一种4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种4?氨基?3,5?二氯?6?氟?2?氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法，属于精细化工技术领域。所述方法包括羟基化、母液萃取、缩合步骤，通过将羟基化后母液进行再萃取后，将溶剂及母液中的4?氨基?3,5?二氯?6?氟吡啶?2?酚钾/酚钠用于下一缩合步骤，可大大提高产品得率，且本发明制备4?氨基?3,5?二氯?6?氟?2?氧基乙酸乙酯吡啶的工艺路线短，原料利用率高，成本低，适合工业化生产。
【专利说明】
_种4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡陡的制备 方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法，属于 精细化工技术领域。
【背景技术】
[0002] 氟草烟是吡啶氧乙酸类除草剂，具有内吸传导作用，有典型的激素型除草剂反应。 苗后使用，敏感作物出现典型激素类除草剂的反应。在禾谷类作物上使用适期较宽，可用于 小麦、大麦、玉米、葡萄及果园、牧场、林场等地防除阔叶杂草，如猪殃殃、田旋花、养菜、繁 缕、卷茎苋、马齿苋等杂草。
[0003] 4-氨基-3，5_二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶是合成氟草烟除草剂的关键中间 体，现有技术中米用的合成方法有多种，如公开号为CN104592103A，名称为"一种氟草烟酯 的合成方法"的发明专利，该专利公开的合成方法是将4-氨基-3，5-二氯-2，6二氟吡啶溶于 溶剂中，加入乙醇酸酯、缚酸剂、催化剂，加热保温至缩合反应完全，后处理得到氟草烟酯。 该专利的反应时间长，温度较高，且乙醇酸酯原料的价格高，故其生产成本高，不利于工业 化生产。
[0004 ]又如，陈霞，全国药剂毒理学术讨论会，新颖除草剂氟草烟(f 1 ur 0 xy py r )的合成方 法概述，公开了四种合成4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的方法，但该四种方 法均没有提到如何提高产物收率的问题，其中一种方法的工艺路线如下：
其原料中的甲醇钠属于危险化学品，具有腐蚀性和可自然性，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0005] 本发明旨在解决现有技术中4-氨基-3,5_二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的生产 成本尚、不利于工业化生广等问题，提供一种尚得率制备氨基，5-二氯_6_氣_2_氧基乙 酸乙酯吡啶的方法，通过将4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶羟基化后，分离得到母液，再将 母液浓缩后进行萃取，并将萃取液用于下一步的缩合反应，具有降低生产成本，提高原料利 用率以及产品得率的优点。
[0006] 为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下： 一种4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法，其特征在于:包括以下 步骤： A.羟基化 将4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶与碱金属氢氧化物水溶液加热回流;所述碱金属氢 氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾;待反应完全后，冷却，然后离心分离得到母液和固态的4-氨 基-3，5-二氯-6-氣啦啶-2-酸钾或4-氨基-3，5-二氯-6-氣啦啶-2-酸钠； B. 母液萃取 将步骤A得到的母液浓缩后析出固体，然后向固体中加入N-甲基吡咯烷酮，搅拌均匀 后，离心分离，收集萃取液备用； C. 缩合 将步骤A中的4-氨基-3，5-二氯_6_氣P比啶_2_酸钾或4-氨基-3，5-二氯_6_氣P比啶_2_酸 钠和步骤B得到的萃取液投入反应器中，减压蒸馏后，投入氯乙酸乙酯缩合后制得4-氨基-3，5-二氯_6_氣_2_氧基乙酸乙酯吡啶。
[0007] 羟基化反应的反应式如下：
步骤A中，所述碱金属氢氧化物水溶液的浓度为11%。
[0008] 步骤A中，所述4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶与碱金属氢氧化物的摩尔比为1:2 ~3〇
[0009] 步骤A中，所述加热回流的时间为1.5~2.5h。
[0010]步骤C中，所述减压蒸馏将体系中的水含量控制在lOOOppm以内后，再投入氯乙酸 乙醋 步骤C中，所述氯乙酸乙酯的添加量为反应器中4-氨基-3,5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钾或 4_氨基_3，5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钠总物质的量的1~1.2倍。
