吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
【专利摘要】本发明涉及一类新的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合以及其作为治疗剂特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CABs）的用途。
【专利说明】
吡咯磺酿类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
[0001 ] 本发明涉及一类新的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合 以及其作为治疗剂特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CABs)的用途。
【背景技术】
[0002] 自1988年以来，以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂通过抑制胃酸分泌以治疗消 化性溃疡、反流性食管炎和卓_艾综合症等在临床上得到广泛应用。长期的临床应用发现， 现有质子泵抑制剂在药代动力学、药效学方面还有局限性。如：给药时间对药效的影响；夜 间酸突破起效慢；酸性条件下不稳定(需要配制成肠制剂);对CYP450酶的依赖性(导致个体 差异显著）等。
[0003] 钾竞争性酸阻滞剂（Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CABs)通过直 接、可逆性的过程竞争性地抑制H+/K+-ATP酶中的K +而产生作用。与传统质子泵抑制剂相 t匕，P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH条件下稳定的特点。在酸性环境下， P-CABs以离子化形式与H +/K+-ATP酶结合，阻止H+运送及酸分泌到胃腔中，迅速升高胃中pH 值。动物实验和临床研究表明：P_CABs具备起效迅速，在1小时内就能达到最大治疗效果； 血药浓度与口服给药剂量线性相关，比较容易达到最佳抑酸效果的优势。
[0004] 尽管目前已公开了一系列钾竞争性酸阻滞剂，但仍需要开发结构类型更丰富，新 的可能具有更好的成药性质的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式（I)所示的结 构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。

【发明内容】

[0005] 本申请提供结构如式（I)所示的胃酸分泌抑制剂，它的使用方法，如本文下面所 述： 本申请提供的结构如式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映 异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐： 式中，
X、Y各自独立地选自0?3或1 R3选自氢、卤素、烷基。
[0006] 札选自芳基，杂芳基，其中所述芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个 选自氢!、卤素、氛基、羟基、烷基、卤代烷基、轻烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳 基、-01?4、-冊41?5、-(：(0)冊41? 5、-3(0)|111?4、-(：(0)1?4、-0(：(0)1? 4或-(：(0)0 1?4的取代基所取代。
[0007] 1?4或R 5各自独立地选自氧原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所 述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷 基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基、酰胺基或羧酸酯基的 取代基所取代。
[0008] m选自 0、1 或 2。
[0009] 环A选自芳基，杂芳基，其中所述芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自氢、 卤素、氛基、羟基、烷基、卤代烷基、轻烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、竣基、 酰胺基或羧酸酯基的取代基所取代。
[0010] Z 选自 0 或 nr3。
[0011] L选自烷基、环烷基、杂环烷基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基任选进一步被一 个或多个选自氢！、卤素、氛基、羟基、烷基、卤代烷基、轻烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳 基、烷氧基、羧基、酰胺基或羧酸酯基的取代基所取代。
[0012] R2选自烷氧基、烷基胺基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、醜基，其中所述烧氧 基、烷基胺基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基任选进一步被一个或多个选自氢、卤 素、氛基、羟基、烷基、卤代烷基、轻烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、竣基、醜 胺基或羧酸酯基的取代基所取代。
[0013] 进一步的X、Y选自CR3;R3选自氢、卤素、烷基。
[0014] 更进一步的札选自：
，所 述&任选进一步被一个或多个选自氢！、卤素、氛基、羟基、烷基、卤代烷基、轻烷基、环烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、-〇r4、-nr4r5、-C(0)NR 4R5、--c(o)r4、-〇 以〇)心或-c(o) 〇 r4的取代基所取代。
[0015] &或1?5各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所 述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷 基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基、酰胺基或羧酸酯基的 取代基所取代。
