一类含萘并呋喃结构的联芳基单膦配体及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明公开了一类含萘并呋喃结构的联芳基单膦配体及其制备方法和应用，该联芳基单膦配体是具有式（Ⅷ）所示化学结构式的化合物或它的对映体或消旋体。本发明的联芳基单膦配体通过引入呋喃环，与所属联萘形成共轭结构，增加了膦配体包括其对映体或消旋体的空间位阻及其芳香环的电子云密度，提高了配合物的稳定性，并调节配体的空间位阻，配体结构新颖，制备过程经过Sonogashira反应、分子内关环、C?P偶联反应等，合成方法简单，所得配体应用于Suzuki?Miyuara反应时具有活性高、选择性好等优点。
【专利说明】
一类含萘并呋喃结构的联芳基单麟配体及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明属于化学催化领域，尤其涉及一类含萘并呋喃结构的联芳基单膦配体及其 制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 在催化反应中，底物与催化剂及配体的配位很重要，配体结构的微小改变常常会 对催化反应的活性、选择性以及动力学等产生一系列影响。
[0003] 磷原子基态的外层电子组态为3s23p3,它以不等性SP3杂化轨道与3个取代基（烷 基、芳基或烷氧基、芳氧基)分别形成3个 〇键。电子效应和立体效应是有机膦配体影响催化 反应的两个重要方面，近年来在配体的设计过程中，一系列富电子、大位阻的膦配体相继问 世，例如，1998年，Buchwald研究组开发了一系列富电子联苯单膦配体（Stephen L.Buchwald，et al.J.Am.Chem.Soc. 1998,120(37) :9722-9723.)，将其用于卤代芳烃的 Suzuki偶联反应，能够高产率地得到偶联产物;2004年，他们又设计合成了一个高活性的联 苯类单勝配体（Sphos) (Stephen L.Buchwald，et al .Angew. Chem. Int ? Ed? 2004,43(14): 1871-1876 .)，能适用于多种类型的C-C偶联反应，如:Pd催化的Suzuki-Miyaura偶联反应 (Stephen L ? Buchwald，et al.J. Am .Chem. Soc. 2005,127(13) ,4685-4696); Pd 催化的 Negishi偶联反应（Stephen L? Buchwald，et al ? J.Am. Chem. Soc ? 2004，126(40)，13028-13032)，金催化的分子内炔经与稀经的[4 + 2]环加成（Antonio M.Echavarren，et al.J. Am. Chem. Soc .2005,127(17) ,6178-6179)以及二氢异香豆素类化合物的合成(Hashmi A,Stephen K，et al .Aust.J. Chem. 2014,67(3) ,481-499)等，并且都能较高活性的得到目 标产物。2002年Stephen L. Buchwald等合成了一系列联萘结构的单膦配体，并将其用于酮 稀醇的芳基化（Stephen L? Buchwald，et al ? J. Am. Chem. Soc ? 2002，124(7)，1261-1268); 2007年，Fuk Yee Kwong等合成了一系列吲噪单膦配体，将其用于氯代芳经的Suzuki偶联反 应，只需要〇.〇2%mol的钯，就能高活性的催化反应（Fuk Yee Kwong，et al ? Org ? Lett ? 2007，9(15)，2795-2798);随后，2008年，该课题组又合成了一系列其它类型 的吲哚类单膦配体(Fuk Yee Kwong，et &1.夂0坪.〇16111.2008,73,7803-7806)，将其用于氯 代芳经的Suzuki偶联反应，具有很高的活性;2010年Wenjun Tang等合成了一系列环化的单 勝配体（Wenjun Tang，et al .Angew.Chem. Int.Ed.2010,49,5879_5883)，并将其用于Pd催 化的Suzuki-Miyaura偶联反应，能高活性的得到目标偶联产物。随后，又将配体进行拓展， 并用于Miyaura硼化反应(Wenjun Tang,et al .Org.Lett. 2011，13(6)，1366-1369)和稀酰 胺的不对称硼氢化(Wenjun Tang,et al.J.Am.Chem.Soc.2015,137(21) ,6746-6749)等，都 可以得到很好的结果;2012年，Liqin Qiu等通过手性二醇的手性诱导，合成了一系列轴手 性的联苯类单膦配体，并将其用于不对称Suzuki偶联，高选择性地得到目标偶联产物 (Liqin Qiu,et al.Org.Lett.2012,14(8) ,1966-1969);2013年，该课题组又利用手性联萘 单膦配体，经过不对称Suzuki偶联反应，高选择性的合成了含有功能基团醛基的轴手性化 合物（1^91110111，6七31.0找.1^忖.2013，15(21)，5508-5511) ;2015年了〇11114.?〇代〇介等 利用此类配体，首次合成了具有抗癌和抗菌作用的天然产物手性四氢氧杂蒽酮（John A ? Porco Jr，et al ? Nat ? Chem ? 2015，7(3)，234-240)，均能得到较好的收率。
[0004] 综上所述，通过前人的探索经验，膦配体在过渡金属催化反应中占有非常重要的 位置，联芳基单膦配体在碳-碳键、碳-氧键和碳-氮键形成中有着广泛应用。尽管目前已经 有不少单膦配体被报道，但由于底物和反应的多样性，对配体的要求也是多样性的，因此， 急需研发不同类型结构的膦配体，从而满足不同反应类型的需要。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一类骨架新颖的含萘并呋喃结构的联芳基单膦配体。
[0006] 本发明的另一个目的是提供上述联芳基单膦配体的制备方法。
[0007] 本发明的另一个目的是提供上述联芳基单膦配体的应用。
[0008] 本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的：
[0009] -类含萘并呋喃结构的联芳基单膦配体，该联芳基单膦配体是具有式(珊)所示化 学结构式的化合物或它的对映体或消旋体：
[0011] 式中，
[0012] R1为氢、卤素、三甲基硅基、三乙基硅基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环基以及 取代烷基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种；
