一种离子液体催化制备吲哚类化合物的方法
【专利摘要】本发明涉及一类吲哚衍生物的绿色合成方法。本法采用磺酸型离子液体为催化剂，以脂肪酮、芳香酮和芳香肼盐酸盐为原料，于水中于进行反应。所得反应混合物经过滤、干燥后即得所述的吲哚类化合物。本发所述的操作方法简单，原料毒性小、价格低廉、反应条件温和，产物容易分离，合成过程对环境友好，所得吲哚类化合物纯度高，催化剂可不需处理可直接重复使用，该方法具有绿色环保特点，适于工业生产。
【专利说明】
一种离子液体催化制备吲哚类化合物的方法 (一)
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种离子液体催化制备吲哚类化合物的方法 (二)
【背景技术】
[0002] 吲哚类化合物在自然界中广泛存在，大多具有生物活性，在农药、医药、染料、饲 料、食品及添加剂等领域广泛应用。随着吲哚及其衍生物应用领域的不断拓展，对它们合成 方法的研究也越来越多。其中有Fischer合成方法、L-B合成法、邻硝基乙苯合成法和氧化环 化合成法等。在这些方法中Fischer合成方法被认为是一种应用最便捷和经济的方法之一， 在吲哚合成中有着广泛的应用。在传统Fischer吲哚合成方法中多使用浓盐酸、硫酸、多聚 磷酸和Lewis酸等作为催化剂。这些传统催化剂存在用量大，腐蚀性强，收率低，环境污染 大，收率不高等因素。其次，传统方法中大都使用有刺激性和挥发性的有机溶剂，如乙酸、 苯、甲苯、乙醇等，这些溶剂不仅使用过程中对环境有危害，并且还有一定的毒性。因此，发 明简单而又高效环保的吲哚合成方法显得尤为重要。在近年来的研究中，出现了一些具有 特色的Fischert!引噪合成方法，如2004年Lim以对甲苯磺酸催化，在乙醇溶剂中回流一锅反 应获得吲哚产物，收率为89%(Tetrahedron Lett. ,2004,45:1857-1859)，其缺点是催化剂 不能重复利用，并使用有机溶剂作为反应介质。2009年，Varma利用更为廉价和安全的盐酸 苯肼为底物，以硝酸铈铵为催化剂，在甲醇中回流条件下合成了吲哚，其收率为95 % (Synthetic Commun. ,2009,39:158-165)，此方法使用的底物虽然与苯肼比较有着安全、廉 价的巨大优势，但是反应时间较长，且催化剂为一种稀土元素，不能回收，并不适用于工业 化生产。2009年，许丹倩利用一种新型的咪唑离子液体催化剂，在水介质中成功合成了吲哚 (Green Chem.，2009，11，1239-1246)，反应使用苯肼底物，不仅价格昂贵且毒性较大，反应 过程中产生的氨会减弱离子液体的酸性进而影响其催化效果，在后处理过程中需要树脂交 换使酸性离子液体再生才能具备循环使用的功能，整个反应和催化剂再生时间较长，操作 上依然比较繁琐。 (三)
【发明内容】
[0003] 为解决现有制备吲哚类化合物技术中催化剂用量大，设备腐蚀性强，催化剂不容 易回收，使用的溶剂和原料有毒性且价格昂贵，对环境不友好等一系列问题，同时倡导一种 更加绿色、高效的合成理念，本发明的目的是揭示一种以磺酸型酸性离子液体为催化剂，在 水中的吲哚类化合物的合成方法。该方法用更为廉价和安全的盐酸芳香肼代替芳香肼底 物，反应条件温和，操作简便，合成过程对环境友好，产物容易分离，产率和纯度高，反应时 间短，且离子液体与水形成的反应体系可直接循环使用，无需处理等特点。
[0004] 为达到发明的目的，本发明采用的技术方案如下：
[0005] -种吲哚类化合物的合成方法，所述吲哚类化合物的结构式如式(3a~3d)所示， 其特征在于所述的合成方法是以如结构la所示的盐酸芳香肼、如结构(2a~2d)所示的酮为 底物，在结构如式（lb)所示的磺酸型离子液体为催化剂，在水溶剂中，于50~100°C下反应 10~20分钟，反应液冷却后过滤得滤饼，滤饼干燥即得所述的吲哚类化合物。
[0006] 反应式如下：
[0008] 上述结构式中办为11、氯、硝基；
[0009] R2为甲基、芳基；