[0016] m 选自 0、1 或 2。
[0017] 更进一步的环A选自苯环、吡啶环、噻吩环，其中所述苯环、吡啶环、噻吩环任选进 一步被一个或多个选自氢！、卤素、氛基、羟基、烷基、卤代烷基、轻烷基、环烷基、杂环烷基、芳 基、杂芳基、烷氧基、羧基、酰胺基或羧酸酯基的取代基所取代。
[0018] 更进一步的，上述所述化合物选自：
本发明还涉及一种药用组合物，所述药物组合物含有有效量的通式（I)所示的化合物 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药 学上可接受的盐和药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0019] 本发明还涉及通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映 异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制 备胃酸分泌抑制剂中的用途。
[0020] 本发明另一方面涉及一种抑制胃酸分泌的方法，该方法包括给予需要治疗的患者 有效剂量的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对 映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。
[0021] 本发明另一方面涉及（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对 映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在 制备H +/K+-腺苷三磷酸酶（H+/K+-ATPaSe)抑制剂中的用途。
[0022] 本发明另一方面涉及（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对 映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在 制备钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CABs)中的用途。
[0023] 本发明提供用于治疗或预防消化性溃疡，卓-艾综合症、胃炎、糜烂性食管炎、反 流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杆菌感染、 胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡的药 物中的用途；或者在制备抑制用于消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激 造成的上消化道出血的药物中的方法。其中消化性溃疡选自胃溃疡、十二指肠溃疡或吻合 口溃疡；所述的症状性胃食管反流疾病选自非糜烂性的反流性疾病或无食管炎的胃食管反 流疾病的方法。
[0024] 发明的详细说明 除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
[0025] "烷基"指饱和的脂族烃基团。包括1至20个碳原子的直链或支链基团。优选含 有1至6个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2_丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁 基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，优选的基团为：卤素、 c2-c6烯基、C 6-Ci。芳基、C 5-Ci。杂芳基、卤代C「C6烷基、4至8元杂脂环基、羟基、C「C6烷氧 基、QrQ。芳氧基。
[0026] "环烷基"指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠和环或多环稠和环 ("稠和"环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子）基团，其中 一个或多个环具有完全连接的电子系统，环烷基的实例（不局限于）为环丙烷、环丁烷、环戊 烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基为可取代的和为取代的。 当被取代时，取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团，包括：氢、羟基、巯基、氧代、 低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤 代烷基、低级轻烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烧、芳基、杂芳基、烷氧基撰基、氨 1 基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨 基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
[0027] "芳基"表示6至14个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的电 子系统。"芳基"包括： 六元的碳芳香环，如，苯； 双环，其中至少有一个环是碳芳香环，如，萘，茚和1，2，3，4-四氢喹啉；以及 三环，其中至少有一个环是碳芳香环，如，芴。
[0028] 例如，芳基包括含六元的碳芳香环并一个六元杂环，这个杂环包含一个或多个选 自氮、氧和硫的杂原子，条件是连接点在碳芳香环上。但是，芳基不包含、也不通过任何方式 与下面分别定义的杂环芳基重叠。因此，在此定义，如果一个或多个碳芳香环与一个杂芳香 环并环，由此产生的环系统是杂芳基，而不是芳基。芳基的非限制性实例有苯基、萘基。芳 基可以是取代的或未取代的。当被取代时，优选的基团为：氢、羟基、硝基、氰基、氧代、低级 烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烧硫基、卤素、低级卤代烧 基、低级轻烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烧、芳基、杂芳基、烷氧基撰基、氨 1基、 烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、 芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
