一种盐酸安非他酮的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备盐酸安非他酮的新方法。本发明以间氯苯丙酮为起始物，在氢溴酸-双氧水体系中进行溴化，合成了3’-氯-α-溴代苯丙酮；随后经叔丁胺取代、HCl-无水乙醇酸化，得到盐酸安非他酮。本发明公开的盐酸安非他酮的制备方法取代传统的溴素溴化，能够有效减少污染，极大减轻溴素挥发对操作人员造成的损害，且操作简单、成本低、收率高、副反应少、非常适合工业化生产。
【专利说明】
一种盐酸安非他酮的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种中枢神经类药物盐酸安非他酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸安非他酮，化学名为（±)-1_(3-氯苯基）-2-[(1，1_二甲基乙基）氨 基]-1-丙酮盐酸盐，是一种中枢神经系统类药品，对抑郁症有很好的治疗效果和较小的副 作用。该产品由英国的Glaxo-Wellcome公司首先研发成功，并于1989年在美国上市。
[0003] 目前，有很多关于盐酸安非他酮制备方法的报道，总结如下： (1)以用间氯苯丙酮为原料，经氯代后再与叔丁胺反应，最后用盐酸酸化，得盐酸安非 他酮。此方法存在氯气不易储存和运输，通入气体量不好控制，氯气不能完全利用影响收 率，污染环境等缺陷。
[0004] (2)以a -羟基间氯苯丙酮为起始原料，与三氟甲磺酸酐反应制得中间体，再与叔 丁胺反应，最后酸化成盐酸盐。该方法步骤繁琐，反应条件苛刻，需要特殊设备，成本较高， 不利于工业化生产。
[0005] (3)以间氯苯乙腈为起始原料，经过酰化、a _卤代、胺化、酸化成盐制得盐酸安非 他酮。这种方法合成路线长，酰化反应条件苛刻，总收率不高，对商业化生产不利。
[0006] (4)以用间氯苯丙酮为起始原料，先溴化，再与叔丁胺反应，经盐酸酸化制得盐酸 安非他酮。
[0007] 对于间氯苯丙酮的a_溴代反应，可以采用多种溴代试剂进行。溴素作为经典 的溴化试剂，使用最为广泛，虽然其反应活性强，但是反应的选择性不高，会发生a -位的 二取代反应，副反应较多，而且污染环境。Reddy等在Synthetic Communications, 2010， 40 (11)，1566~1573中，用N-溴代丁二酰亚胺进行溴代，产率为75%，该方法消耗大量溴 代试剂，成本较高，不利于商业化生产。彭安顺等于2002年在化学工程师，2002，6，1~2 中报道，使用溴化酮作为溴代试剂来溴化间氯苯丙酮的a-氢原子，产率达到92%。但该 反应用氯仿和乙酸乙酯为溶剂，毒性较大，且反应时间比溴素长，不利于工业化生产。专利 W02004024674在叔丁胺环境中将间氯苯丙酮进行溴化制得安非他酮自由碱，然后酸化得到 盐酸安非他酮。该方法中，叔丁胺扮演着溶剂和反应物的双重角色，副反应较多，增加了生 产成本，对商业化生产不利。
[0008] 综上所述，现有的合成盐酸安非他酮的方法普遍存在成本高，收率低，污染环境等 缺陷。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种低污染、高收率的盐酸安非他酮 的制备方法。
[0010] 本发明的技术方案是一种盐酸安非他酮的制备方法，依次包含以下步骤： 第一步，以间氯苯丙酮为原料，在过氧化氢-氢溴酸作用下得到化合物III ; 第二步，化合物III与叔丁胺反应制得安非他酮(_); 第三步，安非他酮经盐酸酸化，制备盐酸安非他酮(I:):
