尼达尼布乙磺酸盐结晶的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及尼达尼布乙磺酸盐结晶，具体而言，本发明涉及尼达尼布二乙磺酸盐的A型结晶。本发明的尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶，其X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约14.64、18.79、19.31、20.11、21.20、22.45、26.71°处有衍射峰。本发明的结晶性质稳定，不易降解、不吸潮，特别适合药物生产。
【专利说明】
尼达尼布乙磺酸盐结晶
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种尼达尼布乙磺酸盐的结晶。
【背景技术】
[0002] 尼达尼布（nintedanib/intedanib)，化学名为 3_Z-[l-(4-(N-((4-甲基哌 嗪-1-基）_甲基羰基）-N-甲基氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲 哚满酮，结构如式I所示：
[0003]
[0004] 尼达尼布在各种激酶上有抑制作用，特别是受体酪氨酸激酶，如VEGFR1，VEGFR2， VEGFR3, PDGFRa，PDGFR0，FGFR1，FGFR3, EGFR，HER2, c-Kit，IGF1R，Flt-3 及 HGFR，可用于 治疗肿瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成分的病理学病症或纤维变性疾病，尤其是特发 性肺纤维变性。
[0005] PCT专利申请W02012068441公开了尼达尼布二乙磺酸盐（式II )的无定形形态及 一种结晶。
[0006]
[0007] 然而，本发明的发明人发现，上述尼达尼布二乙磺酸盐结晶储存时不稳定，易吸 潮，并且储存时杂质含量出现明显增加。从获得一种商业上可行的生产方法的角度或者从 生产含有活性化合物的药用组合物的角度出发，活性成分的化学稳定性、固态稳定性和储 存期限均是非常重要的因素。因此，提供一种具有所需性质的药物的合适形式对于药物生 产、储存是十分重要的。
【发明内容】
[0008] 本发明提供尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用 2 Θ 值表示在约 14. 64、18· 79、19· 31、2(λ 11、2L 20、22· 45、26· 71 ° 处有衍射峰，典型的 在 5· 84、12· 27、14· 64、17· 27、17· 61、18· 12、18· 79、19· 31、20· 11、21· 20、22· 45、24· 57、 26. 71° 处有衍射峰，更典型地在 5· 84、12. 27、13. 22、14. 64、15. 54、17. 27、17. 61、18. 12、 18. 79、19· 31、20· 11、21· 20、21· 88、22· 45、23· 13、23· 95、24· 57、26· 7Γ 处有衍射峰。
[0009] 作为本发明的一种实施方式，本发明的尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶具有如下表 所示的衍射峰。
[0010]
[0011] 在本发明的一个实施方式中，本发明的尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶的差示扫描 量热（DSC)测量图在约257°C处有吸收峰。
[0012] 在本发明的一个实施方式中，本发明的尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶的差示扫描 量热（DSC)测量图如图2所示。
[0013] 本发明的另一方面提供了一种晶体组合物，其中上述尼达尼布二乙磺酸盐A型结 晶占晶体组合物重量50%以上，$父好是80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。
[0014] 本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中包含治疗有效量的上述尼达尼布 二乙磺酸盐A型结晶，或上述晶体组合物。
[0015] 本发明的另一方面提供了上述尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶，上述晶体组合物， 或上述药物组合物在制备用于预防或治疗选自肿瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫学成份 的病理学病症及纤维变性疾病的疾病或病症的药物中的用途，尤其是在制备治疗特发性肺 纤维变性的药物中的用途。
[0016] 本发明的另一方面提供了一种制备上述尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶或上述晶 体组合物的方法，其包括：
[0017] (a)将尼达尼布和乙磺酸溶于有机溶剂中；
[0018] (b)加热至40_60°C，加入丙酮进行析晶；
[0019] (c)过滤，干燥。
[0020] 上述步骤（a)中，有机溶剂选自甲醇、乙醇，优选为甲醇；乙磺酸与尼达尼布的摩 尔比为2~5:1，优选为3:1。
[0021] 上述步骤（b)中，丙酮的体积为步骤（a)中有机溶剂的2倍以上，优选2~8倍；
[0022] 作为本发明的一种实施方式，本发明的尼达尼布二乙磺酸盐结晶通过如下方法制 得：将其它晶型的尼达尼布二乙磺酸盐溶于有机溶剂中，加热至40-60°C，加入丙酮析晶， 过滤，干燥。
[0023] 本发明中，样品的X-射线粉末衍射光谱在下述条件下测定：仪器：Bruker D2 X射 线衍射仪；测试条件：30kv IOmA ;狭缝：0. 6mm/3mm/0. 8mm ;革El型：Cu ;角度范围：5-40° ;步 长 0· ls/0. 02°。
[0024] 本发明中，DSC光谱在下述条件下测定：仪器：Mettler 1型差热分析仪；温度范 围：30-270°C ;升温速率：10°C /min。