[0010] R3 为 H、甲基；
[0011] R4为H、甲基；
[0012] 抱为11、甲基；
[0013] n = 1~3〇
[0014]其中磺酸型离子液体结构为：
[0016]本发明所述的盐酸芳香肼与酮的物质的量比为1:0.5~2,最优比为1:1;所述磺酸 型离子液体与盐酸芳香肼的物质的量之比为〇. 5:50~200，最优比为0.5:100。
[0017]本发明所述的反应时间为5~20分钟。
[0018]本发明所述的反应温度为50~100°C。
[0019] 本发明所述的反应结束后，反应液经过过滤后，得到固体产物，滤液可直接循环使 用。
[0020] 本发明所述的磺酸型离子液体为催化剂，在水中合成吲哚化合物的主要有益效果 体现在如下方面：
[0021] 1)反应原料中用盐酸芳香肼代替芳香肼，不仅其价格低廉，而且毒性小，容易运输 和储存。
[0022] 2)磺酸型离子液体代替传统无机酸、固体酸和Lewis酸为催化剂，可以有效的减少 对环境的污染和设备的腐蚀；
[0023] 3)在水溶剂中反应，降低成本，减少对环境污染；
[0024] 4)反应时间短，操作简便，收率和产品纯度高；
[0025] 5)该方法使用的磺酸型离子液体水溶液可以直接重复使用，不需要特殊处理，产 品收率不受影响。
[0026] 综上，本发明所述一种吲哚类化合物的合成方法是一种绿色合成方法，适于工业 化生产。 (四）具体实施方法
[0027]下面结合具体实施例对本发明进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
[0028] 实施例1:
产物结构式
[0030] 磺酸型离子液体lb(0.125mmol)，盐酸苯肼(25mmol)，戊酮(30mmol)水15mL依次加 入到该反应容器中，置于反应器内，在机械搅拌下，85°C下反应10分钟，冷却至室温，混合液 过滤，干燥得2 ? 95克，收率90 %。核磁数据:4 NMR(400MHz，CDC13，S ppm): 1 ? 26-1 ? 29 (t，3H J = 7.5Hz)，2.24(s，3H)，2.74-2.78(t，2H，J = 7.5Hz)，7.06-7.12(m，2H) ,7.26-7.28(d，lH， J = 9Hz),7.47-7.49(t,lH ,J = 7Hz),7.71(s,lH)〇 [0031] 实施例2:
产物结构式.
[0033] 磺酸型离子液体lb(0.125mmol)，盐酸苯肼(25mmol)，丁酮（25mmol)水15mL依次加 入到该反应容器中，置于反应器内，在机械搅拌下，l〇〇°C下反应15分钟，冷却至室温，混合 液过滤，干燥得4 ? 44克，收率85 %。核磁数据:4 NMR(400MHz，CDC13，S ppm): 2 ? 22(s，3H)， 2.36(s,3H) ,7.05-7.12(m,2H) ,7.24-7.26(d,lH,J = 9Hz) ,7.46-7.47(d,lH,J = 7.5Hz), 7.67(s,lH)〇 [0034] 实施例3:
产物结构式
[0036] 磺酸型离子液体lb(0.125mmol)，盐酸苯肼（25mmol)，对甲基环己酮（25mmol)水 15mL依次加入到该反应容器中，置于反应器内，在机械搅拌下，100°C下反应15分钟，冷却至 室温，混合液过滤，干燥得4.34克，收率85 %。核磁数据：4匪R(400MHz，CDC13，S卯m): 1.13-1.14(d,3H,J = 6.5Hz) ,1.53-1.62(m,lH), 1.95-1.99(m,2H),2.26-2.30(dd,lH,J = 9.5Hz,15Hz),2.73-2.78(m,2H),2.82-2.86(dd,lH,J=5Hz,15Hz),7.05-7.12(m,2H), 7.26-7.28(d,lH ,J = 7.5Hz),7.44-7.45(d,lH ,J = 7.5Hz),7.67(s,lH)〇 [0037] 实施例4:
产物结构式
