一种高含量的丁苯酞组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种高含量的丁苯酞药物活性组合物，一种丁苯酞药物组合物，包含：活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少于99.5%；以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.5%的杂质，在常规条件下放置24个月后，丁苯酞的含量不少于99.0%；以丁苯酞计重量百分比总和不大于1.0%的杂质。
【专利说明】
一种高含量的丁苯酞组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮(丁苯酞)的 药物活性组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 丁苯酞，化学名为3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取 出来的消旋体，也可人工合成;在中国专利CN1100097中，公开了芹菜甲素在制备预防和治 疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药物中的应用，芹菜甲素即为无旋光活性的丁苯 酞，丁苯酞为油状液体，具有浓烈的芹菜香味，化学结构式如式1所示：
[0003] 丁苯酞通过提高脑血管内皮N0和PGI2的水平，降低细胞内钙浓度，抑制谷氨酸释 放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的 多个病理环节，临床研究结果表明，丁苯酞对轻、中度急性缺血性脑卒中有显著改善作用， 可促进患者功能恢复。
[0004] 关于丁苯酞原料药产品，现有技术报道如下： 李绍白等在《（±)芹菜甲素的合成》公开了一种丁苯酞产品及其制备方法，制备方法以 式2所示的邻苯二甲酸酸酐为原料，与无水乙酸钠、戊酸酐在300°C下进行加热回流反应，乙 醚萃取得到中间体丁烯苯酞3，中间体丁烯苯酞3溶于乙醚中，10%Pd/C催化加氢，得到丁苯 酞1。反应路线如下所示：
[0005] 采用上述方法制备得到的丁苯酞产品的缺点在于，（1)产品含量低，含量仅能达到 95%左右，而杂质含量高达4%以上，影响临床疗效及用药安全；（2)产品稳定性差，在放置过 程中，产品的含量显著降低，杂质显著升高，质量很不稳定，无法控制；因此该产品不能作为 药品使用。
[0006] 随着以上问题的出现，现有技术出现了对丁苯酞产品的改进： 陈孝康等在1999年报道，以邻溴苯甲酸甲酯为起始原料，先制成格氏试剂后与正戊醛 发生加成反应，以"一锅法"合成了丁苯酞，然后经减压蒸馏得到目标产物，收率为83.4%。该 方法操作简便，收率高，同样在文中未提到精制方法，也未报道丁苯酞的纯度。
[0007] 中国专利CN101962374公开了一种丁苯酞产品及其制备方法，制备方法以邻苯二 甲酸酸酐2为原料，通过与卤代丁烷的格氏试剂加成得到中间体邻戊酰基苯甲酸4,再经硼 氢化钠还原、酸性环合得到丁苯酞1，反应路线如下所示：
[0008] 采用上述方法制备得到的丁苯酞产品：（1)含量、杂质等指标有所提高，如丁苯酞 含量提高到约为97%，杂质含量降低到约3.0%，但该产品稳定性仍较差，在放置过程中，产品 的含量明显降低，杂质明显升高，；且在该专利中未提及精制方法；因此该产品也不能作为 药品使用；（2)同时该方法在生产过程中使用了格式试剂，格式试剂需要无水无氧封闭保 存，现用现做，操作繁琐，生产过程存在安全隐患，不适合工业化生产。
[0009] 鉴于以上产品的含量(或纯度)均较低，在放置过程中，质量不稳定，无法控制，不 能作为药品使用，因此仍需要对现有技术进行改进，降低丁苯酞中各类杂质的含量，获得质 量稳定的丁苯酞产品，将质量稳定的丁苯酞产品用于制备药物制剂，确保制剂的临床疗效 和用药安全。
[0010] 分子蒸馏技术（Molecular Distillation，MD)，又称为短程蒸馏（Short Path Distillation)，是伴随真空技术和真空蒸馏技术发展起来的一种液-液分离技术，它的原 理是利用不同分子平均自由程的差异来对物质进行分离的，能解决大量常规蒸馏技术所不 能解决的问题。
【发明内容】
[0011] 本发明人通过对现有技术的丁苯酞产品的杂质进行了系统的研究与分析，发现产 品中的杂质主要有以下几类： ①李绍白等在《（±)芹菜甲素的合成》公开的丁苯酞产品： (1)丁苯酞类似物，主要有两类，（a)烯基苯酞，起始原料戊酸酐中混有甲、乙、丙、丁、己 等酸酐，与邻苯二甲酸酸酐反应，生成甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞或苯酞，这些 烯基苯酞或苯酞与丁烯苯酞性质相近，除去困难，会带入下一步反应直至丁苯酞中；（b)烷 基苯酞，在催化氢化过程中，如果丁烯基苯酞中混有甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯 酞，同样被氢化而得到甲基、乙基、丙基、戊基等苯酞，这些丁苯酞类似物与丁苯酞性质相 近，沸点相近，利用减压蒸馏除去困难，存在于最终产品丁苯酞中。（2)其他杂质，包括未反 应的原料、酸酐、由原料带入的其他杂质等。（3)无机杂质，包括催化剂、重金属等。（4)残留 溶剂。
[0012] ②CN101962374公开的丁苯酞产品： (1)丁苯酞类似物，主要有两类，（a)丁苯酞合环前中间体，邻戊酰基苯甲酸及其类似物 邻乙酰基苯甲酸、邻丙酰基苯甲酸、邻丁酰基苯甲酸、邻己酰基苯甲酸（由格式试剂不纯带 入）；（b)烷基苯酞，在合环还原过程中，如果邻戊酰基苯甲酸中混有上述其类似物，同样被 合环还原而得到甲基、乙基、丙基、戊基等苯酞及苯酞，这些丁苯酞类似物与丁苯酞性质相 近，利用减压蒸馏除去困难，存在于最终产品丁苯酞中。（2)其他杂质，包括未反应的原料、 格式试剂、由原料带入的其他杂质等。（3)无机杂质，包括催化剂、重金属等。（4)残留溶剂。