[0025] 需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱中，由晶体化合物得到的衍射谱图对于特 定的晶型往往是特征性的，其中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能会因为晶体条件、 粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所 针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位 置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这 在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定 等，峰的位置可以移动，2Θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构 时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2 Θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间 具有简单的换算关系：d= λ/2sin0，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，Θ为 衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误 差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的 缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是 特征性的。
[0026] DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温 度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5°C 之内，通常在约：TC之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC 峰或熔点±5°C。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不 同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在 更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相 关。
[0027] 本发明中，尼达尼布可以参照CN1671660A中公开的方法制备得到。
[0028] 本发明的尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶在高湿（25°C，92. 5% RH)和加速试验 (40±2°C，75% ±5% RH)条件下放置10天后水分含量基本不变，而根据TO2012068441制 得尼达尼布二乙磺酸盐结晶在相同条件下水分含量出现了明显增加，从性状上也可明显看 出其引湿成团。
【附图说明】
[0029] 图1尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶的X-射线粉末衍射图谱
[0030] 图2尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶差示扫描量热（DSC)测量图
【具体实施方式】：
[0031] 下面通过实施例进一步详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
[0032] 实施例1尼达尼布A型结晶的制备
[0033] 将5. 4g尼达尼布加入到IlmL甲醇中，搅拌下，加入约3. 3g乙磺酸，溶清后，升温 至50°C，保温搅拌下，缓慢加入45mL丙酮析晶，过滤即得尼达尼布A型结晶。
[0034] 实施例2尼达尼布A型结晶的制备
[0035] 根据W02012068441制得的尼达尼布二乙磺酸盐结晶7. 6g加入到15mL甲醇中，加 热溶解，50°C保温搅拌下，缓慢加入40mL丙酮析晶，过滤即得尼达尼布A型结晶。
[0036] 实施例3稳定性试验
[0037] 参照中国药典2010年版（二部）的附录XIX C中原料药影响因素试验的方法，将 实施例1制备得到的尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶和根据W02012068441制得的尼达尼布 二乙磺酸盐结晶（现有结晶）分别进行高湿（25°(：，92.5%1^)、光照（1000011±5001幻和 加速（40°C ±2°C、相对湿度75% ±5% )试验。考察时间为10天，分别于第0、5天和第10 天取样检测样品纯度，以考察其稳定性，试验结果如表1所示。
[0038] 表1稳定性试验结果
[0039]
【主权项】
1. 尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2 Θ值表示在约 14. 64、18· 79、19· 31、20· 11、21· 20、22· 45、26· 7Γ 处有衍射峰。2. 权利要求1所述的尼达尼布二乙磺酸盐Α型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱 用 2 Θ 值表示在约 5· 84、12· 27、14· 64、17· 27、17· 61、18· 12、18· 79、19· 31、20· 11、21· 20、 22·45、24·57、26·7Γ 处有衍射峰。3. 权利要求2所述的尼达尼布二乙磺酸盐Α型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱 用 2 Θ 值表示在约 5· 84、12· 27、13· 22、14· 64、15· 54、17· 27、17· 61、18· 12、18· 79、19· 31、 20. 11、21· 20、21· 88、22· 45、23· 13、23· 95、24· 57、26· 7Γ 处有衍射峰。4. 权利要求1-3任一项所述的结晶，其特征是，DSC测量图在约257°C处有吸收峰。5. 晶体组合物，其中权利要求1-4任一项所述的结晶占晶体组合物重量的50%以上， 车父好是80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。6. 药物组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的结晶或权利要求5所述的晶体组合 物。7. 权利要求1-4任一项所述的结晶、权利要求5所述的晶体组合物、权利要求6所述的 药物组合物在制备用于预防或治疗选自肿瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫学成份的病理 学病症及纤维变性疾病的疾病或病症的药物中的用途。8. 权利要求1-4任一项所述结晶的制备方法，包括： (a) 将尼达尼布和乙磺酸溶于有机溶剂中； (b) 加热至40-60°C，加入丙酮进行析晶； (c) 过滤，干燥。9. 权利要求8所述的制备方法，其中，步骤（a)中有机溶剂选自甲醇、乙醇。10. 权利要求8所述的制备方法，其中步骤（b)中丙酮的体积为步骤（a)中有机溶剂的 2倍以上。
【文档编号】A61P11/00GK106008308SQ201510112909
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年3月13日
【发明人】王胡博, 朱雪焱, 郭猛, 胡明通, 张家松, 孙九德
【申请人】正大天晴药业集团股份有限公司