[0029] "杂芳基"表示5至14个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个 选自N、0或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的电子系统。杂芳基指 的是： 5-8元的单环芳烃，含一个或多个选自N、0和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实 施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子； 8-12元的双环芳烃，含一个或多个选自N、0和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实 施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子；其中至少有一个环是芳香环；以及 1卜14兀的三环芳经，含一个或多个选自N、0和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些 实施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子；其中至少有一个环是芳香环。
[0030] 例如，杂芳基包括一个5-6元的杂芳香环并一个5-6元的环烷基。对于这样的双 环并起来的杂芳基，其中只有一个环含有一个或多个杂原子，连接位点在杂芳香环上。
[0031] 当杂芳基上的硫原子和氧原子总数超过1时，这些杂原子不会一一相邻。在一些 实施方案中，硫原子和氧原子在杂芳基中的总数不超过2。在一些实施方案中，硫原子和氧 原子在杂芳基中的总数不超过1。
[0032] 杂芳基的例子，包括但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑、 嘧陡、吡陡、吡啶酮、咪陡、吡嗪、哒嗪、吲哚、氮杂吲哚、苯并咪唑、苯并三氮唑、吲哚啉、剛哚 酮、喹啉、异喹啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶等。此类基团的优选实施例为吡咯基、批 唑基、咪唑基、三氮唑基、呋喃基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并三氮唑。杂芳 基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：氢、羟基、硝基、氰基、氧代、低级烷基、低级烷 氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷 基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烧、芳基、杂芳基、烷氧基撰基、氨 1基、烷基氣基、烧 基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨 基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
[0033] "杂环烷基"表示单环或稠和环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两 个环原子是选自N、0或S (0)p (其中p是0至2的整数）的杂原子，其余环原子是C。这些 环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的n电子系统。未取代的杂脂环 基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪子基 等。杂脂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选 为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，所述的取代基选自：氢、羟基、巯基、氧代、 低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤 代烷基、低级轻烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烧、芳基、杂芳基、烷氧基撰基、氨 1 基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨 基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。除非另 外指出。杂脂环基的实例包括但不限于，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基， 六氢氮杂草基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噁唑烷基， 四氢吡喃基，硫代吗琳基，奎宁环基和咪唑啉基，各基团如前所述，实例还可以是双环的，诸 如，例如，3,8-二氮杂-双环[3. 2.1]辛烷、2, 5-二氮杂双环[2. 2. 2]辛烷或八氢-吡嗪 并[2,1-c] [1，4]噁嗪。其杂脂环基（和衍生物）包括其离子形式。
[0034] "烷氧基"表示-0-(未取代的烷基）和-0 (未取代的环烷基)。代表性的实例包 括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
[0035] "羟基"表示-OH基团。
[0036] "卤素"表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
[0037] "卤代烷基"表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被一个或多个相同或不同 的卤原子取代，例如 _CH2C1、_CF3、_CC13、_CH2CF 3、_CH2CC13等。
[0038] "氰基"表示_CN基团。
[0039] "氨基"表示_NH2基团。
