌剂，2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯作为其合成过程中的重要合成中间体，可由邻硝基溴化苄与1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇反应制得。例如，专利文献0附045921174(—种吡唑醚菌酯的合成方法，2015.05.06)中记载的，将由对氯苯胺为原料，经重氮化、还原等步骤制得的对氯苯肼盐酸盐，通过环合反应、氧化反应制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，然后，利用邻硝基甲苯、溴化试剂等为原料通过溴化反应制备得到邻硝基溴化苄，再将上述制备得到的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇和邻硝基溴化苄经醚化反应制备得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的过程。
[0003]在现有吡唑醚菌酯的合成方法中，存在以下情况:
1)对氯苯肼盐酸盐通常由对氯苯胺经重氮化、亚硫酸氢钠还原、水解而得，其生产过程中，会使用大量的酸和亚硫酸盐，会产生巨大的废水量;重氮化和还原过程存在安全隐患，重氮盐的浓度不能高，否则会提高生产的危险性能，还原过程中所用亚硫酸盐会有副产物二氧化硫气体产生，随着近年来对环境保护及绿色生产的意识增强，安全要求的日益提高，安全及三废的问题已成为了重氮化制肼的最大制约限制条件；
2)在邻硝基苄溴的现有合成方法中，具有几个重要的缺点，其中最为主要的是溴素或氢溴酸等溴源价格昂贵，不便于运输，且存在溴源回收等环评技术要求。目前，为克服该缺陷，人们采用邻硝基氯苄替代邻硝基溴化苄，邻硝基氯苄与邻硝基溴化苄相比具有相同的化学性质，可作为吡唑醚菌酯的合成方法中邻硝基溴化苄的重要替代品。其合成方法主要有两种:热氯化法和光照法(《湖北化工》，1997年第4期，“邻硝基氯苄合成新工艺”)，其中，热氯化方法产率低，一般产率小于5%。而光照氯化法一方面是光照使用不方便，另一方面是副产物多，反应效果不佳，因此，目前邻硝基氯化苄也还尚未有一个低成本、经济适用性的有效合成方法。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，以对溴氯苯和水合肼制得的对氯苯肼盐酸盐合成1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇，避免现有合成方法中使用溴化试剂的缺陷，由对溴氯苯和水合肼反应制备对氯苯肼盐酸盐还能大幅降低合成过程中产生的废水量，避免亚硫酸盐还原剂和大量酸的使用，避免工艺过程中的有害物质的产生，实现绿色生产;用邻硝基氯苄替换邻硝基溴化苄与1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇反应，制得吡唑醚菌酯中间体2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯，避免了现有使用邻硝基溴化苄合成方法中醚化物难于纯化而含量较低、溴素价格高企导致成本高以及产生的溴化钠需要回收等缺陷，可制备得到含量多98%，产率多90%的醚化产物。
[0005]本发明通过下述技术方案实现:一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，包括以下步骤:
(1)以对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂、溶剂、催化剂反应后制得对氯苯肼盐酸盐；
(2)用步骤(I)制得的对氯苯肼盐酸盐与碱、醇钠、丙烯酸酯反应，在甲苯存在的情况下，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液；
(3)将步骤(2)的甲苯溶液除甲苯后，加入碱液、双氧水氧化后，制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇；
(4)在邻硝基甲苯中加入催化剂，加热搅拌，并缓慢通入氯气，待反应结束后，回收邻硝基甲苯，获得邻硝基氯化苄；
(5)将步骤(3)制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇与步骤(4)制得的邻硝基氯化苄进行醚化反应，获得2_[ (N_4_氣苯基)-3_啦卩坐氧基甲基]硝基苯。
[0006]本发明合成方法以邻硝基氯苄与1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇进行醚化反应，制得吡唑醚菌酯中间体2_[ (N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯，其中，邻硝基氯苄以邻硝基甲苯和氯气为反应原料，在催化剂的作用下，反应生成邻硝基氯苄，其产率明显高于热氯化法和引发剂引发的热氯化法，从反应过程来看，其合成步骤明显优于光氯化法；1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇采用对溴氯苯和水合肼制得的对氯苯肼盐酸盐与碱、醇钠、丙烯酸酯反应制得中间体吡唑酮的甲苯溶液，然后再加入氢氧化钠水溶液、双氧水氧化后制得，由对溴氯苯和水合肼反应制备对氯苯肼盐酸盐能大幅降低合成过程中产生的废水量，避免亚硫酸盐还原剂和大量酸的使用，避免整个工艺过程中的有害物质的产生，因此，本发明方法也包括一种有效的、合成步骤简单的邻硝基氯化苄和1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的合成方法。
[0007]所述步骤(I)包括:
(1.1)以当量比为1: (I?5)的对溴氯苯和30?100%浓度的水合肼为反应原料，加入相转移催化剂、溶剂、催化剂进行反应，所述对溴氯苯与加入的相转移催化剂、催化剂、溶剂的重量比控制在1:(0.01?0.15):(0.01?0.2): (I?20);
(1.2)待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂；
(1.3)在步骤(1.2)所得残留物中加入15?36%的盐酸，调节pH值为I?3，再充分搅拌后过滤；
(1.4)将滤渣水洗、烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
[0008]由于重氮化(加酸成盐、亚硝酸钠配成溶液)、还原(还原剂亚硫酸盐预先配成溶液)、酸化(加酸分解磺酸盐)、产品成盐、洗涤等步骤均需要使用水。而本发明合成方法步骤(I)则省去了重氮化、还原、酸化等需要大量带入水的步骤，仅在产品成盐、洗涤需要带入部分水，因此，本发明合成方法步骤(I)与重氮化法相比明显减少了水的用量及废水的产生。
[0009]在上述过程中，对溴氯苯与水合肼的当量比优选1:(2?3);对溴氯苯与相转移催化剂、催化剂、溶剂的重量比优选1:(0.02?0.08): (0.05?0.10): (3?5)。
[0010]所述步骤(I)中，相转移催化剂包括四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、18-冠-6、苯并18-冠-6、15-冠-5、PEG400、PEG600、PEG800中的一种或多种的组合。
[0011]所述步骤(I)中，溶剂包括水、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、丙二醇醚中的一种或多种的组合。
[0012]所述步骤(I)中，催化剂包括氯化镍、硫酸铜、氯化钴、氯化亚铜、氯化铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种。
[0013]所述步骤(I)中，反应过程包括:缓慢升温并控制温度至100?180°C，常压回流或保压反应，保持温度反应I?15h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。本发明将反应温度控制在100?180°C，有利于反应的顺利进行，避免温度过高使对氯苯肼和水合肼分解，导致反应的失败。
[0014]所述步骤(2)包括下述顺序的步骤:
(2.1)在步骤(I)制得的对氯苯肼盐酸盐中加入2?10倍重量的甲苯，搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱，O?20%重量的水，充分搅拌后升温回流，脱水至水含量<200pm，停止加热；
(2.2)降温后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.05?2.0当量比的醇钠，维持内温在50?80 Γ;
(2.3)以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.0?2.0当量比的丙烯酸酯，升温回流后，蒸馏脱去低沸物；
(2.4)降内温至60?70°C，调节pH值为I?3，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
[0015]所述步骤(2)中，碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或多种。
[0016]所述醇钠可选自甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠等，丙烯酸酯可选自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯等。
[0017]所述步骤(3)包括下述顺序的步骤:
(3.1)步骤(2)的甲苯溶液经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.2?2.0当量比的碱和2?10倍重量的水，加热至60?90°C ;
(3.2)边搅拌边加入30%的双氧水，以氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的的量控制在0.9?2.0当量，加入完毕后，保温I?2小时；