[0011] 步骤c中，所述减压蒸馏是将离心后的母液在50~100°C下减压蒸馏，分别回收52 ~53 °C，5kPa的馏分氯乙酸乙酯，75~78 °C，1 kPa的馏分N-甲基吡咯烷酮，并回收利用；留在 爸底的即为氨基，5-二氯_6_氣_2_氧基乙酸乙酯吡啶。
[0012] 本发明的有益效果： (1)本发明通过将4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶羟基化后，离心分离，分别得到固体 和母液，固体为4-氨基-3，5-二氯-6-氟P比啶-2-酸钾或酸钠，作为下一步缩合的原料;母液 经过浓缩、析出固体后，加入溶剂，以将母液中的4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钾或酚 钠萃取出来，含酚钾或酚钠的溶剂再用作下一步缩合反应，提高了原料利用率，降低了生产 成本，经检测，最终广物4_氛基_3，5_二氣_6_氣_2_氧基乙酸乙酯吡啶的得率多89%，最尚能 达到94%。
[0013] 关于成本，【背景技术】中的CN104592103A，所使用的乙醇酸乙酯不易得，价格太过昂 贵，而本发明中使用的原料易得，价格较低，如氢氧化钠，3000元/吨，氯乙酸乙酯1万元/吨； 并且CN104592103A的反应时间长达11~14h，回流温度也较高，能耗高，本发明的两步反应 总共的时间为4~5;总的来说，本发明相较于【背景技术】中的CN104592103A具有原料利用率 高、生产成本低、能耗小、适合工业化生产的优点。
[0014] (2)本发明步骤A中，所述碱金属氢氧化物水溶液的浓度为11%，该浓度的水溶液， 可保证体系中用水量合适，回流至反应液澄清，反应物全部成为钾盐/钠盐溶于水中，故该 指标更精确地判定反应终点，如果浓度过大，水量减少，反应过程中生成的钾盐/钠盐不能 完全溶解在水中，难以判断反应是否达到终点。
[0015] ⑶本发明步骤A中，所述4-氨基-3,5_二氯-2,6_二氟啦啶与碱金属氢氧化物的摩 尔比为1:2~3,经多次试验验证，该特定比例范围的原料用量，其最终产物的得率较高。
[0016] (4)本发明步骤C中，所述氯乙酸乙酯的添加量为4-氨基-3，5_二氯-6-氟吡啶-2-酚钾或酚钠总的物质的量的1~1.2倍，氯乙酸乙酯稍过量，可保证反应更加充分，氯乙酸乙 酯与溶剂NMP及产物的沸点相差均较大，过量的氯乙酸乙酯在反应过后也容易分离回收再 利用，但过多的氯乙酸乙酯可能导致副反应的发生，且不够经济，回收能耗也随之加大，故 氯乙酸乙酯与酚钾或酚钠的物质的量比为1:1~1.2最佳。
[0017] (5)本发明步骤C中，所述减压蒸馏将体系中的水含量控制在lOOOppm以内后，再投 入氯乙酸乙酯，由于羟基化的产物没有经过干燥直接用于缩合反应，加之缩合反应的溶剂 即是母液萃取步骤中的含4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钾的NMP，整个体系的含水量相 对较大，如果不进行水含量的控制，会导致缩合反应的速率减慢，影响生产效率和产品的收 率。
[0018] (6)本发明中，步骤C中，所述缩合后，将反应液离心分离，将离心后的母液在50~ 100°C下减压蒸馏，收集52~53°C，5kPa的馏分氯乙酸乙酯;收集75~78°C/lkPa馏分N-甲基 吡咯烷酮，回收利用，留在釜底的即为4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶，由于 溶剂、氯乙酸乙酯与产物4-氨基-3，5_二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶这三者的沸点相差 较大，通过精馏可使他们几乎完全分离，且溶剂和氯乙酸乙酯分别收集后，回收利用，具有 提高原料利用率，降低生产成本的优点。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
[0020] 实施例1 一种4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法，其特征在于:包括以下 步骤： A.羟基化 将4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶与氢氧化钠溶液加热回流，待反应完全后，冷却，然 后尚心分尚得到母液和固态4-氨基-3，5-二氯_6_氣吡啶_2_酸钾或4-氨基-3，5-二氯_6_氣 吡啶-2-酚钠； B.母液萃取 将步骤A得到的母液浓缩后析出固体，然后向固体中加入N-甲基吡咯烷酮，搅拌均匀 后，离心分离，收集萃取液备用； C.缩合 将步骤A中的4-氨基-3,5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钠和步骤B得到的萃取液投入反应器 中，减压蒸馏后，投入氯乙酸乙酯缩合后制得4-氨基-3，5_二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡 啶。