[0013] 无论是烯基苯酞、丁苯酞合环前中间体还是其它烷基苯酞，均为丁苯酞类似物，与 丁苯酞性质相近，去除困难。本发明人经过长期大量的丁苯酞产品质量优化工作，终于找到 了一种丁苯酞药物活性组合物的制备方法，将相应组分控制到显著影响含量及稳定性以 下，从而得到了一种质量稳定的丁苯酞药物活性组合物，从源头上保证丁苯酞制剂的临床 疗效及用药安全。
[0014] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的： 一种丁苯酞药物活性组合物，包含:活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少于99.5%;以丁 苯酞计重量百分比总和不大于〇. 5%的杂质。
[0015]上述丁苯酞药物活性组合物，在常温条件下放置24个月后，丁苯酞的含量不少于 99.0%;以丁苯酞计重量百分比总和不大于1.0%的杂质。
[0016] 优选的，一种丁苯酞药物活性组合物，包含:活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少 于99.7%;以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.3%的杂质。
[0017] 更优选的，一种丁苯酞药物活性组合物，包含:活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不 少于99.9%;以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.1%的杂质。
[0018] 上述丁苯酞药物活性组合物，在常温条件下放置24个月后，丁苯酞的含量不少于 99.5%;以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.5%的杂质。
[0019] 上述丁苯酞药物活性组合物，其特征在于，所述的杂质不是甲烯苯酞、乙烯苯酞、 丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞、苯酞、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、戊苯酞中的一种或几种。
[0021] 因此，本发明一方面提供了一种高含量的丁苯酞药物活性组合物的制备方法方 法，其特征在于，该方法为分子蒸馏法。
[0022] 分子蒸馏设备主要是由进料系统、分子蒸馏器、馏分收集系统、加热系统、冷却系 统、真空系统、控制系统等组成，分子蒸馏器是分子蒸馏设备的核心系统。
[0023]本发明采用刮膜式分子蒸馏器。
[0024]分子蒸馏器包括：（1)冷凝器；（2)刮膜器：由成膜辊轮串联于成膜杆上；（3)成膜 杆:与物料盘连接，当电机带动物料盘旋转时也带动了成膜杆转动，成膜杆转动时可将物料 均匀甩向蒸发器表面，转动辊轮立即将液体刮成厚度均匀的液膜。利用刮膜器可以将料液 在蒸发面上刮成厚度均匀，且连续更新的涡流液膜，使传质和传热效率得到提高，并能有效 控制液膜厚度、均匀性以及物料的停留时间。
[0025]分子平均自由程是分子蒸馏器设计中十分重要的数据。Langmuir根据理想气体的 动力学理论提出了分子平均自由程的数学模型：
[0026]分子平均自由程的分布规律为：
[0027] 式中，F为自由程小于或等于平均自由程的概率，1和lm分别表示自由程和平均自 由程。
[0028] 由于混合液中的不同组成分子的有效直径不同，从而分子自由程也不相同，轻分 子的平均自由程大，而重分子的平均自由程小，在高真空条件下，如果蒸发面与冷凝面的间 距小于轻分子的平均自由程，而大于重分子的平均自由程，由蒸发面逸出的轻分子在冷凝 面上被冷却收集，面重分子又返回到蒸发面，从而实现了轻重组分的分离。
[0029]分子蒸馏原理示意图见附图1。
[0030] 分子蒸馏是在高真空条件下进行的非平衡蒸馏过程，具有特殊的传质传热机理。 在分子蒸馏设备中蒸馏料液通过刮膜作用，高速旋转形成一层极薄的液膜，由于此薄膜均 匀、传热效率高，液膜在蒸发面上的滞留时间可减小到〇 . 1S~1 s使蒸发面上蒸汽进行蒸发 时毫无阻碍，根据经验公式，压力越小，平均自由程越大，也就是分子问碰撞的机会越少。所 以，如果所用系统的真空度能达到l(T 3mmHg以上，则分子的平均自由程就可达到5.6cm以 上，同时使冷凝器非常接近于液面，并使液体热表面与冷凝面的温差在l〇〇°C以上，就可以 不产生重凝聚而只是蒸发，从而达到分子蒸发的目的。
[0031] -种利用分子蒸馏法制备丁苯酞的方法，其特征在于，包括以下步骤:将丁苯酞粗 品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在40°C~80°C之间，蒸馏温度为80°C ~130°C，操作压力为0.2~5.0Pa，刮膜器转速至150~500r/min(转/分钟），开始进料后，丁 苯酞粗品通过刮膜器的作用均匀分布，得到高含量丁苯酞药物活性组合物。
[0032] 具体操作为:在将丁苯酞粗品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，开启循环冷凝 系统;开启控制面板总开关，设定预热原料用的精密恒温槽温度(预热温度)为40°C~80°C 之间。开启真空栗，控制操作压力为〇. 2~5. OPa左右，开启精密恒温槽对导热油进行加热，使 蒸馏温度（即加热板温度)为80°C~130°C，调节刮膜器转速至150~500r/min(转/分钟）。打 开原料罐的进料阀开始进料，丁苯酞粗品通过刮膜器的作用均匀分布在加热板上，轻组分 (路线起始物料、中间体及工艺路线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集 轻组分，轻组分为杂质，弃去不用;含有丁苯酞的组分进入残留液收集罐中，待收集完毕，关 闭真空系统，打开精密真空泄漏控制阀，使操作系统压力达到常压。
[0033] 进一步的，一种利用分子蒸馏制备高含量丁苯酞药物活性组合物的方法，其特征 在于，包括以下步骤： (1)将丁苯酞粗品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在40°C~80°C之 间，蒸馏温度为110~130°C，操作压力为2.5~5. OPa，刮膜器转速为150~500r/min，开始进 料，丁苯酞粗品通过刮膜器的作用均匀分布在加热板上，轻组分(路线起始物料、中间体及 工艺路线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分为杂质，弃 去不用;在残留液收集罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁苯酞的中间产品。