(3.3)用HPLC检测吡唑酮含量彡0.5%时停止反应；
(3.4)将反应液降至室温，调节pH值为I?3，抽滤，水洗涤，干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇。
[0018]所述步骤(3.1)中，碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化I丐中的一种或多种，优选氢氧化钠。
[0019]在所述步骤(4)中，按质量比计，邻硝基甲苯:催化剂=1: (0.01?0.2)，优选I:(0.05?0.10)。
[0020]在所述步骤(4)中，催化剂包括:50?200目的活性碳、溴素、单质碘、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、五氯化磷、三氯化磷、过氧化苯甲酰、异丙基过氧化氢、DMF中的一种或多种的混合物。
[0021]在所述步骤(4)中，加热温度控制在100?180°C，搅拌速率控制在彡200r/min。
[0022]在所述步骤(4)中，反应过程中，使用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达至IJ4?6%，停止反应。
[0023]在所述步骤(4)中，反应结束后，在真空度高于_0.095Mpa、温度小于120°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，回收的邻硝基甲苯可继续循环氯化利用，减少生产成本。
[0024]在所述步骤(4)中，回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0025]在所述步骤(5)中，醚化反应包括:向1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、步骤A制得的邻硝基氯化苄的有机溶液、相转移催化剂的混合溶液中，搅拌下滴加碱的水溶液，控制反应温度为O?10tC，反应I?6小时，待反应结束后，经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0026]在本发明涉及的醚化反应可进一步概括如下:向容器中加入1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、步骤A制得的邻硝基氯化苄的有机溶液和相转移催化剂，获得混合溶液;快速搅拌下向容器中滴加碱的水溶液，优选反应温度20?60 0C、反应时间2?4小时;对反应溶液进行取样，用HPLC检测取样样品，当其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量彡1%时，停止反应;调节溶液PH值至3，然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得醚化产品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0027]所述邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为1?40%，所述混合溶液中，I_(4-氯苯基)-3-吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0: (1.02?1.50):(1.05?1.6)。
[0028]所述有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催化剂的质量比控制在1:(0.01?0.20)。
[0029]在本发明涉及的醚化反应中，步骤A制得的邻硝基氯化苄的有机溶液使用的有机溶剂可选自卤代脂肪族烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等，芳香烃如氯苯、甲苯、二甲苯等；也可选自脂肪族醚，如THF、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、茴香醚等;还可选自酰胺，如DMF、DMA或NMP，醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等，或选自酮如丙酮、甲基乙基酮等；以及DMS0、乙腈及上述溶剂的混合物，其中，优选二氯乙烷、氯苯和丙酮及其混合物。
[0030]在本发明涉及的醚化反应中，碱可选自碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化镁和氧化妈等;也可选自碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙等;也可选自碱金属和碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠和碳酸氢钾等；或选自有机碱，如三乙胺、三甲胺、N-甲基哌啶和吡啶等，其中，碱优选氢氧化钠。
[0031]在本发明涉及的醚化反应可在由碱金属和碱土金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液和有机相(如芳香烃或/和卤代烃等)组成的两相体系中进行。在此情况下，加入适宜的催化量的PTC对反应是有利的，PTC可选自卤化铵，如苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵等，也可选自聚乙二醇，如PEG400、PEG600和PEG800等，也可选自冠醚，如18-冠-6、15-冠-5等，或选自四氟硼酸四丁基铵等，其中，PTC尤其优选苄基三乙基氯化铵。
[0032]本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果:
(I)本发明涉及的対氯苯肼盐酸盐是以当量比为1: (I?5)的对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂、催化剂、溶剂进行反应，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加时停止反应，再经过滤、蒸馏、酸化、过滤、水洗、烘干后可得到的，满足HPLC含量多99%，收率多80%。
[0033](2)本发明合成方法简单，在制备对氯苯肼盐酸盐时，反应过程缓慢升温至100?180°C，再常压回流或保压反应I?15h，至取样HPLC检测对氯苯肼不再增加后停止反应，反应产物经过滤分离固体催化剂、蒸馏除去溶剂、加盐酸搅拌后过滤、水洗滤渣、烘干后即可得到対氯苯肼盐酸盐产品，较现有普遍采用的以对氯苯胺为原料，经重氮、还原、酸化、降温、过滤、洗涤、出料，烘干得成品的合成方法而言，能减少约90%以上水的用量及减少90%以上废水的产生，经实践证明，使用本合成方法每合成100kg対氯苯肼盐酸盐产品，用水量可控制在0.8?1.2m3，产生的废水量可控制在0.8?1.2m3，有利于后续工艺的顺利实施。
[0034](3)本发明合成方法所用原料清洁，不会增加三废的产出，特别是对氯苯肼盐酸盐的制备，避免了亚硫酸盐还原剂和大量酸的使用，溶剂和过量的水合肼可以循环套用，催化剂经简单处理返回反应体系中，整个制备过程无有害气体产生，绿色环保。
[0035](4)本发明使用浓度为30?100%的水合肼，以当量比(I?5):1与对溴氯苯反应，特别是在当量比为(2?3):1，控制对溴氯苯与相转移催化剂、催化剂的重量比1: (0.01?0.15):(0.01?0.2)，优选1:(0.02?0.08):(0.05?0.10)，对溴氯苯与溶剂的重量比1: (I?20)，优选1: (3?5)的情况下，更有利于反应的顺利进行，提高对溴氯苯的反应效率。
[0036](5)本发明合成方法采用步骤(I)制得的对氯苯肼盐酸盐与等当量碱、1.05?2.0当量的醇钠、1.0?2.0当量的丙烯酸酯反应，在2?10倍重量甲苯为溶剂的情况下，得到中间体吡唑酮的甲苯溶液，可实现对氯苯肼较高的转化率，转化率高于99.5%。
[0037](6)本发明合成方法中，在步骤(2)制得的甲苯溶液与氢氧化钠、双氧水反应制备得到吡唑醚菌酯中间体的过程中，一、使用氢氧化钠中和盐酸能降低反应成本;二、吡唑酮不经纯化直接进行氧化反应，简化了工艺过程，提高了收率;三、搅拌并在碱溶液存在下滴加双氧水，提高了反应速度，也大大提高了此步的反应收率，避免了有机溶剂的使用；四、该氧化步骤与步骤(I)、步骤(2)组成一套完整的制备吡唑醚菌酯中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的连续工艺步骤，可实现吡唑醇HPLC含量多98%，收率多90%的产品特性(收率以对氯苯肼盐酸盐计)。
[0038](7)本发明合成方法采用价格低廉的氯气与邻硝基甲苯氯化生成邻硝基氯化苄，替代现有吡唑醚菌酯生产过程中用邻硝基溴化苄与1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇进行醚化反应，一方面，能避免使用溴素或氢溴酸制备邻硝基溴化苄，降低环保压力，另一方面，使用价格低廉的氯气替代价格昂贵的溴素或氢溴酸，能降低生产成本。
[0039](8)本发明合成工艺简单，邻硝基氯化苄的合成采用邻硝基甲苯和氯气为反应原料，并控制邻硝基甲苯与催化剂的质量比为1: (0.01?0.2)进行反应，经取样并用气相色谱法检测跟踪邻硝基甲苯转化率为40%左右时，即停止反应，然后再减压蒸馏，残渣经石油醚结晶后，即可得到邻硝基氯化苄晶体，可实现纯度多99%和产率多80%的邻硝基氯化苄产品得率(以实际消耗的邻硝基甲苯计)，远高于热氯化法1.9%和引发剂引发的热氯化法5%的产口汐曰+
口口侍率。
[0040](9)本发明合成工艺涉及的步骤(4)中，用于制备邻硝基氯苄的邻硝基甲苯，在反应结束后，可通过减压蒸馏的方式回收利用未反应的邻硝基甲苯，可实现回收90?95%左右邻硝基甲苯的循环氯化利用，有利于生产成本的控制。
[0041](10)本发明步骤(4)中，催化剂优选溴素、三氯化磷中的一种或两种组成的混合物，具有提高选择性，加快反应速度的作用，采用邻硝基甲苯与催化剂的质量比1:(0.01?0.2)，特别是1: (0.05?0.10)，有利于控制催化剂的用量，不仅节约成本，也便于后处理。