[0021] 实施例2 本实施例在实施例1的基础上，步骤A中，所述NaOH水溶液的浓度为11%。
[0022] 实施例3 一种4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法，其特征在于:包括以下 步骤： A. 羟基化 将4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶与氢氧化钾水溶液加热回流，待反应完全后，冷却， 然后离心分离得到母液和固态4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钾； B. 母液萃取 将步骤A得到的母液浓缩后析出固体，然后向固体中加入N-甲基吡咯烷酮，搅拌均匀 后，离心分离，收集萃取液备用;萃取液即溶剂N-甲基吡咯烷酮和4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡 啶-2-酚钾的混合物，作为下一步的溶剂使用； C. 缩合 将步骤A中的4-氨基-3,5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钾和步骤B得到的萃取液投入反应器 中，减压蒸馏后，投入氯乙酸乙酯缩合后制得4-氨基-3，5_二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡 啶。
[0023] 本实施例步骤A中，Κ0Η水溶液的浓度为11%;所述4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡 啶与Κ0Η的摩尔比为1:2.5。
[0024] 实施例4 本实施例在实施例3的基础上，步骤A中，所述加热回流的时间为2h。
[0025] 实施例5 本实施例与实施例4的区别在于:本实施例步骤A中，4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶 与Κ0Η的摩尔比为1:3;加热回流的时间为2.5h。
[0026] 实施例6 本实施例在实施例5的基础上，步骤C中，所述氯乙酸乙酯的添加的物质的量与反应器 中4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钾总物质的量之比为1:1。
[0027] 实施例7 一种4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法，其特征在于:包括以下 步骤： A. 羟基化 将4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氣啦啶与NaOH水溶液加热回流，待反应完全后，冷却，然后 离心分离得到母液和固态4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钠； B. 母液萃取 将步骤A得到的母液浓缩后析出固体，然后向固体中加入N-甲基吡咯烷酮，搅拌均匀 后，离心分离，收集萃取液备用;萃取液即溶剂N-甲基吡咯烷酮和4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡 啶-2-酚钠的混合物，作为下一步的溶剂使用； C. 缩合 将步骤A中的4-氨基-3,5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钠和步骤B得到的萃取液投入反应器 中，减压蒸馏，并将体系中水含量控制在lOOOppm后，投入氯乙酸乙酯缩合后制得4-氨基-3， 5-二氯-6_氣_2_氧基乙酸乙酯吡啶。
[0028] 本实施例步骤A中，所述NaOH水溶液的浓度为11%;4_氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡 啶与NaOH的摩尔比为1:2;加热回流的时间为1.5h;步骤C中，所述氯乙酸乙酯的添加的物质 的量与反应器中4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钠总物质的量之比为1.2:1。
[0029]步骤C中，所述缩合后，将反应液离心分离，将离心后的母液在50~100°C下减压蒸 馏，分别收集52~53°C，5kPa的馏分氯乙酸乙酯，75~78°C，lkPa的馏分N-甲基吡咯烷酮， 并回收利用；留在釜底的即为4-氨基-3，5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶。