[0040] 所谓"任选地"的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生，并且该 描述包括事物或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形发生和不发生两 种情况。
[0041] 在一些实施方案中，"被一个或多个基团取代"是指在指定的原子或基团中的一 个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
[0042] "药学上可接受的盐"表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类 盐包括： (1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐 酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、 草酸、（D)或（L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、Y-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二 甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、 扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
[0043] (2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生 成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、 三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
[0044] "药物组合物"指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶 剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目 的是促进给药给动物的过程。
[0045] "药用载体"指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物 活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳 糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合 物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻 油、玉米油、花生油等。
[0046] 前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药(剂）学 上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表 面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香 精或它们的结合等。
【具体实施方式】
[0047] 以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范 围。
[0048] 实施例1: 1- (5- (2-氟苯）-1- ((3- (3-甲氧基丙氧基）苯基）磺酰基）-1H-吡咯-3-基）-N-甲 基甲胺（EXP 1)的制备
1) 1-(3_甲氧基丙氧基）-硝基苯(化合物2)的制备 将3-硝基苯酉分(化合物1，1. Og，7. 19 mmol),碳酸钾（2.9 g，21. 6 mmol)和1-溴-3-甲 氧基丙烷（1.65 g，10.79)溶解在无水DMF (20 mL)中，在90°C搅拌过夜，加水（50 mL)，并 用乙酸乙酯萃取（50 mLx3).合并有机相干燥，浓缩，得黄色固体1-(3_甲氧基丙氧基）-硝 基苯(化合物2,1. 5 g，收率100%)。
[0049] ) 1_(3_甲氧基丙氧基）_苯胺(化合物3)的制备 1-(3-甲氧基丙氧基）-硝基苯(化合物2,1.0 g，4. 74 mmol),Raney Ni( 100 mg)溶解 于无水甲醇（20mL)溶液中，在氢气氛、室温条件搅拌过夜。过滤，滤液旋干得固体l-(3-甲 氧基丙氧基）-苯胺(化合物3,0. 80g，91% yield)。
[0050] ) 1-(3_甲氧基丙氧基）_苯磺酰氯(化合物4)的制备 在〇°C下，分批将亚硝酸钠 （571 mg，8.29 mmol)加到1-(3_甲氧基丙氧基）-苯胺(化 合物3，L0 g，5.52 mmol)的乙酸（10mL)和盐酸水溶液（2N，10mL)中。加料结束，在0°C 搅拌25 min,得溶液I。在0°C下，将氯化亚铜（190 mg, 1.1 mmol)加到二氧化硫的乙酸溶 液中（10mL，2N)得溶液II。在0°C下，把溶液I滴加到溶液II中，滴加结束，自然升温至室 温，搅拌反应3小时。用乙酸乙酯萃取（150 mLx3)，合并有机相干燥，浓缩，柱层析（石油醚： 乙酸乙酯=20:1)得黄色油状物1-(3-甲氧基丙氧基）-苯磺酰氯(化合物4,800 mg，收率 55%)。
[0051] )5_ (2-氟苯）-1- ((3- (3-甲氧基丙氧基）苯基）磺酰基）-1H-吡咯-3-甲醛(化 合物5)的制备 在 0°C下，将 t-Bu0K (233 mg，2.08 mmol)加到 5-(2_ 氟苯）-lH-吡咯-3-甲醛（200 mg, 1.04 mmol)的无水THF (5 mL)溶液中，在0°C搅拌反应30 min。反应结束，分别加入 15-(^〇￥11-5 (542 11^，2.08 1111]1〇1)和1-(3-甲氧基丙氧基）-苯磺酰氯(化合物4,412 11^， 2. 08 mmol)。加料结束后，自然升温至室温，搅拌反应90 min。反应结束后用冰水（50g)淬 灭并用乙酸乙酯萃取（50 mLx3)。合并有机相干燥，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1) 得黄色固体5-(2_氟苯）-1-((3-(3_甲氧基丙氧基）苯基）磺酰基）-lH-吡咯-3-甲醛 (260 mg,收率 60%)。