[0042](11)本发明步骤(4)中，在通入氯气前，通过控制加热温度100?180°C和搅拌速率彡200r/min，有利于反应的顺利进行，将温度控制在适宜范围，避免出现温度低反应进程慢，温度高副反应多甚至分解的情况;搅拌速率的控制有利于通氯气的吸收分散，加快反应进程。
[0043](12)本发明方法涉及的醚化反应以浓度为10?40%的邻硝基氯化苄的有机溶液、1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇为主，再辅以适量比例的相转移催化剂和碱的水溶液，控制1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比控制在1.0: (1.02?1.50):(1.05?1.6)，邻硝基氯化苄与相转移催化剂的质量比为1:(0.01?0.2)的情况下进行醚化反应，可获得含量彡98%，产率彡90%的醚化产物。
【具体实施方式】
[0044]下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
[0045]以下实施例1?8涉及对比氯苯肼盐酸盐的合成。
[0046]实施例1:
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下:
(1.1)以当量比为1:1的对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂(四丁基硫酸氢铵)、溶剂(浓度为85%的乙二醇水溶液)、催化剂(质量比为1:1的硫酸铜、氯化钴)进行反应，其中，水合肼的浓度为100%，对溴氯苯与相转移催化剂、催化剂的重量比为1:0.15:0.2,对溴氯苯与溶剂的重量比为I: I;
反应过程包括:缓慢升温并控制温度至100°C，常压回流反应，保持温度反应lh，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
[0047](1.2)待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
[0048](1.3)在步骤B所得残留物中加入15%的盐酸，调节pH值为I，再充分搅拌后过滤。
[0049](1.4)将滤渣水洗、50°C下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
[0050]本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为80%，HPLC含量为99%。
[0051 ] 实施例2:
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下:
(1.1)以当量比为1:3的对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂(质量比为2:1的四丁基溴化铵和四丁基硫酸氢铵)、溶剂(乙二醇二甲醚)、催化剂(溴化铜)进行反应，其中，水合肼的浓度为55%，对溴氯苯与相转移催化剂、催化剂的重量比为1:0.08:0.12，对溴氯苯与溶剂的重量比为1:12;
反应过程包括:缓慢升温并控制温度至150 °C，保压反应，保持温度反应I Oh，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
[0052](1.2)待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
[0053](1.3)在步骤B所得残留物中加入28%的盐酸，调节pH值为2.7，再充分搅拌后过滤。
[0054](1.4)将滤渣水洗、60°C下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
[0055]本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为84.6%，HPLC含量为99.2%。
[0056]实施例3: 本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下:
(1.1)以当量比为1:4.5的对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂(质量比为2:1:3的三辛基甲基氯化铵、15-冠-5和PEG400)、溶剂(浓度为85%的丙二醇醚水溶液)、催化剂(氯化亚铜)进行反应，其中，水合肼的浓度为88%，对溴氯苯与相转移催化剂、催化剂的重量比为1:0.11:0.09，对溴氯苯与溶剂的重量比为1:8.6;
反应过程包括:缓慢升温并控制温度至120°C，常压回流反应，保持温度反应9h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
[0057](1.2)待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
[0058](1.3)在步骤B所得残留物中加入30%的盐酸，调节pH值为2.5，再充分搅拌后过滤。
[0059](1.4)将滤渣水洗、65°C下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
[0060]本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为85.0%，HPLC含量为99.1%。
[0061 ] 实施例4:
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下:
(1.1)以当量比为1:2.8的对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂(苯并18-冠-6)、溶剂(浓度为90%的丙二醇水溶液)、催化剂(溴化亚铜)进行反应，其中，水合肼的浓度为59.5%，对溴氯苯与相转移催化剂、催化剂的重量比为1:0.15:0.2，对溴氯苯与溶剂的重量比为1:16.6;
反应过程包括:缓慢升温并控制温度至172°C，保压反应，保持温度反应5h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
[0062](1.2)待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
[0063](1.3)在步骤B所得残留物中加入24.8%的盐酸，调节pH值为1.8，再充分搅拌后过滤。
[0064](1.4)将滤渣水洗、70°C下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
[0065]本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为86.3%，HPLC含量为99.2%。
[0066]实施例5:
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下:
(1.1)向反应容器中加入反应原料:96.5g的对溴氯苯和4当量的水合肼，水合肼浓度为40%，再加入12%重量比的相转移催化剂(四丁基氯化铵)、14倍重量的溶剂(乙二醇)和12%重量的催化剂(硫酸铜)，进行反应；
反应过程包括:缓慢升温并控制温度至162°C，保压反应，保持温度反应Sh，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
[0067](1.2)待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
[0068](1.3)在步骤B所得残留物中加入20.5%的盐酸，调节pH值为2.2，再充分搅拌后过滤。
[0069](1.4)将滤渣水洗、60°C下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
[0070]本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为84.6%，HPLC含量为99.3%。
[0071]实施例6:
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下:
(1.1)向反应容器中加入反应原料:98.25g的对溴氯苯和3.3当量的水合肼，水合肼浓度为71%，再加入10%重量比的相转移催化剂(PEG400)、3倍重量的溶剂(丙二醇)和20%重量的催化剂(质量比为3:1的硫酸铜和氯化钴)，进行反应；
反应过程包括:缓慢升温并控制温度至152 °C，常压回流或保压反应，保持温度反应10h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
[0072](1.2)待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
[0073](1.3)在步骤B所得残留物中加入30%的盐酸，调节pH值为3，再充分搅拌后过滤。
[0074](1.4)将滤渣水洗、55°C下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
[0075]本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为88.1%，HPLC含量为99.29%。
[0076]实施例7:
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下:
(1.1)向反应容器中加入反应原料:95.36g的对溴氯苯和2当量的水合肼，水合肼浓度为86%，再加入14%重量比的相转移催化剂(质量比为1:5:1的18-冠-6、PEG600、四丁基溴化铵)、5倍重量的溶剂(浓度为75%的丙二醇醚水溶液)和2%重量的催化剂(氯化铜)，进行反应；