[0013] R2为氢、卤素、三甲基硅基、三乙基硅基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环基以及 取代烷基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种；
[0014] R3为氢、卤素、三甲基硅基、三乙基硅基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环基以及 取代烷基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种；
[0015] R4为氢、卤素、三甲基硅基、三乙基硅基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环基以及 取代烷基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种；
[0016] R5为氢、卤素、三甲基硅基、三乙基硅基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环基以及 取代烷基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种；
[0017] R6为氢、卤素、三甲基硅基、三乙基硅基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环基以及 取代烷基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种；
[0018] R7为氢、卤素、三甲基硅基、三乙基硅基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环基以及 取代烷基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种；
[0019] R为烷基、芳基、环烷基、杂环基以及取代烷基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环 基中的任意一种；
[0020]上述烷氧基为碳原子数为1-20的烷氧基；
[0021]上述烷基为碳原子数为1-20的烷基；
[0022]上述芳基为碳原子数为1-20的芳基；
[0023] 上述环烷基为3-8元环的环烷基；
[0024] 上述杂环基为含氧、硫、氮或磷原子的3-8元环的杂环基；
[0025] 上述取代烷基、取代芳基、取代环烷基和取代杂环基中的取代是指含卤素、CF3、碳 原子数为1-20的烷基或碳原子数为1-20的烷氧基中的任意一种或几种取代基。
[0026] 当妒、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6和1?7均为氢时，上述联芳基单膦配体的制备方法为：
[0028] 步骤一 ?
[0029] 式（1)所示化合物在有机溶剂中，在无机酸的存在下，脱去甲基甲醚基取代基得到 式（2)所示化合物，反应温度为20°C~90°C，反应时间为2h~8h;所述有机溶剂的作用是提 供反应环境，有机溶剂采用DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或正丁 醇中的任意一种;所述无机酸的作用是催化剂，无机酸的浓度为lmo 1/L~6mo 1/L，无机酸采 用盐酸、硫酸或磷酸中的任意一种;式(1)所示化合物与无机酸的摩尔比为1:1~1:40;
[0030] 步骤二.
[0031] 式(2)所示化合物在有机溶剂中，在有机碱的存在下，与乙酸酐反应得到式(3)所 示化合物，反应温度为20 °C~50°C，反应时间为5h~24h;所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲 烷或四氢呋喃中的任意一种;所述有机碱为氮原子上含有孤对电子的有机碱，如三乙胺、三 甲胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或吡啶中的任 意一种;式(2)所示化合物与有机碱的摩尔比为1:1~1:4;式(2)所示化合物与乙酸酐的摩 尔比为1:2~1:4;
[0032] 步骤三.
[0033] 式(3)所示化合物在有机溶剂中，在有机碱、碘化亚铜和金属催化剂的存在下，与 三甲基乙炔基硅反应得到式(4)所示化合物，反应温度为0°C~50°C，反应时间为5h~48h; 所述有机溶剂为三乙胺、三氯甲烷、二氯甲烷或四氢呋喃中的任意一种;所述有机碱为氮原 子上含有孤对电子的有机碱，如三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N_二乙基苯胺或吡啶中的任意一种，所述金属催化剂为FeCl2(dppe)、FeCl2 (PPh3)3、FeCl2(dppp)、FeCl2(dppb)、Fe(CO)2(PPh3)3、CoCl2(PPh3)3、CoCl2(dppe)、CoCl2 (dppp)、CoCl2(dppb)、NiCl2(dppe)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppb)、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、 PdCl2(dppb)、Pd(0Ac)2(dppe)、Pd(0Ac)2(dppp)、Pd(0Ac)2(dppb)、PdCl2(PPh3)2或Pd2(dba)3 中的任意一种;式(3)所示化合物与有机碱的摩尔比为1:1~1:4,式(3)所示化合物与碘化 亚铜的摩尔比为1:0.01~1:0.5,式（3)所示化合物与金属催化剂的摩尔比为1:0.1~1: 0.5,式(3)所示化合物与三甲基乙炔基硅的摩尔比为1:1~1:5;
[0034] 步骤四.
[0035]式(4)所示化合物在有机溶剂中，在无机碱的存在下，温度25°C~100°C，反应4h~ 48h，先得到关环产物;该关环产物在有机溶剂中，与三溴化硼反应脱去萘环甲氧基上的甲 基，得到式(5)所示化合物，反应温度为-78 °C~25 °C，反应时间为0.5h~12h;其中式(4)所 示化合物在关环反应中使用的有机溶剂为DMS0(二甲基亚砜）、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二 甲基甲酰胺中的任意一种;后一步脱去萘环甲氧基上的甲基的反应所用的有机溶剂为二氯 甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中的任意一种;所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸 钾、碳酸铯、磷酸钾或氢化钠中的任意一种;式(4)所示化合物与无机碱的摩尔比为1:1~1: 6;所述关环产物与三溴化硼的摩尔比为1:1~1:4;
[0036] 步骤五?