[0052] ) 1-(5-(2_氟苯）-1-((3-(3_甲氧基丙氧基）苯基）磺酰基）-lH_吡 咯-3-基）-N-甲基甲胺（EXP 1)的制备 将5- (2-氟苯）-1- ((3- (3-甲氧基丙氧基）苯基）磺酰基）-1H-吡咯-3-甲醛(化合 物5,500 mg, 1.19 mmol),乙酸（144 mg, 2. 39 mmol),甲胺醇溶液（1 mL)溶于无水甲醇 3mL 中，室温搅拌 4h。加 NaBH3CN (212 mg, 3. 59 mmol)。搅拌 60min。加冰水（30 g)淬灭 反应，用乙酸乙酯（50 mLx3)萃取。合并有机相干燥，浓缩，柱层析得白色固体1-(5-(2_氟 苯）-1-((3-(3_甲氧基丙氧基）苯基）磺酰基）-lH-吡咯-3-基）-N-甲基甲胺（EXP 1， 100 mg, 20%)。
[0053] HPLC:99.4%; MS (ESI) m/z: [M+H]+=433.0; 'H-NMR (400 MHz, DMS〇-^) 8： 8. 72(s, 1H), 7. 78(d, 1H), 7. 46-7. 55 (m, 2H), 7. 21-7. 32 (m, 3H), 6. 85-7. 11 (m, 2H), 6. 83-6. 85 (m, 1H), 6. 44(d, 1H), 3. 95-4. 02 (m, 4H), 3. 47 (t, 2H), 3. 32(s, 3H), 2.52 (m, 3H), 1.94 (t, 2H) ppm〇
[0054] 实施例2:1-(3-(3-((2-(2-氟苯）-4-((甲胺基）甲基）-111-吡咯-1-基）磺酰 基）苯氧基）批咯烷-1-基）乙基-1-酮（EXP 2)的制备
参照化合物1的制备方法，获得白色固体化合物1-(3-(3-((2-(2_氟苯）-4-((甲胺 基）甲基）_1H-吡咯-1-基）磺酰基）苯氧基）吡咯烷-1-基）乙基-1-酮（EXP 2)，收 率 65%。HPLC:94.8%; MS (ESI) m/z: [M+H]+=472.1; 4-匪1? (400 MHz, DMSO-必） 8. 75(s, 1H), 7. 78(s, 1H), 7. 48-7. 53 (m, 2H), 7. 35 (t, 1H), 7. 22-7. 25 (m, 2H), 7. 04-7. 09 (m, 2H), 6. 86-6. 88 (m, 1H), 6. 45 (d, 1H), 4. 77-4. 79 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3. 39-3. 64 (m, 4H), 2.55 (d, 3H), 1.86-2. 09 (m, 4H) ppm。
[0055] 测试例： H+/K+_ATPase生物学评价 下面的体外筛选试验是用来评价本发明化合物对于H+/K+-ATPaSe酶活性抑制作用的。 [0056] 实验材料和仪器： 1) 兔胃粘膜微粒体(富含H+/K+-ATPaSe，自提） 2) 5-三磷酸腺苷 ATP (Sigma-Aldrich，货号：A2383) 3) 孔雀石绿(百灵威化学技术有限公司，货号：913120) 4) 钥酸铵(百灵威化学技术有限公司，货号：128321) 5) 缬氨霉素(百灵威化学技术有限公司，货号：227304) 实验步骤： 试剂准备： 1) 化合物用DMS0溶解配制成合适的浓度； 2) 缓冲液：50 mmol/L HEPEs-Tris，pH=6. 5, 5 mmol/L 氯化缓，10 u mol/L 纟颜氨霉 素； 3) 缓冲液：50 mmol/L HEPEs-Tris，pH=6. 5, 5 mmol/L氯化缓，10 u mol/L 纟颜氨霉素， 5 mmol/L氯化钾； 4) ATP :用缓冲液1稀释ATP至5mM ; 5) 孔雀石绿溶液：0? 12%孔雀石绿溶于2. 5 mol/L硫酸，7. 5%(V/V)钥酸铵和11% Tween 20 (V/V)使用时按100:25:2比例混合； 6) 兔胃黏膜微粒体(富含H+/K+-ATPase)，提取方法为蔗糖梯度离心：把兔胃用分别自 来水，3M NaCl溶液洗净，然后用滤纸除去表面水分。加入预冷的匀浆缓冲液（4ml/g组织)， 于组织匀楽机中匀楽2-5min。匀楽后，如果有较大的组织颗粒，可离心（600g, 10min)去 除，然后将上清移至干净的离心管中20000g离心30 min后，然后将上清移至干净的离心 管中，进一步离心，l〇〇〇〇〇g离心90min，收集沉淀；利用匀浆液悬浮沉淀，吹散均匀，利用 Bradford法测蛋白浓度，调整浓度为10mg/ml ;等比例加入7. 5% Ficoll分层液，100000g 离心 60min 后，将中层（H+/K+_ATPase enriched gastric membranes)收集于洁净离心 管中，利用匀浆液4-5倍稀释，继续100 000 g离心90 min，收集沉淀；利用匀浆液悬 浮沉淀，玻璃匀浆器匀浆均匀，利用Bradford法测蛋白浓度，调整浓度22. 5 mg/ml。冻 于-80° C备用。
[0057] 实验过程： 向45 iiL缓冲液2中加入5 iiL的胃粘膜微粒体（H+/K+-ATPaSe)，再加入5iiL的化合 物溶液，然后加入5iiL 5mM的ATP启动反应，在37°C预反应30min。加入15 iiL孔雀石绿 溶液终止反应，室温平衡20min，在620nm处读吸收光值。
[0058] 同时，进行相同体积，不加氯化钾的反应作为背景，在计算酶活性时减去。
[0059] 化合物IC5。值通过不同浓度下的抑制率计算得到。
[0060] 实验结果：化合物1(：5。值 本发明提供结构如式I所示化合物对H+/K+-ATPaSe活性的半数抑制浓度（IC 5。）
+++ 表不 IC5CI〈100nM; ++ 表不范围 0? 1~1 u M; + 表不范围 1~5 u M 己经通过举例说明和实施例的方式比较详细地描述了上述发明，以用于阐述和理解的 目的。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在后附权利要求的范围内进行改变和改进。 因此，应该理解上述说明意在是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围不应该 参考上述说明书而确定，而应该参考下列后附的权利要求以及由权利要求授权的等价物的 全部范围而确定。
【主权项】