更为详细的，一种盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于， 第一步：取间氯苯丙酮，溶剂于三口瓶中，搅拌溶解，水浴控温20°C加入30%过氧化 氢；控制反应温度在20-25°C滴加48%氢溴酸溶液，滴加时先加入0. 5mL，待反应引发后，保 持反应温度在20-25°C滴加剩余氢溴酸，加毕，搅拌1小时；加水洗涤，并搅拌20min，静置 30min，分出有机层，减压蒸馏至无馏分流出，得到浅黄色液体； 第二步：取上步浅黄色液体，二氯甲烷于三口瓶中，搅拌溶解，控温20-25°C流加叔丁 胺，加毕，控温20-30°C搅拌反应16小时；过滤，以二氯甲烷洗涤固体，滤液常压蒸馏回收二 氯甲烷与叔丁胺的混合液至70°C，残液用水洗涤一次，分液，水层以甲苯萃取一次，合并有 机层，减压蒸馏回收甲苯，得到含安非他酮的粘稠液体； 第三步：将上步含安非他酮的粘稠液体溶于无水乙醇-丙酮中，搅拌升温至40°C，以 HC1-无水乙醇调节pH=4,加活性炭回流脱色0. 5小时，热过滤，炭饼以丙酮洗涤，滤液在室 温下搅拌16小时，冷冻降温至-10°C，搅拌2小时，抽滤，丙酮洗涤固体至无色，85°C烘4小 时，得到盐酸安非他酮。
[0011] 根据本发明，优选的，第一步氢溴酸用量为间氯苯丙酮摩尔量的1. 5~2. 4倍，优选 2倍。
[0012] 根据本发明，优选的，第一步过氧化氢用量为间氯苯丙酮摩尔量的1. 07倍。
[0013] 根据本发明，第一步所用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种，优选二氯甲 烷。
[0014] 根据本发明，第一步反应得到的溴代产物浅黄色液体不经进一步纯化，直接用于 后续反应。
[0015] 根据本发明，第一步反应得到的溴代产物浅黄色液体分别经过与叔丁胺、HC1-无 水乙醇反应得到盐酸安非他酮。
[0016] 本发明的有益效果是间氯苯丙酮溴化时以氢溴酸-双氧水为溴化剂，取代了传统 的溴素，此方法能够有效减少污染，极大减轻溴素挥发对操作人员造成的损害，且改进后的 操作简单、成本低、收率高、副反应少、非常适合工业化生产。
[0017]
【具体实施方式】： 为更好的理解本
【发明内容】
，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于 此。
[0018] 实施例1 取33. 7g间氯苯丙酮，100g二氯甲烷于500mL的三口瓶中，搅拌溶解，水浴控温20°C加 入22mL 30%过氧化氢。加毕，控制反应温度在20-25°C滴加0. 5mL 48%氢溴酸溶液，反应引 发后，保持反应温度在20-25°C滴加剩余氢溴酸，共加入45ml，搅拌反应1小时。加120g水 洗涤，并搅拌20min，静置30min，分出有机层，将其重新转移到三口瓶中，50°C水浴减压蒸 馏至无馏分流出，得到49. lg浅黄色液体，HPLC纯度为98. 5%。
[0019] 49. lg上步溴代物(浅黄色液体)，90mL二氯甲烷投入500mL三口瓶内，搅拌溶解， 控温20-25°C流加49mL叔丁胺，加毕，控温20-30°C搅拌反应16小时；过滤，以适量二氯 甲烷洗涤固体，滤液常压蒸馏回收二氯甲烷与叔丁胺的混合液至70°C，残液以120mL水 洗涤一次，分液，水层以50mL甲苯萃取一次，合并有机层，减压蒸馏回收甲苯（t=100°C， P彡-0. 09Mpa)，得到40g含有安非他酮的粘稠液体。
[0020] 40g安非他酮粘稠液体溶于100mL无水乙醇，20mL丙酮中，搅拌升温至40°C，以 HC1-无水乙醇调节pH=4,加适量活性炭，回流脱色0. 5小时，热过滤，炭饼以50mL丙酮洗 涤，滤液在室温下搅拌16小时，冷冻降温至_10°C，搅拌2小时，抽滤，丙酮洗涤固体至无色， 85°C烘4小时，得盐酸安非他酮47. 3g，三步反应总收率85. 7%。