[0037] 式(5)所示化合物在有机溶剂中，在有机碱存在的情况下，与三氟甲磺酸酐反应得 到式(6)所示化合物反应温度为0°C~50°C，反应时间为2h~24h;所述三氟甲磺酸酐与式 (5)所示化合物的摩尔比为1:1~1:4,式(5)所示化合物与有机碱的摩尔比位1:1~1:10;所 述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一种，所述有机碱为三乙胺、三甲胺、三丙胺、 三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或吡啶中的任意一种；
[0038] 步骤六?
[0039] 在过渡金属与膦配体形成的配合物催化剂以及有机碱存在条件下，式(6)所示化 合物与
，在有机溶剂中反应得到式(7)所示化合物，反应温度为50°C~120°C，反应时 间为8h~48h;式(6)所示化合物与
的摩尔比为1:1~1:5，式(6)所示化合物与过渡金 属与膦配体形成的配合物催化剂的摩尔比为100:1~1:1，式(6)所示化合物与有机碱的摩 尔比为1 : 1~1 :10;所述过渡金属与膦配体形成的配合物催化剂为FeCl2(dppe)、FeCl2 (PPh3)3、FeCl2(dppp)、FeCl2(dppb)、Fe(CO)2(PPh3)3、CoCl2(PPh3)3、CoCl2(dppe)、CoCl2 (dppp)、CoCl2(dppb)、NiCl2(dppe)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppb)、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、 PdCl2(dppb)、Pd(0Ac)2(dppe)、Pd(0Ac)2(dppp)、Pd(0Ac)2(dppb)、PdCl2(PPh3)2或Pd2(dba)3 中的任意一种;所述有机溶剂为甲苯、DMS0、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中的任 意一种，所述有机碱为三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯 胺、N，N-二乙基苯胺或吡啶中的任意一种;所述
中R为烷基、芳基、环烷基、杂环基以 及取代烷基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种，所述取代烷基、取代芳基、 取代环烷基和取代杂环基中的取代是指含卤素、CF3、碳原子数为1-20的烷基或碳原子数为 1-20的烷氧基中的任意一种或几种取代基。
[0040] 步骤七?
[0041] 式(7)所示化合物在有机溶剂中，在有机碱的存在下与三氯硅烷反应得到式(8)所 示化合物，反应温度为50°C~140°C，反应时间为6h~48h;所述有机溶剂为甲苯、苯或二甲 苯中的任意一种;所述有机碱为氮原子上含有孤对电子的有机碱，如三乙胺、三甲胺、三丙 胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或吡啶中的任意一种;式 (7)所示化合物与有机碱的摩尔比为1:2~1:30;式(7)所示化合物与三氯硅烷的摩尔比为 1:2~1:30〇
[0042] 当#、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6和1?7为非氢原子时，其制备方法可选择本领域公认的合成方 法，如在相应的后续步骤前通过丁基锂、溴素、NBS(N_溴代丁二酰亚胺)或NIS(N_碘代丁二 酰亚胺)在式（1)所示化合物、式(2)所示化合物、式(3)所示化合物、式(4)所示化合物、式 (5)所示化合物或式(6)所示化合物上先选择性引入卤素，再通过常规偶联反应或取代反应 (G.Dyker,et al.Eur.J.Org.Chem.2008,3095-3101；S.Jiang,et al.Org.Lett.2011,13 (16) ,4340-4343;X.Zheng,Z.Wang,et al.Eur.J.Org.Chem.2008,5112-5116)分别引入烷 氧基、烷基、芳基、杂环基、环烷基、三甲基硅基、三乙基硅基以及取代烷基、取代芳基、取代 环烷基或取代杂环基。
[0043] 本发明的联芳基单膦配体包括其对映体或消旋体可用于钯、铑、镍、铜、铱、钌、钴、 金、铂等多种金属催化的烯丙基化反应、不饱和酮脂的加成反应、烯烃还原加氢反应、席夫 碱与稀经的环加成428-1^7118-11；[1111^11反应、醛酮与各种硼酸的加成反应或31^111^-偶联 反应中。
[0044] 由上述方法所得的含磷中间体[如式(7)所示化合物]或不含磷的中间体[如式(2) 所示化合物、式(3)所示化合物、式(4)所示化合物、式(5)所示化合物和式(6)所示化合物] 等都可用于催化反应。
[0045] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0046] 本发明的联芳基单膦配体通过引入呋喃环，与所属联萘形成共辄结构，增加了膦 配体包括其对映体或消旋体的空间位阻及其芳香环的电子云密度，提高了配合物的稳定 性，并调节配体的空间位阻，配体结构新颖，制备过程经过Sonogashira反应、分子内关环、 C-P偶联反应等，合成方法简单，所得配体应用于Suzuki-Miyuara反应时具有活性高、选择 性好等优点。
【具体实施方式】
[0047] 下面结合具体实施例对本发明做进一步地描述，但具体实施例并不对本发明做任 何限定。
[0048]实施例1联芳基单膦配体
[0049]本实施例以式（( + )-8A)所示联芳基单膦配体为例，介绍其制备过程。
[0051]( -）、用式（(+ )_1)所示化合物制备式（(+ )_2)所示化合物
[0053] 在氮气保护下，将1.0g(2.13mmol)式（（+ )-1)所示化合物溶于50mL乙醇，加入10mL 4mol/L的稀盐酸，80°C反应7h后减压旋干乙醇，然后加入100mL水溶解，用乙酸乙酯萃取3 次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂后粗产物经硅胶柱柱层析 得到850mg产物式（（+ )-2)所示化合物，产率：93%，产物分析结果：[a]D17+47.5(c = 0.1， CHC13) 匪R(400MHz，CDC13)S8.48( lH，s)，8.10(lH，d，J = 12.0Hz)，7.93(lH，d，J = 8.0Hz)，7.80(lH，d，J = 8.0Hz)，7.52(lH，d，J= 12.0Hz)，7.38(lH，t，J = 8.0Hz) ,7.34-7.31 (2H，m) ,7.27-7.22(lH，m)，7.15(lH，d，J = 8.0Hz)，7.05(lH，d，J = 8.0Hz)，5.41(lH，s)， 3.83(3H，s) .13C 匪R(101MHz，CDC13)S156.6，149.3，138.9，133.7，133.6，131.2，130.5， 129.3.128.2.127.4.127.0. 126.9.125.0.124.6.124.2.124.0.123.2.117.4.115.5. 115.4.113.5.86.0. 56.6.