[0034] (2)将步骤（1)的得到的含有丁苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料 罐，预热温度保持在40 °C~80°C之间，蒸馏温度为80~110°C，操作压力为0.2~2.5 Pa，刮 膜器转速为150~500r/min，开始进料，丁苯酞通过刮膜器的作用均匀分布在加热板上，轻 组分(丁苯酞)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，为高含量丁苯酞药物活性 组合物;重组分弃去不用。
[0035]上述制备方法的具体操作为： (1)在将丁苯酞粗品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，开启循环冷凝系统;开启控制 面板总开关，设定预热原料用的精密恒温槽温度(预热温度)为40°C~80°C之间。开启真空 栗，控制操作压力为2.5~5. OPa左右，开启精密恒温槽对导热油进行加热，使蒸馏温度（SP加 热板温度)为11 〇 °C~130 °C，调节刮膜器转速至150~500r/min(转/分钟）。打开原料罐的进 料阀开始进料，丁苯酞粗品通过刮膜器的作用均匀分布在加热板上，轻组分(路线起始物 料、中间体及工艺路线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组 分为杂质，弃去不用；含有丁苯酞的组分进入残留液收集罐中，得到含有丁苯酞的中间产 品。待收集完毕，关闭真空系统，5分钟后慢慢打开精密真空泄漏控制阀，使操作系统压力达 到常压。
[0036] (2)将步骤（1)的得到的含有丁苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料 罐，开启循环冷凝系统;开启控制面板总开关，设定预热原料用的精密恒温槽温度(预热温 度)为40 °C~80 °C之间。开启真空栗，控制操作压力为0.2~2.5Pa左右，开启精密恒温槽对导 热油进行加热，使蒸馏温度（即加热板温度)为80°C~110°C，调节刮膜器转速至150~500r/ min(转/分钟）。打开原料罐的进料阀开始进料，丁苯酞粗品通过刮膜器的作用均匀分布在 加热板上，轻组分(丁苯酞)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，为高含量丁苯 酞药物活性组合物;重组分为杂质，弃去不用。待收集完毕，关闭真空系统，5分钟后慢慢打 开精密真空泄漏控制阀，使操作系统压力达到常压。
[0037]利用本发明提供的制备方法得到的丁苯酞的含量可以达到99.5%以上。收率达到 90%~95%，与传统工艺相比，收率高降低了生产成本；同时，与传统的减压蒸馏操作相比，单 元操作简便，工序易于控制，不会且没有废水、废液污染。分子蒸馏的分离过程是物理过程， 因而可很好地保护被分离物质不受污染和侵害。
[0038]分子蒸馏是在高真空度条件下连续不可逆的蒸馏过程，它的原理和设备结构决定 了其具有其他常规蒸馏设备所没有的优点： (1)当处于相同的温度、压力环境下，由于某些组分分子直径较大，其分子平均自由程 较小;某些组分分子直径较小，相应的分子平均自由程较大，在高真空度（〇. 2~5. 0 Pa) 条件下，分子蒸馏取决于不同物质分子平均自由程进行分离，对于沸点相近、但分子量有差 别的混合组分也能高效率的进行分离，解决了减压蒸馏难以分离沸点相近物质的难题。 [0039] (2)压力每降低一个数量级，沸点降低约20 - 30度。但对于热敏物质来说，在蒸馏 釜内进行的真空蒸馏有很多缺陷:很长的蒸馏时间，由于压力降的缘故，以及真空栗很难克 服蒸馏釜内液面的静压高度，所以在蒸发处的真空是非常有限的。最终的真空度并不由真 空栗的大小而决定，而是受管路的传导性和蒸发器内静液面高度的限制。沸点高、对热不 稳定、粘度高或容易爆炸的物质，均不宜用一般的减压蒸馏，应进行分子蒸馏。
[0040] (3)分子蒸馏器中蒸发面和冷凝面的距离小于轻组分分子的平均自由程，这样轻 组分从液面逸出后几乎未发生碰撞就遇到冷凝面，所经过的距离非常短，且物料均匀分散 成极薄的液膜，传热效率高，液膜在蒸发面上的滞留时间极短，在很大程度上避免了分解或 聚合，降低热损失。
[0041] (4)分子蒸馏设备结构简单，与柱层析设备相比，没有大型层析柱装置，不需要消 耗大量溶剂，及硅胶，操作简便，生产效率高。
[0042] 本发明所述丁苯酞粗品是指含量达不到药用要求的丁苯酞。本发明所述的丁苯酞 粗品可以按照李绍白等在《（±)芹菜甲素的合成》公开的制备方法，也可以按照其他方法 制备。
[0043] 本发明另一方面还提供一种药物组合物，包含上述丁苯酞药物活性组合物及药学 上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。
[0044] 当所述药物组合物包含上述丁苯酞药物活性组合物及药学上可接受的载体时，可 将其制成口服制剂，优选为软胶囊、片剂、缓释片、滴丸;也可将其制成注射制剂，优选冻干 粉针剂、静脉乳，这些制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应辅料，采用相应公知的药 物制剂的制备技术制得。
[0045] 所述其它治疗组分能与丁苯酞产生协同作用，在预防和治疗脑血管病时特别有 利。
[0046] 本发明另一方面还提供上述丁苯酞药物活性组合物或包含其的药物组合物在制 备脑缺血引起的疾病的药物中的应用。
[0047] 本发明所述丁苯酞药物活性组合物，各项指标均符合药用要求，在放置过程中，质 量稳定，能够保证丁苯酞制剂的临床疗效及用药安全。
[0048] 含量检测说明 活性成分丁苯酞与各杂质含量检测方法:照高效液相色谱法测定 色谱条件及系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(65:35) 为流动相，检测波长280nm，理论板数按丁苯酞峰计算不低于1500。