[0030] 实施例8 一种4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法，其特征在于:包括以下 步骤： A. 羟基化 将4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氣啦啶与NaOH水溶液加热回流，待反应完全后，冷却，然后 离心分离得到母液和固态4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钠； B. 母液萃取 将步骤A得到的母液浓缩后析出固体，然后向固体中加入N-甲基吡咯烷酮，搅拌均匀 后，离心分离，收集萃取液备用;萃取液即溶剂N-甲基吡咯烷酮和4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡 啶-2-酚钠的混合物，作为下一步的溶剂使用； C. 缩合 将步骤A中的4-氨基-3,5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钠和步骤B得到的萃取液投入反应器 中，减压蒸馏，并将体系中水含量控制在lOOOppm后，投入氯乙酸乙酯缩合后制得4-氨基-3， 5-二氯 -6_氣_2_氧基乙酸乙酯吡啶。
[0031] 本实施例步骤A中，所述NaOH水溶液的浓度为11%;4_氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡 啶与NaOH的摩尔比为1:2.8;加热回流的时间为2h;步骤C中，所述氯乙酸乙酯的添加的物质 的量与反应器中4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钠总物质的量之比为1.1:1。
[0032]步骤C中，所述缩合后，将反应液离心分离，将离心后的母液在50~100°C下减压蒸 馏，分别收集52~53°C，5kPa的馏分氯乙酸乙酯，75~78°C，lkPa的馏分N-甲基吡咯烷酮， 并回收利用；留在釜底的即为4-氨基-3，5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶。
[0033] 实施例9 一种4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法，其特征在于:包括以下 步骤： A. 羟基化 将4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氣啦啶与NaOH水溶液加热回流，待反应完全后，冷却，然后 离心分离得到母液和固态4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钠； B. 母液萃取 将步骤A得到的母液浓缩后析出固体，然后向固体中加入N-甲基吡咯烷酮，搅拌均匀 后，离心分离，收集萃取液备用;萃取液即溶剂N-甲基吡咯烷酮和4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡 啶-2-酚钠的混合物，作为下一步的溶剂使用； C. 缩合 将步骤A中的4-氨基-3,5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钠和步骤B得到的萃取液投入反应器 中，减压蒸馏，并将体系中水含量控制在lOOOppm后，投入氯乙酸乙酯缩合后制得4-氨基-3， 5-二氯 -6_氣_2_氧基乙酸乙酯吡啶。
[0034] 本实施例步骤A中，所述NaOH水溶液的浓度为11%;4_氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡 啶与NaOH的摩尔比为1:2;加热回流的时间为1.5h;步骤C中，所述氯乙酸乙酯的添加的物质 的量与反应器中4-氨基-3，5_二氯-6-氟吡啶-2-酚钠总物质的量之比为1: 1。
[0035] 步骤C中，所述缩合后，将反应液离心分离，将离心后的母液在50~100°C下减压蒸 馏，分别收集52~53°C，5kPa的馏分氯乙酸乙酯，75~78°C，lkPa的馏分N-甲基吡咯烷酮， 并回收利用；留在釜底的即为4-氨基-3，5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶。
[0036] 实施例10 本实施例与实施例9的区别在于:本实施例的碱金属为氢氧化钾，水溶液的浓度为11%， 4_氨基_3，5-二氯-2，6-二氟吡啶与NaOH的摩尔比为1:2.5。
[0037] 实施例11 本实施例与实施例10的区别在于:步骤A中，加热回流的时间为2h。
[0038] 实施例12 本实施例与实施例10的区别在于:步骤A中，4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶与Κ0Η的 摩尔比为1:3;加热回流的时间为2.5h。
[0039] 实施例13 本实施例以95.36g4_氨基-3，5-二氯-2，6-二氣吡啶制备4-氨基-3，5-二氯_6_氣_2_氧 基乙酸乙酯吡啶为例，对本发明作进一步说明。
