毛栲利素衍生物的制备方法及其抗菌活性的新用图
【专利摘要】本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一系列毛栲利素衍生物。所述的毛栲利素衍生物及其药学上可接受的盐具有如下的结构通式：其中，R为含有1?16个碳原子的烷基，含有1?16个碳原子的取代烷基（其中取代基为卤素、含有5?12个碳原子的芳基、卤素取代含有5?12个碳原子的芳基、含有1?3个N、O或S原子的含有5?12个碳原子的杂环芳基），3?8个碳原子的环烷基，含有5?12个碳原子的芳香环或卤代芳香环、5?12个碳原子芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1?3个N、O或S的杂原子。本发明的毛栲利素衍生物具有很好的抗菌作用，可以用于进一步制备抗菌药物。
【专利说明】
毛栲利素衍生物的制备方法及其抗菌活性的新用途
技术领域
[0001] 本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一系列毛栲利素衍生物。本发明 公开了这些化合物的制备方法及抗菌活性。
【背景技术】
[0002] 毛栲利素是冬凌草的主要活性成分之一，其结构复杂，分子中含有多个手性中心。 早在上世纪六、七十年代，毛栲利素就与冬凌草甲素一起被人们发现。而后，对冬凌草甲素 及其衍生物的研究非常多，而关于毛栲利素的报道则极为稀少。并且对其生物活性研究主 要集中在抗肿瘤方向，其他相关领域几乎没有报道。
[0003] 本发明设计并合成了一系列毛栲利素的衍生物，并测试了所合成衍生物在抗菌方 面的生物活性。
【发明内容】
[0004] 发明要解决的技术问题是寻找抗菌活性好的毛栲利素衍生物及其药学上可接受 的盐，并进一步提供一种药物组合物。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
[0006] 本发明所述的毛栲利素衍生物及其药学上可接受的盐具有如下的结构通式：
[0008] 其中，R为含有1-16个碳原子的烷基，含有1-16个碳原子的取代烷基(其中取代基 为卤素、含有5-12个碳原子的芳基、卤素取代含有5-12个碳原子的芳基、含有1-3个N、0或S 原子的含有5-12个碳原子的杂环芳基），3-8个碳原子的环烷基，含有5-12个碳原子的芳香 环或卤代芳香环、5-12个碳原子芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N、0或S的 杂原子。
[0009] 优选地，R为含有1-16个碳原子的烷基，含有1-16个碳原子的取代烷基(其中取代 基为卤素、含有5-12个碳原子的芳基、卤素取代含有5-12个碳原子的芳基、含有1-3个N、0或 S原子的含有5-12个碳原子的杂环芳基），3-8个碳原子的环烷基，含有6个碳原子的芳香环 或卤代芳香环、5-12个碳原子芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N原子。 [0010] 更优选地，R为环戊基、环己基、正庚基、正十五烷基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、 3_氣苯基、2_氣苯基、2，3，4，5_四氣苯基、2_( 4_氣苯基)-乙烯基、1H-吲噪_3_甲基或2_卩奎琳 基。
[0011]本发明还具体公开了结构如下所示的毛栲利素衍生物及其药学上可接受的盐：
[0012]
[0013] 所涉及的化合物名称为：
[0014] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羟基-140-0-环戊酰基-15-氧代-7，20_氧桥-16-贝壳 杉稀(5a)
[0015] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羟基-140-0-环己酰基-15-氧代-7，20_氧桥-16-贝壳 杉烯(5b)
[0016] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羟基-140-0-正辛酰基-15-氧代-7，20_氧桥-16-贝壳 杉稀(5c)
[0017] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羟基-140-0-正十六酰基-15-氧代-7，20_氧桥-16-贝 壳杉烯(5d)
[0018] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羟基-1你-0-(4_三氟甲基苯甲酰基)-15_氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉稀(5e)
[0019] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羟基-140-〇-(4-氟苯甲酰基)-15_氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(5f)
[0020] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羟基-140-〇_(3-氟苯甲酰基）_15-氧代-7，20-氧桥- 16-贝壳杉烯(5g)