[0049] 测定法:取丁苯酞药物活性组合物约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解 并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，取供试品溶液2〇yl，注入液相色谱仪，记录色谱图至 组分I峰保留时间的3倍，以面积归一化法计算组分I及组分n中各成分的含量。
[0050]各杂质的与丁苯酞的相对保留时间为： 1、 苯酞峰:相对保留时间为0.35-0.39的峰； 2、 甲苯酞峰:相对保留时间为0.40-0.44的峰； 3、 乙苯酞峰:相对保留时间为0.46-0.50的峰； 4、 甲烯苯酞峰:相对保留时间为0.56-0.60的峰； 5、 丙苯酞峰:相对保留时间为0.66-0.69的峰； 6、 乙烯苯酞峰:相对保留时间为0.70-0.74的峰； 7、 丁苯酞峰：出峰时间为10.5~10.9分钟； 8、 丙烯苯酞峰:相对保留时间为1.05-1.09的峰； 9、 戊苯酞峰:相对保留时间为1.53-1.58的峰； 10、 丁烯苯酞峰:相对保留时间为1.63-1.67的峰； 11、 戊烯苯酞峰:相对保留时间为2.83-2.87的峰。
【附图说明】 图1:分子蒸馏原理示意图。
【具体实施方式】
[0051] 下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0052] 制备例1: 丁苯酞，现有技术产品，按照李绍白等在《（±)芹菜甲素的合成》公开的 制备方法制备 (1) 丁烯苯酞的制备 邻苯二甲酸酸酐148. OKg、无水乙酸钠82. OKg和正戊酸酐300.0L在300 °C加热回流4h， 蒸除低沸点馏分(控制在150 °C以下），残余物用热水溶解，再用NaHC03中和至pH=6~7，用7 X 500L乙醚萃取，合并有机层，无水Na2S04干燥，滤除干燥剂，蒸除乙醚，硅胶柱层析，氯仿-石油醚洗脱，得到丁烯苯酞45. OKg。
[0053] (2) 丁苯酞的制备 3-丁烯苯酞45.0敁溶于乙醚中，加入4.5此10%?(1/(：，用112气置换6次，充入112，搅拌， 室温反应24h，滤除Pd/C后浓缩，硅胶柱层析，氯仿-石油醚洗脱，得到丁苯酞43. OKg。我们对 所得产品进行了质量研究和(40°C，75%RH)条件下的加速稳定性研究，结果见表1: 制备例2: 丁苯酞，现有技术产品，按照中国专利CN101962374公开的制备方法 (1)溴丁烷格式试剂的制备 氮气保护下，在配有搅拌、温度计和带有回流冷凝装置的反应罐中加入四氢呋喃200L、 镁片6. OKg和碘0. lKg，升温至50°C，滴加溶于40L四氢呋喃的31.50Kg溴代丁烷，控制温度不 超过70°C，滴加完毕后，继续搅拌lh，得溴代丁烷的格氏试剂。
[0054] (2)邻戊酰基苯甲酸的制备 氮气保护下，加入300L四氢呋喃、30Kg的邻苯二甲酸酐和2.5Kg碘化铜，冷却至-10°C， 滴加步骤（1)所得的溴代丁烷的格氏试剂，控制lh左右滴加完毕;滴加完毕后，再继续搅拌 2h，加入lmol/L的盐酸溶液水解至pH为2，静置分去水层，水层用甲基叔丁基醚萃取两次，合 并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，再减压脱去溶剂得到邻戊酰基苯 甲酸35Kg。 (3) 丁苯酞的制备 在反应罐中加入160Kg 5%的氢氧化钠溶液和上述步骤(2)所得的邻戊酰基苯甲酸，常 温搅拌lh，冷却至0°C，缓慢加入6Kg硼氢化钠，控制温度为0°C~10°C，加入完毕后在常温继 续搅拌lh，之后加入6mol/L HC1酸化至pH为4.0，用甲基叔丁基醚萃取水层三次，合并有机 相，分别用5%碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，控制180-185 °C / ImmHg条件进行减压蒸馏得丁苯酞19Kg。我们对所得产品进行了质量研究和(40°C，75%RH) 条件下的加速稳定性研究，结果见表2。
[0056] 实施例一 将制备例1得到丁苯酞粗品3.OKg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 55°C~65°C之间，蒸馏温度为115°C，操作压力为2.6Pa，刮膜器转速为260r/min，调节进料 速率为81.2g/h，丁苯酞粗品通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物料、中间体及 工艺路线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分弃去不用； 含有丁苯酞的重组分进入残留液收集罐中，得到高含量丁苯酞药物活性组合物2.77Kg。收 率为92.3%，纯度为99.5%，含量为99.53%。
[0057]我们对所得产品进行了质量研究常温条件下的稳定性研究，结果见表3。
[0058] 实施例二 将制备例2得到丁苯酞粗品3.OKg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 50°C~55°C之间，蒸馏温度为105°C，操作压力为0.3Pa，刮膜器转速为290r/min，调节进料 速率为92.3g/h(克/小时），丁苯酞粗品通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物 料、中间体及工艺路线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组 分弃去不用；含有丁苯酞的重组分进入残留液收集罐中，得到高含量丁苯酞药物活性组合 物2.78Kg。收率为92.6%，纯度为99.6%，含量为99.58%。
[0059] 我们对所得产品进行了质量研究常温条件下的稳定性研究，结果见表3。