[0039] 磺酸型离子液体lb(0.125mmol)，盐酸苯肼(25mmol)，环戊酮(25mmol)水15mL依次 加入到该反应容器中，置于反应器内，在机械搅拌下，100°c下反应10分钟，冷却至室温，混 合液过滤，干燥得3 ? 73克，收率95%，核磁数据：4匪R(400MHz，CDC13，s ppm): 2 ? 51-2 ? 57 (m,2H),2.82-2.88(m,4H),7.06-7.10(m,2H),7.29-7.30(dd,lH,J=2.5Hz),7.42-7.44 (dd,lH ,J = 2.5Hz),7.82(s,lH)〇
[0040] 实施例5:
产物结构式
[0042] 横酸型离子液体lb(0.125mmol)，盐酸苯餅(25mmol)，环己酬(25mmol)水15mL依次 加入到该反应容器中，置于反应器内，在机械搅拌下，100°c下反应10分钟，冷却至室温，混 合液过滤，干燥得4 ? 11克，收率96%，核磁数据：4匪R(400MHz，CDC13，s ppm): 1 ? 86-1 ? 93 (m，4H)，2.70-2.74(m，4H)，7.05-7.12(m，2H)，7.27-7.29(d，lH，J=7.5Hz)，7.45-7.47(d, 1H,J = 7.5Hz),7.67(s,1H)〇 [0043] 实施例6:
产物结构式
[0045] 磺酸型离子液体lb(0.125mmol)，盐酸苯肼(25mmol)，环庚酮(25mmol)水15mL依次 加入到该反应容器中，置于反应器内，在机械搅拌下，100°c下反应10分钟，冷却至室温，混 合液过滤，干燥得4 ? 30克，收率93 %，核磁数据：4匪R(400MHz，CDC13，s ppm): 1 ? 75-1 ? 80 (m,4H),1.87-1,92(m,2H),2.80-2.84(m,4H),7.05-7.10(m,2H),7.24-7.26(d,lH,J= 8.5Hz),7.46-7.48(dd,lH ,J = 2.5Hz,3.5Hz),7.66(s,lH)〇 [0046] 实施例7:
产物结构式
[0048] 磺酸型离子液体lb(0.125mmol)，邻氯盐酸苯肼(25mmol)，环己酮(25mmol)水15mL 依次加入到该反应容器中，置于反应器内，在机械搅拌下，l〇〇°C下反应15分钟，冷却至室 温，混合液过滤，干燥得4.86克，收率90%，核磁数据: 111匪1?(4001^，0)(：13,8卯111):1.85-1.88(m,2H),1.89-1.93(m,2H),2.67-2.70(m,2H),2.72-2.75(m,2H),6.97-7.00(t,lH,J= 8Hz),7.09-7.10(d,lH ,J = 7.5Hz),7.33-7.35(d,lH ,J = 8Hz),7.88(s,lH)〇
[0049] 实施例8:
产物结构式
[0051 ] 磺酸型离子液体lb(0.125mmol)，对氯盐酸苯肼(25mmol)，环己酮(25mmol)水15mL 依次加入到该反应容器中，置于反应器内，在机械搅拌下，l〇〇°C下反应15分钟，冷却至室 温，混合液过滤，干燥得5 ? 01克，收率87%，核磁数据:111匪1?(4001^，0)(：13,8卯111) :1.85-1.89(m，2H)，l.89-1.92(m，2H)，2.64-2.67(m，2H),2.71-2.73(m，2H),7.04-7.06(dd，lH，J = 2Hz，8.5Hz)，7.17-7.18(d，lH，J = 8.5Hz)，7.41(d，lH，J = 2Hz)，7.70(s，lH)。
[0052] 实施例9:
产物结构式