反应过程包括:缓慢升温并控制温度至180°C，保压反应，保持温度反应4h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
[0077](1.2)待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
[0078](1.3)在步骤B所得残留物中加入30%的盐酸，调节pH值为1.5，再充分搅拌后过滤。
[0079](1.4)将滤渣水洗、65°C下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
[0080]本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为85.0%，HPLC含量为99.6%。
[0081 ] 实施例8:
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下:
(1.1)向反应容器中加入反应原料:97.55g的对溴氯苯和1.8当量的水合肼，水合肼浓度为80%，再加入8%重量比的相转移催化剂(质量比为2:1的苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵)、6倍重量的溶剂(乙二醇)和19%重量的催化剂(质量比为2:1:1的硫酸铜、氯化钴、氯化亚铜)，进行反应；
反应过程包括:缓慢升温并控制温度至120°C，常压回流反应，保持温度反应1h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
[0082](1.2)待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
[0083](1.3)在步骤B所得残留物中加入35%的盐酸，调节pH值为1.2，再充分搅拌后过滤。
[0084](1.4)将滤渣水洗、70°C下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
[0085]本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为86.2%，HPLC含量为99.7%。
[0086]以下实施例9?16是以实施例1?8制得对氯苯肼盐酸盐为原料制备中间体吡唑酮甲苯溶液的合成过程。
[0087]实施例9:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(2.1)在实施例1制备得到的对氯苯肼盐酸盐中加入5倍重量的甲苯，搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱(氢氧化钠)，充分搅拌后升温回流，脱水至水含量185pm，停止加热； (2.2)降温后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.5当量比的醇钠(甲醇钠)，维持内温在60。。；
(2.3)以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.2当量比的丙烯酸酯(丙烯酸甲酯)，升温回流后，蒸馏脱去低沸物至内温85 °C左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.35%;
(2.4)降内温至65°C，调节pH值为2，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
[0088]实施例10:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(2.1)在实施例2制备得到的对氯苯肼盐酸盐中加入10倍重量的甲苯，搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱(碳酸钠)，20%重量的水，升温回流，脱水至水含量180pm，停止加热；
(2.2)降温后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入2.0当量比的醇钠(乙醇钠)，维持内温在80。。；
(2.3)以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入2.0当量比的丙烯酸酯(丙烯酸乙酯)，升温回流后，蒸馏脱去低沸物至内温85 °C左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.5%;
(2.4)降内温至70°C，调节pH值为3，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
[0089]实施例11:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(2.1)在实施例3制备得到的对氯苯肼盐酸盐中加入2倍重量的甲苯，搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱(氢氧化钾)，15%重量的水，升温回流，脱水至水含量200pm，停止加热；
(2.2)降温后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.05当量比的醇钠(叔丁醇钠)，维持内温在50°C;
(2.3)以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.0当量比的丙烯酸酯(丙烯酸乙酯)，升温回流后，蒸馏脱去低沸物至内温85 °C左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.44%;
(2.4)降内温至60°C，调节pH值为1，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
[0090]实施例12:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(2.1)在实施例4制备得到的对氯苯肼盐酸盐中加入8倍重量的甲苯，搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱(碳酸氢钾)，10%重量的水，升温回流，脱水至水含量190pm，停止加热；
(2.2)降温后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.05当量比的醇钠(甲醇钠)，维持内温在 70°C;
(2.3)以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.5当量比的丙烯酸酯(丙烯酸甲酯)，升温回流后，蒸馏脱去低沸物至内温85 °C左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.30%;
(2.4)降内温至65°C，调节pH值为2，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
[0091]实施例13:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(2.1)将实施例5制备得到的对氯苯肼盐酸盐转移入容器中，向该容器加入5倍重量的甲苯，缓慢搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱(2:1的氢氧化钠溶液和碳酸钠)，15%重量的水，升温回流，脱水至水含量160pm，停止加热；
(2.2)降温至70°C后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.6当量比的醇钠(甲醇钠)，维持内温在65°C;
(2.3)以对氯苯肼盐酸盐的量计，滴加1.8当量比的丙烯酸酯(丙烯酸乙酯)，0.8h滴加完毕，升温回流Ih后，蒸馏脱去低沸物至内温85°C左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.4%;
(2.4)降内温至60°C，加入500ml水，滴加盐酸调节pH值为2，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
[0092]实施例14:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(2.1)将实施例6制备得到的对氯苯肼盐酸盐转移入容器中，向该容器加入8倍重量的甲苯，缓慢搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱(碳酸钠)，12%重量的水，升温回流，脱水至水含量200pm，停止加热；
(2.2)降温至70°C后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.2当量比的醇钠(乙醇钠)，维持内温在80°C;
(2.3)以对氯苯肼盐酸盐的量计，滴加1.4当量比的丙烯酸酯(丙烯酸乙酯)，1.0h滴加完毕，升温回流Ih后，蒸馏脱去低沸物至内温85°C左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.3%;
(2.4)降内温至60°C，加入500ml水，滴加盐酸调节pH值为3，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
[0093]实施例15:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(2.1)将实施例6制备得到的对氯苯肼盐酸盐转移入容器中，向该容器加入4倍重量的甲苯，缓慢搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱(碳酸氢钠)，5%重量的水，升温回流，脱水至水含量200pm，停止加热；
(2.2)降温至70°C后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.8当量比的醇钠(叔丁醇钠)，维持内温在70 °C;