[0060] 实施例三 (1) 将制备例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 65°C~75°C之间，蒸馏温度为125°C，操作压力为4.0Pa，刮膜器转速为400r/min，调节进料 速率为80.Og/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物料、中间体及工艺路 线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分弃去;在残留液收 集罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁基苯酞的中间产品； (2) 将步骤(1)的得到的含有丁基苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐， 预热温度保持在65 °C~75 °C之间，蒸馏温度为105 °C，操作压力为0.2Pa，刮膜器转速为 350r/min，调节进料速率为80.0 g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分;得到高含量丁苯酞药物活性组合物l.llKg。 收率为92.5%，液相检测纯度为100%，含量为99.95%。
[0061] 我们对所得产品进行了质量研究常温条件下的稳定性研究，结果见表3。
[0062]实施例四不同预热温度的影响 ①预热温度为10~20 °C (1) 将制备例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 10°C~20°C之间，蒸馏温度为125°C，操作压力为4.0Pa，刮膜器转速为400r/min，调节进料 速率为80.Og/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物料、中间体及工艺路 线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分弃去;在残留液收 集罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁基苯酞的中间产品； (2) 将步骤(1)的得到的含有丁基苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐， 预热温度保持在l〇°C~20°C之间，蒸馏温度为105°C，操作压力为0.2Pa，刮膜器转速为 350r/min，调节进料速率为80.0g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分;得到高含量丁苯酞药物活性组合物1. l〇Kg。 收率为91.7%，液相检测纯度为98.6%，含量为98.58%。
[0063]②预热温度为20~3(TC (1)将制备例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 20°C~30°C之间，蒸馏温度为125°C，操作压力为4.0Pa，刮膜器转速为400r/min，调节进料 速率为80.Og/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物料、中间体及工艺路 线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分弃去;在残留液收 集罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁基苯酞的中间产品； (2)将步骤(1)的得到的含有丁基苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐， 预热温度保持在20°C~30°C之间，蒸馏温度为105°C，操作压力为0.2Pa，刮膜器转速为 350r/min，调节进料速率为80.0g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分;得到高含量丁苯酞药物活性组合物l.〇9Kg。 收率为90.8%，液相检测纯度为98.9%，含量为98.75%。
[0064] ③预热温度为30~40 °c (1) 将制备例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 30°C~40°C之间，蒸馏温度为125°C，操作压力为4.0Pa，刮膜器转速为400r/min，调节进料 速率为80.Og/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物料、中间体及工艺路 线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分弃去;在残留液收 集罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁基苯酞的中间产品； (2) 将步骤(1)的得到的含有丁基苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐， 预热温度保持在30°C~40°C之间，蒸馏温度为105°C，操作压力为0.2Pa，刮膜器转速为 350r/min，调节进料速率为80.0g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分;得到高含量丁苯酞药物活性组合物1. l〇Kg。 收率为91.7%，液相检测纯度为99.1%，含量为99.03%。
[0065] 我们对实施例四中①、②、③所得产品产品进行了质量研究常温条件下的稳定性 研究，结果见表4。