[0021] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羟基-140-〇-(2-氟苯甲酰基)_15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(5h)
[0022] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羟基-1你-0-( 2，3，4，5-四氟苯甲酰基）-15_ 氧代-7， 20-氧桥-16-贝壳杉烯(5i)
[0023] ent-la-0-乙酰基-60,70-二羟基-140-〇_(4-氟肉桂酰基)-15_ 氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯(5j)
[0024] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羟基-1你-〇-(3-111-吲哚乙酰基）-15-氧代-7,2〇-氧 桥-16-贝壳杉烯(5k)
[0025] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羟基-140-O-(2-喹啉甲酰基)-15-氧代-7,2O-氧桥-l6-贝壳杉烯(51)
[0026] 本发明的衍生物可用下列方法制备得到：
[0028] 其中，其中，R为含有1-16个碳原子的烷基，含有1-16个碳原子的取代烷基(其中取 代基为卤素、含有5-12个碳原子的芳基、卤素取代含有5-12个碳原子的芳基、含有1-3个N、0 或S原子的含有5-12个碳原子的杂环芳基），3-8个碳原子的环烷基，含有5-12个碳原子的芳 香环或卤代芳香环、5-12个碳原子芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N、0或S 的杂原子。
[0029] 优选地，R为含有1-16个碳原子的烷基，含有1-16个碳原子的取代烷基(其中取代 基为卤素、含有5-12个碳原子的芳基、卤素取代含有5-12个碳原子的芳基、含有1-3个N、0或 S原子的含有5-12个碳原子的杂环芳基），3-8个碳原子的环烷基，含有6个碳原子的芳香环 或卤代芳香环、5-12个碳原子芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N原子。
[0030] 更优选地，R为环戊基、环己基、正庚基、正十五烷基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、 3_氣苯基、2_氣苯基、2，3，4，5_四氣苯基、2_( 4_氣苯基)-乙烯基、1H-吲噪_3_甲基或2_卩奎琳 基。
[0031] 由冬凌草甲素（1)出发，经过7,14-位丙酮叉保护(2)，1_位乙酰化(3)，再脱丙酮叉 保护，得到1-0-乙酰基冬凌草甲素即毛栲利素(4)，粗产物不用经过柱层析可直接用于下一 步衍生化反应。将毛栲利素(4)与不同的酸在DMAP、EDCI作用下，反应生成毛栲利素衍生物 5a~l 〇
[0032] 所述的酸为:环戊基甲酸、环己基甲酸、正辛酸、正十六酸、4-三氟甲基苯甲酸、4- 氟苯甲酸、3-氟苯甲酸、2-氟苯甲酸、2,3，4,5-四氟苯甲酸、4-氟肉桂酸、1H-吲哚乙酸或2- 喹啉甲酸。
[0033]药理试验证明，本发明的毛栲利素衍生物具有很好的抗菌作用，可以用于进一步 制备抗菌药物。
【具体实施方式】：
[0034] 实施例1
[0035] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羟基-140-0-环戊酰基-15-氧代-7，20_氧桥-16-贝壳 杉稀(5a)
[0036] 将100mg冬凌草甲素1 (0.27mmol)溶于3ml无水丙酮中，加入0.4ml的2，2-二甲氧基 丙烷和催化量的对甲基苯磺酸，在氮气保护条件下，回流反应约lh，反应液冷却至室温后， 加入10ml饱和NaHC0 3溶液，用二氯甲烷萃取三次，每次10ml，合并有机相，用饱和食盐水洗 两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱层析(石油醚:丙酮=3:1 )，得2。将80mg化合物2 (0.20mmol)溶于约10ml无水二氯甲烧中，加入0.3ml乙酸酐和催化量的DMAP，室温条件下搅 拌反应lh，TLC监测反应，待反应完全，停止反应。用饱和食盐水洗，分液，有机相用无水硫酸 钠干燥，过滤、浓缩，得粗品3直接用于下一步反应。将80mg化合物3 (0.2mmo 1)溶解于15ml四 氢呋喃中，加入15ml的10 %盐酸水溶液，室温搅拌lh。蒸除四氢呋喃，用二氯甲烧萃取三次， 每次约10ml，合并有机相，饱和食盐水洗有机相两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱 层析(石油醚:丙酮=2:1)，得白色固体毛栲利素4。将72mg 4(0.2mmol)溶于10ml无水二氯 甲烷中，加入相应的酸（0 ? 3mmol)、EDCI (93mg，0 ? 