[0054](二）、用式（( + )-2)所示化合物制备式（( + )_3)所示化合物
[0056] 将0.9g(2.11mmol)式（（+ )-2)所示化合物溶于20mL二氯甲烷，加入乙酸酐0.8mL (8.44mmo 1)，吡啶0.7mL(8.44mmo 1)，25 °C搅拌24小时，然后加入lmo 1/L的盐酸30mL，乙酸乙 酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸干有机相，得到的粗产 品经硅胶柱柱层析得到950mg产物式（(+ )-3)所示化合物，产率:96%，产物分析结果：[a]D17 +76.9(c = 0.1，CHC13) /H NMR(400MHz，CDC13)S8.54(1H，s)，8.03(lH，d，J = 8.0Hz)，7.86 (lH，t，J= 12.0Hz)，7.50-7.44(2H，m)，7.38-7.30(3H，m)，7.26(lH，t，J = 8.0Hz)，7.15(lH， d，J = 8.0Hz)，3.81(3H，s)，1.80(3H，s) .13C 匪R(101MHz，CDC13)S167.9,154.8,146.5， 139.0. 130.4.127.7.127.0.126.7.126.3.125.3.123.8.117.3.113.4.90.3.56.7.20.6.
[0057](三）、用式（( + )-3)所示化合物制备式（( + )_4)所示化合物
[0059]在氮气保护下，将1.5g(3.21mmol)式（（+ )-3)所示化合物溶于20mL无水三乙胺，加 入Cul (6 ? lmg，0 ? 0321mmol)，PdCl2(PPh3)2(451mg，0 ? 642mmol)，三甲基乙炔基娃0 ? 7mL (4. Slmmol)，反应液在室温下搅拌24h，减压蒸干溶剂，得到的粗产品经硅胶柱柱层析得到 1.〇8产物式（(+ )-4)所示化合物，产率:71%，产物分析结果：[€^17+92.9(0 = 0.1，01(：13)，111 Mffi(400MHz，CDCl3)S8.22(lH，s)，8.02(lH，d，J = 8.0Hz)，7.89(2H，t，J = 8.0Hz)，7.49-7.41(2H,m),7.37-7.24(3H,m),7.21-7.15(2H,m),3.79(3H,s),1.87(3H,s),0.29(9H,s) .13C NMR(101MHz，CDC13)S168.0，154.9，146.9，133.5，131.3，130.1，128.9，128.0，127.7， 127.3.126.6.126.4.126.1.125.4.123.7.117.2.116.7.113.5.100.7.99.0. 56.7.20.3, 0.06.
[0060](四）、用式（( + )_4)所示化合物制备式（( + )-5)所示化合物
[0062] 将1.0g (2.28mmo 1)式（（+) -4)所示化合物溶于50mL N，N-二甲基乙酰胺，加入5mL 水，3.7g(11.4mmo 1)碳酸铯，混合液在氮气保护下于70 °C搅拌2天，然后加入1 OOmL水，乙酸 乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，得到的粗产物无需 纯化直接用于下一步反应。在氮气保护下，将900mg(2.78mmol)粗产物溶于20mL无水二氯甲 烷，当温度降至-78 °C时，加入0.53mL( 5.56mmol)三溴化硼，反应于-78 °C反应30min，缓慢升 温至〇°C反应lh，在0°C下用冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有 机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂，粗产物经硅胶柱柱层析得到820mg产物式（（+ )-5) 所示化合物，产率：95 %，产物结果分析：[a ]D17+54.5 (c = 0.1，CHC13)，NMR(400MHz， CDC13)88.30( 1H,s) ,8.12(lH,d,J = 8.0Hz) ,8.02(lH,d,J = 8.0Hz) ,7.94(lH,d,J = 8.0Hz),7.67(lH,s),7.56-7.50(2H,m),7.44(lH,d,J=8.0Hz),7.40-7.35(2H,m),7.23 (lH，t，J = 4.0Hz)，7.04-7.00(2H，m).13C NMR(101MHz，CDC13)S152.8，151.6，147.9，133.5， 131.1.130.6.130.4.129.1.128.6.128.4.128.2.126.7.126.0. 125.2.124.7.124.5, 123.5,120.6,117.5,112.9,111?0,106.4.