[0066] 实施例五不同蒸馏温度的影响 ①蒸馏温度为65 °C (1) 将制备例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 65°C~75°C之间，蒸馏温度为65°C，操作压力为4. OPa，刮膜器转速为400r/min，调节进料速 率为80.0 g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物料、中间体及工艺路线 中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分弃去;在残留液收集 罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁基苯酞的中间产品； (2) 将步骤(1)的得到的含有丁基苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐， 预热温度保持在65°C~75°C之间，蒸馏温度为65°C，操作压力为0.2Pa，刮膜器转速为350r/ min，调节进料速率为80.0g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(丁苯酞)在冷凝器 上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分;得到高含量丁苯酞药物活性组合物1. 〇2Kg。收率为 85.0%，液相检测纯度为98.4%，含量为98.25%。
[0067]②蒸馏温度为70 °C (1)将制备例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 65°C~75°C之间，蒸馏温度为70°C，操作压力为4. OPa，刮膜器转速为400r/min，调节进料速 率为80.0g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物料、中间体及工艺路线 中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分弃去;在残留液收集 罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁基苯酞的中间产品； (2)将步骤(1)的得到的含有丁基苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐， 预热温度保持在65°C~75°C之间，蒸馏温度为70°C，操作压力为0.2Pa，刮膜器转速为350r/ min，调节进料速率为80.0 g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(丁苯酞)在冷凝器 上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分;得到高含量丁苯酞药物活性组合物1. 〇6Kg。收率为 88.3%，液相检测纯度为98.6%，含量为98.46%。
[0068]③蒸馏温度为75 °C (1) 将制备例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 65°C~75°C之间，蒸馏温度为75°C，操作压力为4. OPa，刮膜器转速为400r/min，调节进料速 率为80.0 g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物料、中间体及工艺路线 中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分弃去;在残留液收集 罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁基苯酞的中间产品； (2) 将步骤(1)的得到的含有丁基苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐， 预热温度保持在65°C~75°C之间，蒸馏温度为75°C，操作压力为0.2Pa，刮膜器转速为350r/ min，调节进料速率为80.0 g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(丁苯酞)在冷凝器 上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分;得到高含量丁苯酞药物活性组合物1. 〇7Kg。收率为 89.2%，液相检测纯度为99.0%，含量为98.83%。
[0069] 我们对实施例五中①、②、③所得产品产品进行了质量研究常温条件下的稳定性 研究，结果见表5。
[0070] 实施例六刮膜器不同转速的影响 ①刮膜器转速为50r/min (1) 将制备例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 65°C~75°C之间，蒸馏温度为125°C，操作压力为4. OPa，刮膜器转速为50r/min，调节进料速 率为80.0g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物料、中间体及工艺路线 中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分弃去;在残留液收集 罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁基苯酞的中间产品； (2) 将步骤(1)的得到的含有丁基苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐， 预热温度保持在65°C~75°C之间，蒸馏温度为105°C，操作压力为0.2Pa，刮膜器转速为50r/ min，调节进料速率为80.0g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(丁苯酞)在冷凝器 上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分;得到高含量丁苯酞药物活性组合物1.12Kg。收率为 93.3%，液相检测纯度为99.1%，含量为98.94%。