6mmol)、催化量的DMAP，室温搅拌6-48h〇 TLC监测反应，待反应完全或不继续进行时，停止反应。水洗后分液，有机相用饱和食盐水 洗，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇= 500:1至100:1)，得到 目标化合物5。白色粉末状固体，产率31 % :mp ? 196-198°C ; IR(KBr)umax 3365，2954，2869， 1723,1647,1246,1169,950,933,912,820,640cm-S 1!! NMR(CDC13,300MHz)，S(ppm):6.14 (1H，s，17-CH2)，6.13(lH，d，J=10.3Hz，6-OH)，5.75(lH，s，14-CH)，5.49(1H，s，17-CH2)， 4.63(lH,m,l-CH),4.46(lH,s,7-〇H),4.26,4.19(each lH,dd,Ja=Jb=10.4Hz,2〇-CH2), 3.81(lH,m,6-CH),3.17(lH,d,J = 9.5Hz,13-CH)；MS ESI m/z:503.2[M+H]+；HR-MS(ESI ,M+ NH4)m/z :calcd for C28H42NO8： 520.2905,found 520.2913〇
[0037] 实施例2
[0038] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羟基-140-0-环己酰基-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳 杉烯(5b)
[0039] 无色油状物，产率41% :IR(KBr)uM 3362,2924,2851，1733，1646，1452，1133， 1079,1062,950 JISJSOcm-1;1!!匪 R(CDC13,300MHz)，S(ppm) :6.21(lH，d，J= 10.3Hz ,6-OH)，6.15(1H，s，17-CH2)，5.76(1H，s，14-CH)，5.48(1H，s，17-CH2)，4.63(lH，m，卜CH)，4.51 (lH，s，7-OH)，4.26,4.19(each lH，dd，JA=Jb= 10.4Hz，20-CH2)，3.81(lH，m，6-CH)，3.17 (lH，d，J = 9.5Hz，13-CH);MS ESI m/z:517.4[M+H] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C29H44NO8:534 ? 3061，found 534 ? 3057。
[0040] 实施例3
[0041 ] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羟基-140-0-正辛酰基-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳 杉稀(5c)
[0042] 无色油状物，产率26 % :IR(KBr)uM 3381,2925,1854,1739,1653,1461,1079， 1063,910,764,750cm-S1!! NMR(CDCl3,300MHz)，S(ppm):6.23(lH，d，J = 9.9Hz，6-OH)，6.15 (1H，s，17-CH2)，5.80(lH，s，14-CH)，5.50(1H，s，17-CH2)，4.43(lH，s，l-OH)，4.63,4.19 (each lH，dd，jA=jB= 10.2Hz，20-CH2)，3.83( lH，m，6-CH)，3.19(lH，d，J = 9.6Hz，13-CH); MS ESI m/z:533.3[M+H] + ；HR-MS(ESI,M+NH4)m/z:calcd for C3〇H48N〇8: 550.3374, found 550.3368。
[0043] 实施例4
[0044] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羟基-140-0-正十六酰基-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝 壳杉烯(5d)
[0045] 无色油状物，产率39 % : IR(KBr)uM 3373，2920，2850，1738，1645，1463，1079， 1063,951，912,767,759,743cm-1;1HNMR(CDCl3,300MHz)，S(pp m):6.31(lH，d，J = 9.9Hz，6-OH)，6.01(lH，s，17-CH2)，5.79(lH，s，14-CH)，5.50(lH，s，17-CH2)，4.63(lH，m，l-OH)，4.27， 4.19(eachlH，dd，jA=jB=10.5Hz，20-CH2)，3.81(lH，m，6-CH)，3.18(lH，d，J = 9.6Hz，13-CH);MS ESI m/z: 645.4[M+H]+;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C38H64N08:662.4626， found 662.4637。
[0046] 实施例5