[0063](五）、用式（( + )_5)所示化合物制备式（( + )_6)所示化合物
[0065] 在氮气保护下，将1.2g(3.87mmol)式（（+ )-5)所示化合物溶于30mL二氯甲烷，在0 °〇下加入1.4111]^(7.741]11]1〇1)1'1，1'1-二异丙基乙胺，0°(^搅拌3〇111；[11后缓慢加入1.0111以5.80_31) 三氟甲磺酸酐，加完后升至室温反应12h，然后加入30mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，合 并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂，粗产物经硅胶柱柱层析的得 到1.5g产物式（（+ )_6)所示化合物，产率：88%，产物结果分析：[a]D17+81.5(c = 0.1， CHC13) ,XH NMR(400MHz,CDC13)88.31(1H,s) ,8.17(lH,d,J = 8.0Hz) ,8. ll(lH,d,J = 8.0Hz),8.06(lH,d,J=8.0Hz),7.69-7.67(2H,m),7.62-7.58(lH,m),7.50-7.47(lH,m), 7.39-7.34(4H,m)，7.00(lH，m) .13C 匪R(101MHz，CDC13)8152.3,147.6,145.8,132.6， 131.0,130.6,128.5,128.3,127.7,127.1,126.8,125.6,125.3,124.1,120.8,119.6， 116.5,110.6,106.3.
[0066] (六）、用式（( + )-6)所示化合物制备式（( + )_7A)所示化合物
[0068] 在氮气保护下，将600mg( 1.36mmol)式（（+ )-6)所示化合物溶于15mL DMS0,加入 329mg(l .63mmol)二苯基氧勝，0.9mL(5.43mmol)DIPEA(二异丙基乙胺），57.8mg (0? 136mmol)Pd(0Ac)2(dppb)((l，4_双二苯基膦丁烷）醋酸钯），升温至 110°C，反应48h。反 应结束后混合液倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫 酸镁干燥，减压蒸干溶剂，粗产物经硅胶柱柱层析，得到550mg产物式（（ + )-7A)所示化合物， 产率:82%，产物结果分析：[0]。17+1〇8.3(〇 = 0.1，01(：13)，111匪1?(4001抱，0)(：13)88.12(111， d，J = 8.0Hz)，8.04-7.98(2H，m)，7.88(lH，s)，7.81(lH，d，J = 8.0Hz)，7.56(lH，t，J = 8.0Hz)，7.48-7.43(3H，m)，7?38-7.30(2H，m)，7.25-7.10(8H，m)，7.03(lH，d，J=12.0Hz)， 6.94(1H，t，J = 8.0Hz)，6.76(lH，m) .13C 匪R(101MHz，CDC13)S152.0,147.0,138.1(d)， 134.9,133.2(d),133.1,132.7,132.2,131.7,131.5(d),131.1,131.0(d),130.9(d),130.6 (d),130.5,130.1,129.1(d),128.5(d),128.1(d),127.8(d),127.6,127.4,127.2,127.1 (d),127.0,126.1,124.9,123.7,120.2,115.3(d),106.1. 31P NMR(162MHz,CDC13)S28.4. [0069](七）、用式（( + )_7A)所示化合物制备式（( + )_8A)所示化合物
[0071] 在氮气保护下，将550mg(l.llmmol)式（（ + )-7A)所示化合物溶于20mL无水除氧甲 苯，加入3.9111]^(22.21]11]1〇1)1'1，1'1-二异丙基乙胺，降温至0°〇，加入1.1111以11.1_31)三氯硅烷， 升温至室温搅拌30min，然后加热升温至100°C反应12h。反应完毕后，将反应液降温至0°C， 加入lmol/L的氢氧化钠溶液5mL，减压旋干溶剂，粗产物经硅胶柱柱层析，得到470mg产物式 ((+ )-84)所示化合物，产率：88%，产物结果分析：[€1],7+89.5(〇 = 0.1，01(：13)，111匪1? (400MHz,CDC13)88.22(1H,s),8.06(lH,d,J=8.0Hz),7.98-7.94(2H,m),7.50-7.47(2H, m),7.41(lH,t,J=8.0Hz),7.34-7.23(7H,m),7.21-7.11(8H,m),6.86-6.85(lH,m). 13C NMR (101MHz,CDC13)S147.4,133.7,133.6(d),133.4(d),130.4,130.1,128.6,128.2,128.1 (d),128.0(d),127.6,126.8,126.6,126.5,125.8,124.9,124.7,123.8,113.4,106.0. 31P NMR(162MHz,CDC13)S-12.9.