[0071]②刮膜器转速为100r/min (1) 将制备例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 65°C~75°C之间，蒸馏温度为125°C，操作压力为4.0Pa，刮膜器转速为100r/min，调节进料 速率为80.0g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物料、中间体及工艺路 线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分弃去;在残留液收 集罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁基苯酞的中间产品； (2) 将步骤(1)的得到的含有丁基苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐， 预热温度保持在65 °C~75 °C之间，蒸馏温度为105 °C，操作压力为0.2Pa，刮膜器转速为 lOOr/min，调节进料速率为80.0g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分;得到高含量丁苯酞药物活性组合物l.〇9Kg。 收率为90.8%，液相检测纯度为99.2%，含量为99.02%。
[0072]我们对实施例六中①、②所得产品进行了质量研究常温条件下的稳定性研究，结 果见表6。
[0073]实施例七 (1)将制备例2 丁苯酞粗品1. OKg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 75°C~80°C之间，蒸馏温度为115°C，操作压力为3.2Pa，刮膜器转速为220r/min，调节进料 速率为85.Og/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物料、中间体及工艺路 线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分弃去;在残留液收 集罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁基苯酞的中间产品； (2将步骤（1)的得到的含有丁基苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐， 预热温度保持在45 °C~55 °C之间，蒸馏温度为105 °C，操作压力为0.2Pa，刮膜器转速为 350r/min，调节进料速率为85.0g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，得到高含量丁苯酞药物活性组合物0.92Kg。 收率为92.0%，液相检测纯度为100%，含量为99.94%。
[0074]我们对所得产品进行了质量研究常温条件下的稳定性研究，结果见表3。
[0075] 实施例八 (1) 将制备例1 丁苯酞粗品1.5Kg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 40°C~45°C之间，蒸馏温度为120°C，操作压力为4.2Pa，刮膜器转速为380r/min，调节进料 速率为100. lg/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物料、中间体及工艺 路线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分弃去;在残留液 收集罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁基苯酞的中间产品； (2) 将步骤(1)的得到的含有丁基苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐， 预热温度保持在60 °C~70 °C之间，蒸馏温度为105 °C，操作压力为0.5Pa，刮膜器转速为 450r/min，调节进料速率为83.5g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，得到高含量丁苯酞药物活性组合物1.37Kg。 收率为91.3%，液相检测纯度为100%，含量为99.95%。
[0076] 我们对所得产品进行了质量研究常温条件下的稳定性研究，结果见表3。
[0077]实施例九 (1) 将制备例2丁苯酞粗品1.3Kg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 52°C~56°C之间，蒸馏温度为119°C，操作压力为3.8Pa，刮膜器转速为340r/min，调节进料 速率为111. lg/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物料、中间体及工艺 路线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分弃去;在残留液 收集罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁基苯酞的中间产品； (2) 将步骤(1)的得到的含有丁基苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐， 预热温度保持在66°C~70°C之间，蒸馏温度为108°C，操作压力为0.3Pa，刮膜器转速为 330r/min，调节进料速率为92.5g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，得到高含量丁苯酞药物活性组合物1.19Kg。 收率为91.5%，液相检测纯度为100%，含量为99.96%。
[0078] 我们对所得产品进行了质量研究常温条件下的稳定性研究，结果见表3。
[0079] 实施例十 (1) 将制备例1 丁苯酞粗品1.3Kg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在 55°C~60°C之间，蒸馏温度为125°C，操作压力为2.8Pa，刮膜器转速为260r/min，调节进料 速率为95 . 3g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(路线起始物料、中间体及工艺 路线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，轻组分弃去;在残留液 收集罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁基苯酞的中间产品； (2) 将步骤(1)的得到的含有丁基苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐， 预热温度保持在70 °C~75 °C之间，蒸馏温度为101°C，操作压力为0.2Pa，刮膜器转速为 450r/min，调节进料速率为83.7 g/h，原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，得到高含量丁苯酞药物活性组合物1.19Kg。 收率为91.5%，液相检测纯度为100%，含量为99.95%。