[0047] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羟基-140-〇_(4-三氟甲基苯甲酰基)-15_氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉稀(5e)
[0048] 白色粉末状固体，产率27 % :mp.56-60°C ;IR(KBr)uM 3377,2922,2852,1742， 1641,1065,1017,964,950,773,703,632,608cm-1 匪R(CDC13,300MHz)，S(ppm):8.07 (2H，m，Ar-H)，7.71(2H，m，Ar-H)，6.24(1H，s，17-CH2)，6.16(1H，s，14-CH)，6.09(lH，d，J= 11.1Hz,6-OH),5.54(1H,s,17-CH2),4.80(lH,s,14-CH),4.68(lH,m,l-CH),4.38,4.23 (each lH,dd,Ja=Jb= 10.5Hz,2O-CH2),3.77(lH,m,6-CH),3.28(lH,d,J= 10.2Hz, 13-CH)； MS ESI m/z:579.1[M+H]+，601.1[M+Na] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C30H37F3NO8: 596.2466,found 596.2471。
[0049] 实施例6
[0050] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羟基-140-〇_(4-氟苯甲酰基)-15_氧代-7，20-氧桥- 16-贝壳杉烯(5f)
[0051 ]白色粉末状固体，产率29% :mp.90-92°C ;IR(KBr)umax 3357,2952,2360,2341， 1715,1646,1121，1062,963,950,912,817cm-S1!! NMR(CDC13，300MHz)，S(ppm):7.96(2H，m， Ar-H), 7.07(2H,t,J= 10.5Hz, Ar-H) ,6.20( 1H, s, 17-CH2) ,6.17( lH,d ,J= 11.0Hz , 6-〇H), 6.07(lH,s,14-CH),5.53(lH,s,17-CH2),4.65(lH,m,l-CH),4.33,4.19(each lH,dd,Ja=Jb = 10.5Hz,20-CH2),4.09(lH,s,7-OH),3.77(lH,m,6-CH),3.27(lH,d ,J=10.0Hz,13-CH)； MS ESI m/z:529.2[M+H] + ,551.2[M+Na] + ,567.2[M+K] + ；HR-MS(ESI,M+NH4)m/z:calcd for C29H37FNO8:546.2498, found 546.2503 〇 [0052] 实施例7
[0053] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羟基-140-〇_(3-氟苯甲酰基)-15_氧代-7，20-氧桥- 16-贝壳杉烯(5g)
[0054] 白色粉末状固体，产率35% :mp.l42-144°C;IR(KBr)umax 3388,2954,2360，1715， 1645,1098,1062,950,912,813,753cm-S1!!匪R(CDC13,300MHz)，S(pp m) :7.71(lH，m，Ar-H),7.63(2H,d,J=8.7Hz,Ar-H),7.38(lH,m,Ar-H),7.22(lH,m,Ar-H),6.21(lH,s,17-CH2)，6.14(lH，d，J=10.8Hz，6-OH)，6.09(lH，s，14-CH)，5.54(lH，s，17-CH2)，4.66(lH，mJ-CH)，4.34,4.21(eachlH，dd，jA=jB=10.8Hz，20-CH2)，3.89(lH，s，7-OH)，3.77(lH，m，6-CH)，3.28(lH，d，J=10.0Hz，13-CH);MS ESI m/z:529.2[M+H]+;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z: calcd for C29H37FNO8:546.2498,found 546.2498。
[0055] 实施例8
[0056] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羟基-140-〇_(2-氟苯甲酰基)_15-氧代-7，20-氧桥- 16-贝壳杉烯(5h)
[0057] 白色粉末状固体，产率31 % :mp.l86-188°C;IR(KBr)umax 3567,3381,2953,1716， 1644,1173,1084,1062,951,911,758cm-1 NMR(CDCl3,300MHz)，S(ppm):7.91(lH，m，Ar-H)，7.54(lH，m，Ar-H)，7.11(2H，m，Ar-H)，6.18(lH，s，17-CH2)，6.14(lH，s，6-OH)，6.04(lH， s,14-CH),5.50(lH,s,17-CH2),4.67(lH,m,l-CH),4.52(lH,s,7-OH),4.33,4.22(each 1H, dd,Ja=Jb= 10.8Hz,2O-CH2) ,3.81 (lH,m,6-CH),3.37(lH,d,J = 9.6Hz,13-CH)；MS ESI m/ z:529.2[M+H] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C29H37FNO8:546.2498,found 546.2490。