[0021] 实施例2 取33. 7g间氯苯丙酮，100g乙腈于500mL的三口瓶中，搅拌溶解，水浴控温20°C加入 22mL 30%过氧化氢。加毕，控制反应温度在20-25°C滴加0. 5mL 48%氢溴酸溶液，反应引发 后，保持反应温度在20-25°C滴加剩余氢溴酸，共加入45ml，搅拌反应1小时。加120g水洗 涤，并搅拌20min，静置30min，分出有机层，将其重新转移到三口瓶中，50°C水浴减压蒸馏 至无馏分流出，得到48. 5g浅黄色液体，HPLC纯度为98. 2%。
[0022] 48. 5g上步溴代物(浅黄色液体)，90mL二氯甲烷投入500mL三口瓶内，搅拌溶解， 控温20-25°C流加48. 5mL叔丁胺，加毕，控温20-30°C搅拌反应16小时；过滤，以适量二 氯甲烷洗涤固体，滤液常压蒸馏回收二氯甲烷与叔丁胺的混合液至70°C，残液以120mL水 洗涤一次，分液，水层以50mL甲苯萃取一次，合并有机层，减压蒸馏回收甲苯（t=100°C， P彡-0. 09Mpa)，得到39g含有安非他酮的粘稠液体。
[0023] 39g安非他酮粘稠液体溶于100mL无水乙醇，20mL丙酮中，搅拌升温至40°C，以 HC1-无水乙醇调节pH=4,加适量活性炭，回流脱色0. 5小时，热过滤，炭饼以50mL丙酮洗 涤，滤液在室温下搅拌16小时，冷冻降温至_10°C，搅拌2小时，抽滤，丙酮洗涤固体至无色， 85°C烘4小时，得盐酸安非他酮46. 3g，三步反应总收率83. 9%。
[0024] 实施例3 取33. 7g间氯苯丙酮，100g二氯甲烷于500mL的三口瓶中，搅拌溶解，水浴控温20°C 加入22 mL 30%过氧化氢。加毕，控制反应温度在20-25°C时滴加0. 5mL 48%氢溴酸溶液， 反应引发后，保持反应温度在20-25°C滴加剩余氢溴酸，共加入35ml，搅拌反应1小时。加 120g水洗涤，并搅拌20min，静置30min，分出有机层，将其重新转移到三口瓶中，50°C水浴 减压蒸馏至无馏分流出。得到43. 7g浅黄色液体，HPLC纯度为98. 4%。
[0025] 43. 7g上步溴代物(浅黄色液体)，90mL二氯甲烷投入500mL三口瓶内，搅拌溶解， 控温20-25°C流加44mL叔丁胺，加毕，控温20-30°C搅拌反应16小时；过滤，以适量二氯 甲烷洗涤固体，滤液常压蒸馏回收二氯甲烷与叔丁胺的混合液至70°C，残液以120mL水 洗涤一次，分液，水层以50mL甲苯萃取一次，合并有机层，减压蒸馏回收甲苯（t=100°C， P彡-0. 09Mpa)，得到39. 7g含有安非他酮的粘稠液体。
[0026] 39. 7g安非他酮粘稠液体溶于100mL无水乙醇，20mL丙酮中，搅拌升温至40°C，以 HC1-无水乙醇调节pH=4,加适量活性炭，回流脱色0. 5小时，热过滤，炭饼以50mL丙酮洗 涤，滤液在室温下搅拌16小时，冷冻降温至_10°C，搅拌2小时，抽滤，丙酮洗涤固体至无色， 85°C烘4小时，得盐酸安非他酮44g，三步反应总收率79. 6%。
[0027] 实施例4 取33. 7g间氯苯丙酮，100g丙酮溶于500mL的三口瓶中，搅拌溶解，水浴控温20°C加入 22mL 30%过氧化氢。加毕，控制反应温度在20-25°C时滴加0. 5mL 48%氢溴酸溶液，反应引 发后，保持反应温度在20-25°C滴加剩余氢溴酸，共加入55ml，搅拌反应1小时。加120g水 洗涤，并搅拌20min，静置30min，分出有机层，将其重新转移到三口瓶中，50°C水浴减压蒸 馏至无馏分流出，得到44. 7g浅黄色液体，HPLC纯度为97. 6%。