[0080] 我们对所得产品进行了质量研究常温条件下的稳定性研究，结果见表3。
[0085]由实施例卜3、7~10的数据可以看出：本发明提供的种丁苯酞药物活性组合物，包 含:活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少于99.5%;以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.5% 的杂质，在常温条件下放置24个月后，丁苯酞的含量不少于99.0%;以丁苯酞计重量百分比 总和不大于1.0%的杂质。
[0086] 由实施例3、7~10的数据可以看出：本发明提供的种丁苯酞药物活性组合物，丁苯 酞的含量不少于99.7%;以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.3%的杂质;在常温条件下放置 24个月后，丁苯酞的含量不少于99.5%;以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.5%的杂质。
[0087] 由实施例4的数据及实施例3的数据可以看出：预热温度对丁苯酞药物活性组合物 的含量影响较大，当预热温度低于40°C，活性成分丁苯酞含量低于99.5%，因此预热温度优 选 40°080°C。
[0088] 由实施例5的数据及实施例3的数据可以看出：蒸馏温度对丁苯酞药物活性组合物 的含量影响较大，当蒸馏温度低于80°C，活性成分丁苯酞含量低于99.5%，因此预热温度优 选 80°0130°C。
[0089] 由实施例6的数据及实施例3的数据可以看出：刮膜器转速对丁苯酞药物活性组合 物的含量影响较大，当刮膜器转速低于150r/min，活性成分丁苯酞含量低于99.5%，因此刮 膜器转速优选150~500r/min。
【主权项】
1. 一种丁苯酞药物活性组合物，包含:活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少于99.5%;以 丁苯酞计重量百分比总和不大于0.5%的杂质。2. 根据权利要求1所述的丁苯酞药物活性组合物，其特征在于，在常温条件下放置24 个月后，丁苯酞的含量不少于99.0%;以丁苯酞计重量百分比总和不大于1.0%的杂质。3. 根据权利要求1所述的丁苯酞药物活性组合物，其特征在于，丁苯酞的含量不少于 99.7%;以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.3%的杂质。4. 根据权利要求3所述的丁苯酞药物活性组合物，其特征在于，在常温条件下放置24 个月后，丁苯酞的含量不少于99.5%;以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.5%的杂质。5. -种如权利要求1至4所述的任一丁苯酞药物活性组合物的制备方法，其特征在 于，所述的方法为分子蒸馏法。6. -种如权利要求1所述的丁苯酞药物活性组合物的制备方法，包括以下步骤： 将丁苯酞粗品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在40°C~80°C之间， 蒸馏温度为80°C~130°C，操作压力为0.2~5.0Pa，刮膜器转速至150~500r/min，开始进料 后，丁苯酞粗品通过刮膜器的作用均匀分布，得到高含量丁苯酞药物活性组合物。7. 根据权利要求3或4所述的丁苯酞药物活性组合物的制备方法，包括以下步骤： (1) 将丁苯酞粗品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在40°C~ 80°C之间，蒸馏温度为110~130°C，操作压力为2.5~5 .OPa，刮膜器转速为150~ 500r/min，开始进料，丁苯酞粗品通过刮膜器的作用均匀分布在加热板上，轻组分(路 线起始物料、中间体及工艺路线中杂质分子)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组 分，轻组分弃去;在残留液收集罐收集含有丁苯酞的重组分，得到含有丁苯酞的中间产品； (2) 将步骤（1)的得到的含有丁苯酞的中间产品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐， 预热温度保持在40°C~80°C之间，蒸馏温度为80~110°C，操作压力为0.2~2.5 Pa，刮膜器 转速为150~500r/min，开始进料，丁苯酞通过刮膜器的作用均匀分布在加热板上，轻组分 (丁苯酞)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集轻组分，为高含量丁苯酞药物活性组合 物;重组分弃去不用。8. -种药物组合物，包含如权利要求1至4所述的任一丁苯酞药物活性组合物及药学 上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。9. 如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，其为口服制剂，优选为软胶囊、片剂、 缓释片、滴丸。10. 如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，其为注射制剂，优选为100ml 注射液、静脉乳。
【文档编号】C07D307/88GK105968077SQ201511013950
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2015年12月31日
【发明人】牛锋, 齐军彩, 赵寿坡, 焦魁良, 赵楠
【申请人】石药集团恩必普药业有限公司