[0058] 实施例9
[0059] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羟基-140-〇_( 2，3，4，5-四氟苯甲酰基）-15_ 氧代-7， 20-氧桥-16-贝壳杉烯(5i)
[0060] 白色粉末状固体，产率 10% :mp.218-22(TC;IR(KBr)Umax 3367,2925,1739,1646， 1172,1098,1037,771,699cm-1 JH NMR(CDC13,300MHz)，S(ppm):7.61(lH，m，Ar-H)，6.21 (1H，s，17-CH2)，6.13(lH，s，14-CH)，6.04(lH，d，J = ll. lHz，6-OH)，5.56(1H，s，17-CH2)， 4.69(lH，m，卜CH)，4.34,4.21 (each lH，dd，JA=jB = 10.5Hz，20-CH2)，3.85(lH，s，7-OH)， 3.70(lH，m，6-CH)，3.56(2H，s，-CH2_)，3.25(lH，d，J=9.6Hz，13-CH);MS ESI m/z:583.2[M +H] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C29H34F4N08:600.2215，found 600.2217。
[0061 ] 实施例10
[0062] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羟基-140-〇_(4-氟肉桂酰基）-15_ 氧代-7,20_ 氧桥- 16-贝壳杉烯(5j)
[0063] 白色粉末状固体，产率32% :11^.140-142。(：；11?(诎〇~狀 3547,3380,2954，1716， 1161，1062,984,951，833cm-S1!! NMR(CDCl3,300MHz)，S(ppm):7.59(lH，d，J = 9.0Hz，-C0CH = )，7.49(2H，m，Ar-H)，7.07(2H，t，J = 8.2Hz，Ar-H)，6.27(lH，d，J= 15.9Hz，-CH=)，6.18 (1H，s，17-CH2)，6.14(lH，d，J=10.5Hz，6-OH)，5.94(lH，s，14-CH)，5.52(1H，s，17-CH2)， 4.66(lH，m，卜CH)，4.31,4.21 (each lH，dd，JA=jB = 10.5Hz，20-CH2)，3.81 (lH，m，6-CH)， 3.26(lH，d，J = 9.6Hz，13-CH);MS ESI m/z:555.2[M+H] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C31H39FNO8:572 ? 2654，found 572 ? 2661 〇
[0064] 实施例11
[0065] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羟基-1你 -〇-(3-111-吲哚乙酰基）-15-氧代-7,2〇-氧 桥-16-贝壳杉烯(5k)
[0066] 白色粉末状固体，产率39% :mp.l29-131°C;IR(KBr)Umax 3384,2924,2853,1716， 1643,1174,1062,951,912,742cm-S1!! NMR(CDC13,300MHz)，S(ppm):8.12(lH，s，NH) ,7.46 (lH,dJ = 7.8Hz,Ar-H),7.32(lH,d,J = 8.1Hz,Ar-H),7.15(2H,m,Ar-H),7.06(lH,s,Ar-H),5.93(lH,s,17-CH2),5.76(lH,s,14-CH),5.21(lH,s,17-CH2),4.60,4.22(each lH,dd, Ja=Jb=10.2Hz，20-CH2)，4.09(lH，s，l-OH)，3.83(2H，s，CH2)，3.77(lH，m，6-CH)，3.12(lH, d，J=10.0Hz，13-CH) ;MS ESI m/z: 564.2[M+H] + , 562.3 [M-H] - ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z: calcd for C32H41N2O8:581.2857,found 581.2864。
[0067] 实施例12
[0068] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羟基-140-O-(2-喹啉甲酰基）-15-氧代-7,2O-氧桥-l6-贝壳杉烯(51)