(2.3)以对氯苯肼盐酸盐的量计，滴加1.1当量比的丙烯酸酯(丙烯酸甲酯)，0.9h滴加完毕，升温回流Ih后，蒸馏脱去低沸物至内温85°C左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.28%;
(2.4)降内温至60°C，加入500ml水，滴加盐酸调节pH值为2，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
[0094]实施例16:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(2.1)将实施例6制备得到的对氯苯肼盐酸盐转移入容器中，向该容器加入5倍重量的甲苯，缓慢搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱(氢氧化钠)，20%重量的水，升温回流，脱水至水含量168pm，停止加热；
(2.2)降温至70°C后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.2当量比的醇钠(甲醇钠)，维持内温在75°C;
(2.3)以对氯苯肼盐酸盐的量计，滴加1.3当量比的丙烯酸酯(丙烯酸甲酯)，1.2h滴加完毕，升温回流Ih后，蒸馏脱去低沸物至内温85°C左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.36%;
(2.4)降内温至65°C，加入500ml水，滴加盐酸调节pH值为I，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
[0095]以下实施例17?24是以实施例9?16制得中间体吡唑酮的甲苯溶液为原料制备吡唑醚菌酯中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的合成过程。
[0096]实施例17:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(3.1)实施例9制得的甲苯溶液经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.2当量比的碱(氢氧化钠)和2倍重量的水，加热至60 °C ;
(3.2)边搅拌边加入30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在0.9当量，加入完毕后，保温I小时；
(3.3)用HPLC检测吡唑酮含量0.5%时停止反应；
(3.4)将反应液降至室温，调节pH值为I，抽滤，水洗涤，干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量98%，收率90%。
[0097]实施例18:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(3.1)实施例10制得的甲苯溶液经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入2.0当量比的碱(1:1的氢氧化钾和氢氧化钠)液和5倍总量的水，加热至90 °C ;
(3.2)边搅拌边加入30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在2.0当量，加入完毕后，保温2小时；
(3.3)用HPLC检测吡唑酮含量0.26%时停止反应；
(3.4)将反应液降至室温，调节pH值为3，抽滤，水洗涤，干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量99.5%，收率91.2%。
[0098]实施例19:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(3.1)实施例11制得的甲苯溶液经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.5当量比的碱(氢氧化锂)和3.5倍重量的水，加热至65 °C ;
(3.2)边搅拌边加入30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在1.2当量，加入完毕后，保温1.5小时；
(3.3)用HPLC检测吡唑酮含量0.33%时停止反应；
(3.4)将反应液降至室温，调节pH值为2，抽滤，水洗涤，干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量99.1%，收率90.5%。
[0099]实施例20: 本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(3.1)实施例12制得的甲苯溶液经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.8当量比的碱(2:1:1氢氧化钠、氢氧化钡、氢氧化钙)和1倍重量的水，加热至80 °C ;
(3.2)边搅拌边加入30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在1.6当量，加入完毕后，保温1.5小时；
(3.3)用HPLC检测吡唑酮含量0.4%时停止反应；
(3.4)将反应液降至室温，调节pH值为1.8，抽滤，水洗涤，干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量99.2%，收率92.0%。
[0100]实施例21:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(3.1)将实施例13制得的甲苯溶液转入另一容器中，经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.8当量比的碱(2:1氢氧化钾和氢氧化钙)和8倍重量的水，加热至85°C；
(3.2)快速搅拌下缓慢滴加30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在1.1当量，滴加完毕后，保温2小时；
(3.3)用HPLC检测吡唑酮含量0.35%时停止反应；
(3.4)将反应液降至室温，滴加盐酸调节pH值为2，抽滤，水洗涤，50°C减压干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量99.0%，收率91.8%。
[0101]实施例22:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(3.1)将实施例14制得的甲苯溶液转入另一容器中，经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.7当量比的碱(I: 2氢氧化锂和氢氧化钠)和4.5倍重量的水，加热至70。。；
(3.2)快速搅拌下缓慢滴加30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在1.7当量，滴加完毕后，保温1.5小时；
(3.3)用HPLC检测吡唑酮含量0.30%时停止反应；
(3.4)将反应液降至室温，滴加盐酸调节pH值为I，抽滤，水洗涤，80°(:减压干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量98.9%，收率90.8%。
[0102]实施例23:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤:
(3.1)将实施例15制得的甲苯溶液转入另一容器中，经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.4当量比碱(氢氧化钠)和5倍重量的水，加热至80 °C ;
(3.2)快速搅拌下缓慢滴加30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在1.9当量，滴加完毕后，保温1.8小时；
(3.3)用HPLC检测吡唑酮含量0.4%时停止反应；
(3.4)将反应液降至室温，滴加盐酸调节pH值为2，抽滤，水洗涤，60°C减压干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量99.1%，收率91.2%。
[0103]实施例24:
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤: (3.1)将实施例16制得的甲苯溶液转入另一容器中，经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.3当量比的碱(1:1氢氧化钠和氢氧化钾)和6倍重量的水，加热至85°C；
(3.2)快速搅拌下缓慢滴加30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在1.6当量，滴加完毕后，保温2小时；
(3.3)用HPLC检测吡唑酮含量0.45%时停止反应；
(3.4)将反应液降至室温，滴加盐酸调节pH值为1.2，抽滤，水洗涤，70°C减压干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，其HPLC含量99.6%，收率90.7%。
[0104]以下实施例25?32涉及邻硝基氯化苄的合成。
[0105]实施例25:
本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下:
在邻硝基甲苯中加入催化剂(50目的活性碳)，邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在1:0.01，20(^/11^11速度下搅拌并加热至100°(:，缓慢通入氯气，用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到4%，邻硝基甲苯转化率39.7%，停止反应；待反应结束后，在真空度-0.097Mpa、温度110°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0106]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.3%和产率83.7%的生产效果(以实际消耗的邻硝基甲苯计)。