[0072] 采用合成手性对映体相同的方法，用消旋体（±)-l替代手性纯化合物(+ )-1，众所 周知可以制备其相应的消旋体（±)_8A，除了无旋光性以外，合成（±)-8A的过程中所产生 的其它中间体具有与合成化合物( + )_8A的过程中所得到的手性中间体相同的谱学表征数 据。
[0074]为了考察联芳基单膦配体在偶联反应中的应用，我们将其用于Suzuki偶联反应， 在底物的选择上，我们依次降低底物反应活性，分别进行了溴代芳烃与芳基硼酸或杂环芳 基硼酸的偶联反应，氯代芳烃或杂环氯代芳烃与芳基硼酸的偶联反应，具体实施方法如实 施例2、3、4、5所示。
[0075] 实施例2:
L0077」 在手套箱中，将Sml (0 ? lmmol，1 ? Oequiv)、Sm2 (0 ? 2mmol，2 ? Oequiv)，K3P〇4 (0 ? 3mmol，3 ? Oequiv)，Pd2(dba)3( 1 ? 0%mmol)，（ ± )_8A(2 ? 0%mmol)和甲苯（4 ? OmL)置于 25mL单口瓶中，在氮气保护下80°C搅拌反应1小时。产物结果分析:4 NMR(400MHz，⑶Cl3)S 8.05-8.01 (3H，m)，7.95(lH，d，J = 8.0Hz)，7.69(lH，t，J = 4.0Hz) ,7.52-7.49(3H，m)，7.40-7.23(5H，m)，3.81(3H，s).13C 匪R(101MHz，CDC13)S154.6,134.6,134.3,133.7,133.0， 129.5.129.0. 128.5.128.2.127.8.126.2.125.7.125.6.125.5.123.6.123.2.113.8.56.8. [0078] 实施例3:
[0080]在手套箱中，将Sml (0 ? lmmol，1.0equiv)、Sm3(0.2mmol，2.0equiv)，K3P〇4 (0.3mmol，3.0equiv)，Pd2(dba)3(l .0%mmol)，（ ± )-8A(2.0%mmol)和异丙醇（4.0mL)置于 25mL单口瓶中，在氮气保护下80°C搅拌反应4小时。产物结果分析:4 NMR(400MHz，⑶C13)S 8.70-8.68(lH，m)，8.66(lH，s)，7.97(lH，d，J=12.0Hz)，7.87(lH，t，J = 4.0Hz)，7.76-7.73 (lH，m)，7.50-7.45(2H，m)，7.42-7.38(3H，m)，3.87(3H，s). 13C NMR(101MHz，CDC13)S154.1， 151.8.148.2.138.6.133.3.130.0. 128.9.128.1.126.8.124.5.123.7.123.1，133.3,56.5. [0081 ] 实施例4:
[0083]在手套箱中，将Sm4 (0 ? lmmol，1.0equiv)、Sm2(0.2mmo l，2.0equiv)，K3P〇4 (0.3mmol，3 ? Oequiv)，Pd2(dba)3( 1 ? 0%mmol)，（ ± )_8A(2 ? 0%mmol)和甲苯（4 ? OmL)置于 25mL单口瓶中，在氮气保护下80°C搅拌反应12小时。产物结果分析NMR(400MHz，⑶C13)S 7.96(lH,d ,J = 8.0Hz),7.92(lH,d ,J = 8.0Hz),7.59(lH,t ,J = 8.0Hz),7.53-7.51(lH,m), 7.39- 7.38(2H，m)，7.32-7.29(2H，m)，7.23-7.21(2H，m)，1.95(6H，s).13C 匪R(101MHz, CDC13)8139.6,138.7,137.0,133.7,131.7,128.3,127.9,127.3,127.2,126.4,126.0, 125.8,125.7,125.4,20.4.
[0084] 实施例5:
[0086]在手套箱中，将Sm5 (0 ? lmmol ,1.0equiv)、Sm2(0.2mmol ,2.0equiv)，K3P〇4 (0.3mmol，3 ? Oequiv)，Pd2(dba)3( 1 ? 0%mmol)，（ ± )_8A(2 ? 0%mmol)和甲苯（4 ? OmL)詈于 25mL单口瓶中，在氮气保护下80°C搅拌反应8小时。产物结果分析:4 NMR(400MHz，⑶Cl3)S 8.96(lH,d ,J = 4.0Hz),7.99(2H,d ,J = 8.0Hz),7.62(lH,d ,J = 8.0Hz),7.57-7.47(3H,m), 7.40- 7.29(4H，m)，7.06-7.03(lH，m)，4.00(3H，s) .13C NMR(101MHz，CDC13)S160.6,150.2, 150.1,147.2,135.7,133.4,131.8,128.7,128.3,127.5,127.3,126.4,126.1,125.9， 125.2,123.2,120.6,119.7,107.4,55.5.