[0069] 淡黄色粉末状固体，产率39% :mp.l28-13(TC ;IR(KBr)umax 3472,3124,2922， 2848,1738,1642,1131，951 JTTcm-1;1!!匪R(CDC13,300MHz)，S(ppm) :8.31(2H，d，J = 8.2Hz,Ar-H),8.26(2H,dJ = 8.6Hz,Ar-H),7.75(2H,m,Ar-H),6.41(lH,d,J = 9.3Hz,6-OH),6.15(lH,s,17-CH2),5.92(lH,s,14-CH),5.49(lH,s,17-CH2),4.70(lH,m,l-H),4.29, 4.21 (each 1H, dd ,Ja=Jb= 10.2Hz , 2〇-CH2), 3.93( lH,m,6-CH), 3.58( lH,d ,J = 9.3Hz , 13-CH)；MS ESI m/z:562.2[M+H] + ；HR-MS(ESI,M+NH4)m/z:calcd for C32H39N2O8:579.2701, found 579.2696〇
[0070] 实施例13:
[0071] 下面是本发明部分化合物的药理实验结果：
[0072] 实验设备与试剂
[0073]仪器超净工作台（苏净集团安泰公司）
[0074] 灭菌锅（日本株式会社平山制作所）
[0075] 恒温培养箱（Thermo electron Corporation)
[0076] 恒温培养震荡器(上海智城分析仪器制造有限公司）
[0077] 磁力搅拌器(北京欣维尔）
[0078]试剂均购置于禹王和莱博试剂公司
[0079] 菌株枯草芽抱杆菌Bacillus subtilis(CMCC 63501 )，金黄色
[0080] 葡萄球菌Staphylococcus aureus(ATCC 29213)
[0081 ]实验方法
[0082]体外抑菌活性实验方法
[0083]分别配制枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌的菌悬液，首先菌种活化传代培养至F2 代，用灭菌蒸馏水和培养基稀释菌悬液分别至IX 107CFU/mL，备用。氯霉素用作阳性对照 药，将待测化合物和阳性对照药均配置成lmg/mL浓度，无菌条件下，将不同浓度药物及菌悬 液依次加入96孔板中，同时设立阳性对照组和溶媒空白对照组，之后置37°C培养箱中培养 18-24h，观察有无菌落生长，以未见细菌生长的最低药物浓度为最低抑菌浓度(MIC)。
[0084]实验结果
[0085] 表1实施例对2种菌株抑制活性的MIC值(μg/ml)
【主权项】
1. 通式(I)所示的毛拷利素衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R为含有1-16个碳原子的烷基或取代烷基，3-8个碳原子的环烷基，含有5-12个碳 原子的芳香环或面代芳香环、5-12个碳原子芳杂环或面代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3 个N、0、或S的杂原子，所述取代基为面素、含有5-12个碳原子的芳基、面素取代含有5-12个 碳原子的芳基、含有1-3个N、0或S原子的含有5-12个碳原子的杂环芳基。2. 权利要求1所述的毛拷利素衍生物及其药学上可接受的盐： R为含有1-16个碳原子的烷基或取代烷基，3-8个碳原子的环烷基，含有6个碳原子的芳 香环或面代芳香环、5-12个碳原子芳杂环或面代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N原子， 所述取代基为面素、含有5-12个碳原子的芳基、面素取代含有5-12个碳原子的芳基、含有1- 3个N、0或S原子的含有5-12个碳原子的杂环芳基。3. 权利要求1或2所述的毛拷利素衍生物及其药学上可接受的盐，其中R为环戊基、环己 基、正庚基、正十五烷基、4-Ξ氣甲基苯基、4-氣苯基、3-氣苯基、2-氣苯基、2，3，4，5-四氣苯 基、2-(4-氣苯基)-乙締基、1H-吗隙-3-甲基或2-哇嘟基。4. 权利要求1-3任何一项所述的毛拷利素衍生物及其药学上可接受的盐，选自：5. -种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-4任何一项所述的的衍生物及其药 学上可接受的盐和药学上可接受的载体。6. -种药物制剂，包含权利要求1-4任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐或 权利要求5所述的药物组合物。7. 权利要求1-4任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应 用。8. 权利要求5所述的药物组合物在制备抗菌药物中的应用。9. 权利要求6所述的药物制剂在制备抗菌药物中的应用。10. 如权利要求7-9任何一项所述的应用，其特征在于，所述抗菌药物中的菌为枯草芽 抱杆菌或金黄色葡萄球菌。
【文档编号】C07D405/12GK105968072SQ201610330460
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月18日
【发明人】李达翃, 徐进宜, 华会明, 徐盛涛, 李占林
【申请人】沈阳药科大学