[0107]实施例26:
本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下:
在邻硝基甲苯中加入催化剂(质量比为2:1200g的活性碳和DMF组成的混合物)，邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在1:0.2，400r/min速度下搅拌并加热至180°C，缓慢通入氯气，用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到6%，邻硝基甲苯转化率41%，停止反应；待反应结束后，在真空度-0.098Mpa、温度100°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0108]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.6%和产率80.0%的生产效果(以实际消耗的邻硝基甲苯计)。
[0109]实施例27:
本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下:
在邻硝基甲苯中加入催化剂(质量比为1:1:2溴素、偶氮二异丁腈和偶氮二异庚腈组成的混合物)，邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在1:0.15，300r/min速度下搅拌并加热至130 °C，缓慢通入氯气，用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到5%，邻硝基甲苯转化率40.2%，停止反应;待反应结束后，在真空度-0.097Mpa、温度115°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0110]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.0%和产率82.9%的生产效果(以实际消耗的邻硝基甲苯计)。
[0111]实施例28: 本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下:
在邻硝基甲苯中加入催化剂(质量比为2:1溴素、偶氮二异庚腈组成的混合物)，邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在1:0.05，315r/min速度下搅拌并加热至140°C，缓慢通入氯气，用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到4%，邻硝基甲苯转化率40.1%，停止反应;待反应结束后，在真空度-0.098Mpa、温度110°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0112]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.2%和产率86.0%的生产效果(以实际消耗的邻硝基甲苯计)。
[0113]实施例29:
本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下:
在邻硝基甲苯中加入催化剂(异丙基过氧化氢)，邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在1:0.9，305^11^11速度下搅拌并加热至155°(:，缓慢通入氯气，用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到5%，邻硝基甲苯转化率40.6%，停止反应；待反应结束后，在真空度_0.095Mpa、温度118°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0114]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.2%和产率85.2%的生产效果(以实际消耗的邻硝基甲苯计)。
[0115]实施例30:
本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下:
在邻硝基甲苯中加入催化剂(偶氮二异庚腈)，邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在1:
0.84，345r/min速度下搅拌并加热至160°C，缓慢通入氯气，用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到6%，邻硝基甲苯转化率42%，停止反应；待反应结束后，在真空度-
0.098Mpa、温度112°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0116]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.4%和产率83.8%的生产效果(以实际消耗的邻硝基甲苯计)。
[0117]实施例31:
本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下:
在100ml的四口圆底烧瓶中，加入288.72g邻硝基甲苯和定量的催化剂(质量比为3: I:2:1五氯化磷、碘单质、异丙基过氧化氢、DMF组成的混合物)，邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在1:0.72，35(^/11^11速度下搅拌并加热至135°(:，缓慢通入氯气，两小时后取样，用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到6%，邻硝基甲苯转化率40.4%，停止反应;待反应结束后，在真空度-0.095Mpa、温度115°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0118]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.6%和产率85.8%的生产效果(以实际消耗的邻硝基甲苯计)。
[0119]实施例32: 本实施例中邻硝基氯苄的合成过程如下:
在100ml的四口圆底烧瓶中，加入312.56g邻硝基甲苯和定量的催化剂(质量比为10:1溴素和单质碘组成的混合物)，邻硝基甲苯与催化剂的质量比控制在l:0.08，235r/min速度下搅拌并加热至140°C，缓慢通入氯气，两小时后取样，用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到5%，邻硝基甲苯转化率41%，停止反应;待反应结束后，在真空度-0.098Mpa、温度109°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯，继续循环氯化利用；回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化苄固体粉末。
[0120]本实施例可实现邻硝基氯化苄纯度99.2%和产率86.1%的生产效果(以实际消耗的邻硝基甲苯计)。
[0121]以下实施例33?40是以实施例25?33合成的邻硝基氯苄为原料制备吡唑醚菌酯中间体的醚化反应过程。
[0122]实施例33:
本实施例涉及的醚化反应过程如下:
向实施例17制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例25制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有机溶剂可选自卤代脂肪族烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、相转移催化剂(可选自卤化铵，如苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵等)的混合溶液中，搅拌下滴加碱(可选自碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化镁和氧化妈等)的水溶液，控制反应温度为O 0C，反应6小时，待反应结束后，经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，得到醚化产物2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0123]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为40%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.02:1.05;有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催化剂的质量比控制在I:0.01o
[0124]本实施例可实现2-[(Ν_4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.0%，产率90.0%的生产效果。
[0125]实施例34:
本实施例涉及的醚化反应过程如下:
向实施例18制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例26制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有机溶剂可选自芳香烃，如氯苯、甲苯、二甲苯等)、相转移催化剂(可选自聚乙二醇，如PEG400、PEG600和PEG800等)的混合溶液中，搅拌下滴加碱(可选自碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化妈等)的水溶液，控制反应温度为100 °C，反应I小时，待反应结束后，经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，得到醚化产物2_[ (N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0126]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为10%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.50:1.6；有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催化剂的质量比控制在1:0.20。
[0127]本实施例可实现2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.0%，产率91.8%的生产效果。
[0128]实施例35: 本实施例涉及的醚化反应过程如下:
向容器中加入实施例19制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例27制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有机溶剂可选自酰胺，如DMF、DMA或NMP等)和相转移催化剂(可选自冠醚，如18-冠-6、15-冠-5等)，获得混合溶液;快速搅拌下向容器中滴加碱(可选自碱金属和碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠和碳酸氢钾等)的水溶液，反应温度为20°C，反应时间4小时;对反应溶液进行取样，用HPLC检测取样样品，当其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量为0.8%时，停止反应;调节溶液pH值至3，然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得酿化广品2_[ (N-4-氯苯基)-3_P比卩坐氧基甲基]硝基苯。
[0129]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为20%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.11:1.20;有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催化剂的质量比控制在1:0.08。
[0130]本实施例可实现2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.5%，产率92.2%的生产效果。
[0131]实施例36:
本实施例涉及的醚化反应过程如下:
向容器中加入实施例20制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例28制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有机溶剂可选自醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等)和相转移催化剂(可选自四氟硼酸四丁基铵等)，获得混合溶液;快速搅拌下向容器中滴加碱(可选自有机碱，如三乙胺、三甲胺、N-甲基哌啶和吡啶等)的水溶液，反应温度为60°C，反应时间2小时；对反应溶液进行取样，用HPLC检测取样样品，当其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量为
0.9%时，停止反应;调节溶液pH值至3，然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得醚化产品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0132]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为30%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.30:1.52；有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催化剂的质量比控制在1:0.12。
[0133]本实施例可实现2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.7%，产率92.5%的生产效果。
[0134]实施例37:
本实施例涉及的醚化反应过程如下:
向容器中加入实施例21制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例29制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有机溶剂为丙酮)和相转移催化剂(苄基三乙基氯化铵)，获得混合溶液;快速搅拌下向容器中滴加碱(氢氧化钠)的水溶液，反应温度为40°C，反应时间3小时;对反应溶液进行取样，用HPLC检测取样样品，当其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量为1%时，停止反应；调节溶液PH值至3，然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得醚化产品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0135]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为35%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.4:1.2;有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催化剂的质量比控制在1:0.1。
[0136]本实施例可实现2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.5%，产率92.7%的生产效果。
[0137]实施例38:
本实施例涉及的醚化反应过程如下:
向容器中加入实施例22制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例30制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有机溶剂为质量比2:1:1二氯乙烷、氯苯和丙酮的混合物)和相转移催化剂(四丁基溴化铵)，获得混合溶液;快速搅拌下向容器中滴加碱(氢氧化钠)的水溶液，反应温度为50 °C，反应时间4小时;对反应溶液进行取样，用HPLC检测取样样品，当其中1- (4-氯苯基)-3-吡唑醇的量为0.5%时，停止反应；调节溶液pH值至3，然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得酿化广品2_[ (N_4_氣苯基)-3_P比卩坐氧基甲基]硝基苯。
[0138]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为25%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.2:1.2;有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催化剂的质量比控制在1:0.15。
[0139]本实施例可实现2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.3%，产率93.0%的生产效果。
[0140]实施例39:
本实施例涉及的醚化反应过程如下:
向容器中加入实施例23制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例31制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有机溶剂为氯苯)和相转移催化剂(苄基三乙基氯化铵)，获得混合溶液;快速搅拌下向容器中滴加碱(氢氧化钾)的水溶液，反应温度为50°C，反应时间2小时;对反应溶液进行取样，用HPLC检测取样样品，当其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量为0.6%时，停止反应;调节溶液pH值至3，然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得醚化产品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0141 ]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为40%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.50:1.46；有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催化剂的质量比控制在1:0.16。
[0142]本实施例可实现2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.6%，产率92.4%的生产效果。
[0143]实施例40:
本实施例涉及的醚化反应过程如下:
向容器中加入实施例24制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、实施例32制得的邻硝基氯化苄的有机溶液(有机溶剂为二氯乙烷)和相转移催化剂(PEG400)，获得混合溶液;快速搅拌下向容器中滴加碱(氢氧化钠)的水溶液，反应温度为60°C，反应时间3小时;对反应溶液进行取样，用HPLC检测检测取样样品，当其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量为0.8%时，停止反应；调节溶液PH值至3，然后经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，获得醚化产品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0144]上述过程中，邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为30%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:1.08:1.30；有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催化剂的质量比控制在1:0.10。
[0145]本实施例可实现2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.0%，产率92.5%的生产效果。
[0146]以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)以对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂、溶剂、催化剂反应后制得对氯苯肼盐酸盐； (2)用步骤(I)制得的对氯苯肼盐酸盐与碱、醇钠、丙烯酸酯反应，在甲苯存在的情况下，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液； (3)将步骤(2)的甲苯溶液除甲苯后，加入碱液、双氧水氧化后，制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇； (4)在邻硝基甲苯中加入催化剂，加热搅拌，并缓慢通入氯气，待反应结束后，回收邻硝基甲苯，获得邻硝基氯化苄； (5)将步骤(3)制得的1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇与步骤(4)制得的邻硝基氯化苄进行醚化反应，获得2_[ (N_4_氣苯基)-3_啦卩坐氧基甲基]硝基苯。2.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:所述步骤(I)包括: (1.1)以当量比为1: (I?5)的对溴氯苯和30?100%浓度的水合肼为反应原料，加入相转移催化剂、溶剂、催化剂进行反应，所述对溴氯苯与加入的相转移催化剂、催化剂、溶剂的重量比控制在1:(0.01?0.15):(0.01?0.2): (I?20); (1.2)待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂； (1.3)在步骤(1.2)所得残留物中加入15?36%的盐酸，调节pH值为I?3，再充分搅拌后过滤； (1.4)将滤渣水洗、烘干得到对氯苯肼盐酸盐。3.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:所述步骤(I)中，相转移催化剂包括四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、18-冠-6、苯并18-冠-6、15-冠-5、PEG400、PEG600、PEG800中的一种或多种的组合。4.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:所述步骤(I)中，溶剂包括水、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、丙二醇醚中的一种或多种的组合。5.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:所述步骤(I)中，催化剂包括氯化镍、硫酸铜、氯化钴、氯化亚铜、氯化铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:所述步骤(1)中，反应过程包括:缓慢升温并控制温度至100?180°C，常压回流或保压反应，保持温度反应I?15h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。7.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:所述步骤(2)包括下述顺序的步骤: (2.1)在步骤(I)制得的对氯苯肼盐酸盐中加入2?10倍重量的甲苯，搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱，O?20%重量的水，充分搅拌后升温回流，脱水至水含量<200pm，停止加热； (2.2)降温后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.05?2.0当量比的醇钠，维持内温在50?80 °C; (2.3)以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.0?2.0当量比的丙烯酸酯，升温回流后，蒸馏脱去低沸物； (2.4)降内温至60?70°C，调节pH值为I?3，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。8.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:所述步骤(2 )中，碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或多种。9.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:所述步骤(3)包括下述顺序的步骤: (3.1)步骤(2)的甲苯溶液经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.2?2.0当量比的碱和2?10倍重量的水，加热至60?90°C ; (3.2)边搅拌边加入30%的双氧水，以氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的的量控制在0.9?2.0当量，加入完毕后，保温I?2小时； (3.3)用HPLC检测吡唑酮含量彡0.5%时停止反应； (3.4)将反应液降至室温，调节pH值为I?3，抽滤，水洗涤，干燥后制得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇。10.根据权利要求9所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:所述步骤(3.1)中，碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化I丐中的一种或多种。11.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:在所述步骤(4)中，按质量比计，邻硝基甲苯:催化剂=1: (0.01?0.2)。12.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:在所述步骤(4)中，催化剂包括:50?200目的活性碳、溴素、单质碘、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、五氯化磷、三氯化磷、过氧化苯甲酰、异丙基过氧化氢、DMF中的一种或多种的混合物。13.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:在所述步骤(4)中，加热温度控制在100?180°C，搅拌速率控制在彡200r/min。14.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:在所述步骤(4)中，反应过程中，使用气相色谱跟踪反应副产物邻硝基苄叉二氯达到4?6%，停止反应。15.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:在所述步骤(4)中，反应结束后，在真空度高于-0.095Mpa、温度小于120°C下减压蒸馏，回收邻硝基甲苯。16.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:在所述步骤(4)中，回收邻硝基甲苯后的残留物用石油醚重结晶纯化，获得白色晶体状的邻硝基氯化节固体粉末。17.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:在所述步骤(5)中，醚化反应包括:向1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、步骤A制得的邻硝基氯化苄的有机溶液、相转移催化剂的混合溶液中，搅拌下滴加碱的水溶液，控制反应温度为O?100°C，反应I?6小时，待反应结束后，经萃取、回收溶剂、纯化干燥后，得到2-[ (N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。18.根据权利要求17所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:所述邻硝基氯化苄的有机溶液浓度为1?40%，所述混合溶液中，1- (4-氯苯基)-3-吡唑醇、邻硝基氯化苄、碱的摩尔比为1.0:(1.02?1.50):(1.05?1.6)。19.根据权利要求17所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法，其特征在于:所述有机溶液中邻硝基氯化苄与相转移催化剂的质量比控制在1: (0.01?0.20)。
【文档编号】C07D231/22GK106008348SQ201610396768
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月7日
【发明人】刘虎, 王文, 马青伟, 陈熙, 李舟, 张华 , 王蕾
【申请人】四川福思达生物技术开发有限责任公司