[0087] 在与实施例2、3、4和5相同的反应条件下，用Cy-MOP做为配体进行对比试验，其结 果如表1所示;在与实施例2、3、4和5相同的反应条件下，分别改变膦配体，并测试它们的催 化活性，其结果如表1所示;表1中，序号1-10为本发明的联芳基单膦配体，11为Cy-MOP的对 比试验。
[0088] 表1配体的性能测试试验结果
[0091]
[0092] 从表1可以看出，本发明的联芳基单膦配体对于卤代芳烃或杂环芳烃与芳基硼酸 的Suzuki偶联反应具有很高的收率，其收率都高于Cy-MOP，这是由于呋喃环的引入，与所属 联萘形成共辄结构，从而很好的调控了与Pd(0)形成的配合物的空间位阻，并且增加了氧原 子的电子云密度，增加了与Pd(0)形成的配合物的稳定性，最终导致其反应收率要高于Cy-M0P〇
[0093]实施例2为溴代芳烃与芳基硼酸的偶联反应，属于比较容易进行的偶联反应;实施 例3为溴代芳烃与杂环芳基硼酸的偶联反应，反应难度比实施例2大一些;实施例4位2，6-二 甲基氯苯与芳基硼酸的偶联反应，氯代芳烃的反应活性很低，另外两个邻位都有位阻，反应 难度很大;实施例5为杂环氯代芳烃与芳基硼酸的偶联反应，但是由于位阻小，所以反应难 度比实施例4小，但比溴代芳烃大;而本发明合成的配体及其催化体系对于不同底物的偶联 反应，无论是对活性较好的溴代芳烃，还是活性较差的氯代芳烃，以及含有位阻的氯代芳 烃，杂环氯代芳烃，尤其是对氯代芳烃的Suzuki偶联反应，均具有很好的催化活性和收率。
【主权项】
1. 一类含糞并巧喃结构的联芳基单麟配体，其特征在于所述联芳基单麟配体是具有式 (VDI)所示化学结构式的化合物或它的对映体或消旋体： 式中，ri为氨、面素、二甲基娃基、二乙基娃基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环基W及取代烧 基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种； R2为氨、面素、二甲基娃基、二乙基娃基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环基W及取代烧 基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种； R3为氨、面素、二甲基娃基、二乙基娃基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环基W及取代烧 基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种； R4为氨、面素、二甲基娃基、二乙基娃基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环基W及取代烧 基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种； R5为氨、面素、二甲基娃基、二乙基娃基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环基W及取代烧 基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种； R6为氨、面素、二甲基娃基、二乙基娃基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环基W及取代烧 基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种； R7为氨、面素、二甲基娃基、二乙基娃基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环基W及取代烧 基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中的任意一种； R为烷基、芳基、环烷基、杂环基W及取代烷基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基中 的任意一种。2. 根据权利要求1所述的联芳基单麟配体，其特征在于所述烷氧基为碳原子数为1-20 的烷氧基;所述烷基为碳原子数为1-20的烷基;所述芳基为碳原子数为1-20的芳基;所述环 烷基为3-8元环的环烷基;所述杂环基为含氧、硫、氮或憐原子的3-8元环的杂环基;所述取 代烷基、取代芳基、取代环烷基和取代杂环基中的取代是指含面素、CF3、碳原子数为1-20的 烷基或碳原子数为1-20的烷氧基中的任意一种或几种取代基。3. 权利要求域2所述的联芳基单麟配体的制备方法，其特征在于，1?1、1?2、护、於、护、护和 R7为氨时，式(VDI)所示化合物由如下方法制备而得： 步骤一.式（1)所示化合物在有机溶剂中，在浓度为Imol/L~6mol/L的无机酸的存在下，脱去甲 基甲酸基取代基得到式(2)所示化合物，反应溫度为20°C~90°C，反应时间为化~化； 步骤二. 式(2)所示化合物在有机溶剂中，在有机碱的存在下，与乙酸酢反应得到式(3)所示化 合物，反应溫度为20°C~50°C，反应时间为化~2地； 步骤Ξ. 式(3)所示化合物在有机溶剂中，在有机碱、舰化亚铜和金属催化剂的存在下，与乙烘 基Ξ甲基娃反应得到式(4)所示化合物，反应溫度为(TC~50°C，反应时间为化~4她； 步骤四. 式(4)所示化合物在有机溶剂中，在无机碱的存在下，溫度25°C~100°C，反应4h~4她， 先得到关环产物;该关环产物在有机溶剂中，与Ξ漠化棚反应脱去糞环甲氧基上的甲基，得 到式(5)所示化合物，反应溫度为-78 °C~25 °C，反应时间为0.化~12h; 步骤五. 式(5)所示化合物在有机溶剂中，在有机碱存在的情况下，与Ξ氣甲横酸酢反应得到式 (6)所示化合物反应溫度为0°C~50°C，反应时间为化~2地； 步骤六. 在过渡金属与麟配体形成的配合物催化剂W及有机碱存在的条件下，式(6)所示化合 物t有机溶剂中反应得到式(7)所示化合物，反应溫度为50°C~120°C，反应时间 为化~4她； 步骤屯. 