[0040] 将95.36g 4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶中加入637.20g 11%K0H水溶液，回流 2h，反应完毕，停止加热，自然冷却后析出固体，离心分离，得固体沉淀物169.60g，母液 562.90g;母液浓缩后析出固体，加入450mL NMP搅拌，离心分离，得固体沉淀物(成分为Κ0Η 和KF)22.0g，母液(成分为NMP和少量4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钾)473.20g。
[00411 将上步离心后的固态沉淀物169.60g和473.20g匪P萃取液加入反应器，减压蒸出 92.50g溶剂带水，测得体系水含量小于lOOOppm后，投入55.15g氯乙酸乙酯，70 °C保温2h，GC 中控，反应完毕。离心分离，得固体沉淀物NaCl 25.15g，母液580.30g减压蒸馏，并收集52~ 53°C/5KPa的馏分即氯乙酸乙酯4.5g，75~78°C/lKPa的馏分446.78g即NMP，釜底128.85g的 白色固体即4-氨基-3，5-二氯_6_氣_2_氧基乙酸乙酯吡啶，纯度为98%。
[0042] 上述实施例7~13制备的4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的得率如 下表：
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本 发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围 之内。
【主权项】
1. 一种4-氨基-3，5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法，其特征在于:包括以 下步骤： A. 羟基化 将4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶与碱金属氢氧化物水溶液加热回流;所述碱金属氢 氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾;待反应完全后，冷却，然后离心分离得到母液和固态4-氨 基-3，5-二氯_6_氣啦啶_2_酸钾或4-氨基-3，5-二氯_6_氣啦啶_2_酸钠； B. 母液萃取 将步骤A得到的母液浓缩后析出固体，然后向固体中加入N-甲基吡咯烷酮，搅拌均匀 后，离心分离，收集萃取液备用； C. 缩合 将步骤A中的4-氨基-3，5-二氯_6_氣P比啶_2_酸钾或4-氨基-3，5-二氯_6_氣P比啶_2_酸 钠和步骤B得到的萃取液投入反应器中，减压蒸馏后，投入氯乙酸乙酯缩合后制得4-氨基-3，5-二氯_6_氣_2_氧基乙酸乙酯吡啶。2. 如权利要求1所述的一种4-氨基-3，5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法， 其特征在于:所述碱金属氢氧化物水溶液的浓度为11%。3. 如权利要求1所述的一种4-氨基-3，5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法， 其特征在于:步骤A中，所述4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶与碱金属氢氧化物的摩尔比为 1:2 ~3〇4. 如权利要求1所述的一种4-氨基-3，5_二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法， 其特征在于:步骤A中，所述加热回流的时间为1.5~2.5h。5. 如权利要求1所述的一种4-氨基-3，5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法， 其特征在于:步骤C中，所述减压蒸馏将体系中的水含量控制在lOOOppm以内。6. 如权利要求1所述的一种4-氨基-3，5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法， 其特征在于:步骤C中，所述氯乙酸乙酯的添加量为反应器中4-氨基-3,5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钾或4-氨基-3，5-二氯-6-氟吡啶-2-酚钠总物质的量的1~1.2倍。7. 如权利要求1所述的一种4-氨基-3，5-二氯-6-氟-2-氧基乙酸乙酯吡啶的制备方法， 其特征在于:步骤C中，所述缩合后，将反应液离心分离，将离心后的母液在50~100°C下减 压蒸馏，分别收集52~53°C，5kPa的馏分氯乙酸乙酯和75~78°C，lkPa的馏分N-甲基吡咯烷 酮，并回收利用。
【文档编号】C07D213/73GK106008333SQ201610575635
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年7月21日
【发明人】罗茜, 李舟, 彭舟, 王蕾, 张华 , 皮亚威
【申请人】四川福思达生物技术开发有限责任公司