1. 结构如式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非 对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐： 式4X、Y各自独立地选自CRs或N ; Rs选自氨、因素、烷基； Ri选自芳基，杂芳基，其中所述芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自氨、因素、 氯基、居基、烷基、因代烷基、居烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR4、-NR4R5、-C(O) NR4R5、-S (0) mR4、-C (0) R4、-0 C (0) Ra或-C (0) 0 R 4的取代基所取代； Ra或Rs各自独立地选自氨原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述焼 基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自因素、氯基、居基、氨基、烷基、 因代烷基、居烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、駿基、醜胺基或駿酸醋基的取 代基所取代； m选自0、1或2 ; 环A选自芳基，杂芳基，其中所述芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自氨、因素、 氯基、居基、烷基、因代烷基、居烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、駿基、醜胺基 或駿酸醋基的取代基所取代； Z选自0或NRs; L选自烷基、环烷基、杂环烷基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基任选进一步被一个或 多个选自氨、因素、氛基、居基、烷基、因代烷基、居烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、焼 氧基、駿基、醜胺基或駿酸醋基的取代基所取代； Rz选自烷氧基、烷基胺基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、醜基，其中所述烷氧基、焼 基胺基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、醜基任选进一步被一个或多个选自氨、因素、氯 基、居基、烷基、因代烷基、居烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、駿基、醜胺基或 駿酸醋基的取代基所取代。2. 根据权利要求1的式（I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，其中X、Y选自CRs; Rs选自氨、因素、烷基。3. 根据权利要求1~2的式（I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构 体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，Ri选自：巧述Ri任选进一步被一个或多个选自氨、因素、氯 基、居基、烷基、因代烷基、居烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR4、-NR4R5、-C(O) NR4R5、-S (0) mR4、-C (0) R4、-0 C (0) Ra或-C (0) 0 R 4的取代基所取代； Ra或Rs各自独立地选自氨原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述焼 基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自因素、氯基、居基、氨基、烷基、 因代烷基、居烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、駿基、醜胺基或駿酸醋基的取 代基所取代； m选自0、1或2。4. 根据权利要求1~3的式（I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构 体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，其中环A选自苯环、化巧环、喔 吩环，其中所述苯环、化巧环、喔吩环任选进一步被一个或多个选自氨、因素、氯基、居基、焼 基、因代烷基、居烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、駿基、醜胺基或駿酸醋基的 取代基所取代。5. 根据权利要求1~4的式（I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构 体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，所述化合物选自：O6. -种药用组合物，所述药物组合物含有有效量的权利要求1~5任意一项所述的通式 (I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其 混合物形式、或药学上可接受的盐和药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂。7. 权利要求6的药物组合物，其为胃酸分泌抑制剂。8. 权利要求6的药物组合物，其为制备H7K+-ATPase抑制剂中的用途。9. 权利要求6的药物组合物，其为制备钟离子竞争性酸阻滞剂（P-CABs)中的用途。10. 根据权利要求6的药物组合物，其为治疗或预防消化性溃瘍、卓-艾综合症、胃炎、 糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、己雷特食管炎、功能性消化不良、幽 口螺旋杆菌感染、胃癌、胃MLT淋己瘤、非酱体抗炎药引起的溃瘍或手术后应激导致的胃 酸过多或溃瘍的药物中的用途；或者在制备抑制用于消化性溃瘍、急性应激性溃瘍、出血性 胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物中的用途。
【文档编号】A61P1/04GK105985278SQ201510040549
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年1月27日
【发明人】秦引林, 苏梅, 金秋, 陈涛, 蒋建华
【申请人】江苏柯菲平医药股份有限公司, 南京柯菲平盛辉制药有限公司