式(7)所示化合物在有机溶剂中，在有机碱的存在下与Ξ氯硅烷反应得到式(8)所示化 合物，反应溫度为50°C~140°C，反应时间为化~4她。4.根据权利要求3所述的联芳基单麟配体的制备方法，其特征在于所述步骤一中式（1) 所示化合物与无机酸的摩尔比为1:1~1:40;所述步骤二中式(2)所示化合物与有机碱的摩 尔比为1:1~1:4,式(2)所示化合物与乙酸酢的摩尔比为1:2~1:4;所述步骤Ξ中式(3)所 示化合物与有机碱的摩尔比为1:1~1:4,式(3)所示化合物与舰化亚铜的摩尔比为1:0.01 ~1:0.5,式(3)所示化合物与金属催化剂的摩尔比为1:0.1~1:0.5,式(3)所示化合物与Ξ 甲基乙烘基娃的摩尔比为1:1~1:5;所述步骤四中式(4)所示化合物与无机碱的摩尔比为 1:1~1:6,关环产物与Ξ漠化棚的摩尔比为1:1~1:4;所述步骤五中Ξ氣甲横酸酢与式(5) 所示化合物的摩尔比为1:1~1:4,式(5)所示化合物与有机碱的摩尔比位1:1~1:10;所述 步骤六中式(6)所示化合物与的摩尔比为1:1~1:5,式(6)所示化合物与过渡金属与 麟配体形成的配合物催化剂的摩尔比为100:1~1:1，式(6)所示化合物与有机碱的摩尔比 为1:1-1:10;所述步骤屯中式(7)所示化合物与有机碱的摩尔比为1:2~1:30,式(7)所示化 合物与Ξ氯硅烷的摩尔比为1:2~1:30。5. 根据权利要求3所述的联芳基单麟配体的制备方法，其特征在于所述步骤一中有机 溶剂为Ν，Ν-二甲基甲酯胺、二氯甲烧、甲醇、乙醇、异丙醇或正下醇中的任意一种，无机酸为 盐酸、硫酸或憐酸中的任意一种;所述步骤二中有机溶剂为Ξ氯甲烧、二氯甲烧或四氨巧喃 中的任意一种，有机碱为Ξ乙胺、Ξ甲胺、Ξ丙胺、Ξ下胺、Ν，Ν-二异丙基乙胺、Ν，Ν-二甲基 苯胺、Ν，Ν-二乙基苯胺或化晚中的任意一种;所述步骤Ξ中有机溶剂为Ξ乙胺、Ξ氯甲烧、 二氯甲烧或四氨巧喃中的任意一种，有机碱为Ξ乙胺、Ξ甲胺、Ξ丙胺、Ξ下胺、Ν，Ν-二异丙 基乙胺、Ν，Ν-二甲基苯胺、Ν，Ν-二乙基苯胺或化晚中的任意一种，金属催化剂为FeCl2 (化口6)少6(：12。曲3)3、尸6(：12(化邮）、尸6(：12(化口6)、尸6((：0)2。口113)3、(：〇(：12。曲3)3、(：〇(：12 (dppe)、CoCl2(dppp)、CoCl2(dppb)、NiCl2(dppe)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppb)、PdCl2(dppe)、 PdCl2(d邮p)、PdCl2(d邮b)、Pd(OAc)2(dppe)、Pd(OAc)2(d邮p)、Pd(OAc)2(dppb)、PdCl2 (PPh3)2或Pcb(化a)3中的任意一种;所述步骤四中关环反应中使用的有机溶剂为二甲基亚 讽、N，N-二甲基乙酷胺或N，N-二甲基甲酯胺中的任意一种，无机碱为氨氧化钢、氨氧化钟、 碳酸钢、碳酸钟、碳酸飽、憐酸钟或氨化钢中的任意一种，脱去糞环甲氧基上的甲基的反应 所用的有机溶剂为二氯甲烧、Ξ氯甲烧或四氨巧喃中的任意一种;所述步骤五中有机溶剂 为二氯甲烧或Ξ氯甲烧中的任意一种，有机碱为Ξ乙胺、Ξ甲胺、Ξ丙胺、Ξ下胺、N，N-二异 丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或化晚中的任意一种;所述步骤六中过渡金属 与麟配体形成的配合物催化剂为i^eCMclppe) JeCMP陆3)3、化〔12(化99)、FeCl2(dppb)、Fe (CO)2(PPh3)3、CoCl2(P 曲 3)3、CoCl2(dppe)、CoCl2(dppp)、CoCl2(dppb)、NiCl2(dppe)、NiCl2 (dppp)、NiCl2(dppb)、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2(dppb)、Pd(OAc)2(dppe)、Pd(OAc)2 (dp卵）、口(1(04(3)2(化口6)、口(1(：12。口113)2或口(12(化曰)3中的任意一种，有机溶剂为甲苯、0150、 N，N-二甲基乙酷胺或N，N-二甲基甲酯胺中的任意一种，有机碱为Ξ乙胺、Ξ甲胺、Ξ丙胺、 Ξ下胺、Ν，Ν-二异丙基乙胺、Ν，Ν-二甲基苯胺、Ν，Ν-二乙基苯胺或化晚中的任意一种;所述 步骤屯中有机溶剂为甲苯、苯或二甲苯中的任意一种，有机碱为Ξ乙胺、Ξ甲胺、Ξ丙胺、Ξ 下胺、Ν，Ν-二异丙基乙胺、Ν，Ν-二甲基苯胺、Ν，Ν-二乙基苯胺或化晚中的任意一种。6. 根据权利要求3所述的联芳基单麟配体的制备方法，其特征在于，r1、R2、R3、R4、R 5、R6和R7为非氨时，其制备方法为在进行相应的后续步骤之前，在式（1)所示化合物、式(2)所示 化合物、式(3)所示化合物、式(4)所示化合物、式(5)所示化合物或式(6)所示化合物上先选 择性引入面素，再通过偶联反应或取代反应分别引入烷氧基、烷基、芳基、杂环基、环烷基、 Ξ甲基娃基、Ξ乙基娃基W及取代烷基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基。7. 权利要求1或2所述的联芳基单麟配体在金属催化的締丙基化反应、不饱和酬脂的加 成反应、締控还原加氨反应、席夫碱与締控的环加成Aza-Baylis-Hillman反应、醒酬与各种 棚酸的加成反应或Suzuki-偶联反应中的应用。8. 由权利要求3-6中任意一项权利要求制备方法所得到的中间体化合物。9. 权利要求8所述中间体化合物在金属催化的締丙基化反应、不饱和酬脂的加成反应、 締控还原加氨反应、席夫碱与締控的环加成Aza-Baylis-Hillman反应、醒酬与各种棚酸的 加成反应或Suzuki-偶联反应中的应用。
【文档编号】C07C41/30GK105968137SQ201610322585
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月15日
【发明人】邱立勤, 周自洪
【申请人】中山大学