[0054] 磺酸型离子液体lb(0.125mmol)，对硝基盐酸苯肼（25mmol)，环己酮（25mmol)水 15mL依次加入到该反应容器中，置于反应器内，在机械搅拌下，100°C下反应15分钟，冷却至 室温，混合液过滤，干燥得3.85克，收率90 %，核磁数据：4匪R(400MHz，CDC13，S卯m): 1 ? 89-1 ? 96(m，4H) ,2.72-2.77(m，4H) ,7.27-7.29(d，lH，J = 9Hz) ,8.02-8.04(dd，lH，J = 2.5Hz)，8.08(s，lH)，8.41-8.42(d，lH，J = 2Hz)。
[0055] 实施例10:
产物结构式
[0057] 磺酸型离子液体lb(0 ? 125mmol)，盐酸苯肼(25mmol)，5，5_二甲基-1，3-环己二酮 (25mmol)水15mL依次加入到该反应容器中，置于反应器内，在机械搅拌下，100°C下反应15 分钟，冷却至室温，混合液过滤，干燥得4.26克，收率92 %，核磁数据:4 NMR(400MHz，DMS0， 8 ppm):1.09(s,6H),2.33(s,2H),2.85(s,2H),7.12-7.18(m,2H),7.39-7.40(dd,lH,J= 2Hz，7Hz)，7.92-7.94(d，lH，J = 6.5Hz)，11.83(s，lH)。
[0058] 实施例11:
产物结构式
[0060] 横酸型离子液体lb(0.125mmol)，盐酸苯餅(25mmol)，环己二酬(25mmol)水15mL依 次加入到该反应容器中，置于反应器内，在机械搅拌下，l〇〇°C下反应15分钟，冷却至室温， 混合液过滤，干燥得4? 43克，收率89%，核磁数据:4 NMR(400MHz，DMS0，S ppm): 2 ? 10-2 ? 15 (m，2H)，2.42-2.44(t，2H，J = 6.5Hz)，2.95-2.98(t，2H，J = 6Hz)，7.12-7.18(m，2H)，7.39-7.40(d，lH，J = 2Hz)，7.94-7.96(d，lH，J = 7Hz)，11.86(s，lH)。
[0061 ]实施例12:离子液体循环使用实验
[0062]将实施例5中，混合物反应完全后，冷却至室温过滤，含有水和离子液体的滤液无 需特别处理，可以直接作为催化反应体系继续使用，按照原料配比补加原料和少量水后可 直接用于下一次反应，按照实施例5步骤进行反应，反应体系循环6次时，收率仍在95 %以 上，所得结果下表： 循环次数 产物收率（％) 1 96 % 96
[0063] 3 95 4 95 5 96 6 95
【主权项】
1. 一种离子液体催化制备吗I噪类化合物的方法，所述吗I噪类化合物的结构式如式(3a ~3d)所示，其特征在于所述的合成方法是W如结构la所示的盐酸芳香阱、如结构(2a~2d) 所示的酬为底物，在结构如式（lb)所示的横酸型离子液体为催化剂，在水溶剂中，于50~ 100°C反应10~20分钟，反应液冷却后过滤得滤饼，滤饼干燥即得所述的吗I噪类化合物； 反应式如下： 上述结构式中化为H、氯、硝基；化为甲基、乙基、芳基； 化为H、甲基； R4为甲基； 化为H、甲基； n=l-3； 其中横酸型离子液体结构为：2. 如权利要求1所述的吗I噪类化合物的合成方法，其特征在于所述的横酸型离子液体 在水溶剂中的浓度为0.005~0.05mol/L。3. 如权利要求1所述的吗I噪类化合物的合成方法，其特征在于所述的盐酸芳香阱与酬 的物质的量比为1:0.5~2，所述横酸型离子液体与盐酸芳香阱物质的量比为0.5:50~200。4. 如权利要求1所述的吗I噪类化合物的合成方法，其特征在于所述的反应时间为10~ 20分钟。5. 如权利要求1所述的吗I噪类化合物的合成方法，其特征在于所述的反应溫度为50~ 10(TC。6. 如权利要求1所述的吗I噪类化合物的合成方法，其特征在于所述的反应结束后，反应 液冷却至室溫，过滤得到吗I噪类产物，滤液可直接继续使用。
【文档编号】C07D209/08GK105968039SQ201610312408
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月11日
【发明人】黄恩玲, 娄宇辉, 娄慧芳, 李佰林
【申请人】台州学院