[0028] 44. 7g上步溴代物(浅黄色液体)，90mL二氯甲烷投入500mL三口瓶内，搅拌溶解， 控温20-25°C流加45mL叔丁胺，加毕，控温20-30°C搅拌反应16小时；过滤，以适量二氯 甲烷洗涤固体，滤液常压蒸馏回收二氯甲烷与叔丁胺的混合液至70°C，残液以120mL水 洗涤一次，分液，水层以50mL甲苯萃取一次，合并有机层，减压蒸馏回收甲苯（t=100°C， P彡-0. 09Mpa)，得到35. 7g含有安非他酮的粘稠液体。
[0029] 35. 7g安非他酮粘稠液体溶于100mL无水乙醇，20mL丙酮中，搅拌升温至40°C，以 HC1-无水乙醇调节pH=4,加适量活性炭，回流脱色0. 5小时，热过滤，炭饼以50mL丙酮洗 涤，滤液在室温下搅拌16小时，冷冻降温至_10°C，搅拌2小时，抽滤，丙酮洗涤固体至无色， 85°C烘4小时，得盐酸安非他酮41. 9g，三步反应总收率75. 9%。
【主权项】
1. 一种盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于， 第一步：取间氯苯丙酮，溶剂于三口瓶中，搅拌溶解，水浴控温20°c加入30%过氧化 氢；控制反应温度在20-25°C滴加48%氢溴酸溶液，滴加时先加入0. 5mL，待反应引发后，保 持反应温度在20-25°C滴加剩余氢溴酸，加毕，搅拌1小时；加水洗涤，并搅拌20min，静置 30min，分出有机层，减压蒸馏至无馏分流出，得到浅黄色液体； 第二步：取上步浅黄色液体，二氯甲烷于三口瓶中，搅拌溶解，控温20-25Γ流加叔丁 胺，加毕，控温20-30°C搅拌反应16小时；过滤，以二氯甲烷洗涤固体，滤液常压蒸馏回收二 氯甲烷与叔丁胺的混合液至70°C，残液用水洗涤一次，分液，水层以甲苯萃取一次，合并有 机层，减压蒸馏回收甲苯，得到含有安非他酮的粘稠液体； 第三步：将上步含安非他酮的粘稠液体溶于无水乙醇-丙酮中，搅拌升温至40°C，以 HC1-无水乙醇调节pH=4,加活性炭回流脱色0. 5小时，热过滤，炭饼以丙酮洗涤，滤液在室 温下搅拌16小时，冷冻降温至-10°C，搅拌2小时，抽滤，丙酮洗涤固体至无色，85°C烘4小 时，得盐酸安非他酮。2. 根据权利要求1所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于，氢溴酸用量为间氯 苯丙酮摩尔量的1. 5-2. 4倍，优选2倍；过氧化氢用量为间氯苯丙酮摩尔量的1. 07倍。3. 根据权利要求1所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于，第一步所述溶剂选 自二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种，优选二氯甲烷。4. 根据权利要求1-3任一权利要求所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于， 第一步：取33. 7g间氯苯丙酮，100g二氯甲烷于500mL的三口瓶，搅拌溶解，水浴控温 20°C加入22mL 30%过氧化氢，加毕，控制反应温度在20-25°C滴加0. 5mL 48%氢溴酸溶液， 反应引发后，保持反应温度在20-25°C滴加剩余氢溴酸，共加入45mL，搅拌反应1小时，加 120g水洗涤，并搅拌20min，静置30min，分出有机层，减压蒸馏至无馏分流出，得到49. lg浅 黄色液体； 第二步：取上步49. lg浅黄色液体，90mL二氯甲烷于500mL三口瓶，搅拌溶解，控温 20-25°C流加49mL叔丁胺，加毕，控温20-30°C搅拌反应16小时；过滤，以适量二氯甲烷洗 涤固体，滤液常压蒸馏回收二氯甲烷与叔丁胺的混合液至70°C，残液以120mL水洗涤一次， 分液，水层以50mL甲苯萃取一次，合并有机层，减压蒸馏回收甲苯，得到40g含安非他酮的 粘稠液体； 第三步：取上步40g安非他酮粘稠液体溶于100mL无水乙醇，20mL丙酮中，搅拌升温至 40°C，以HC1-无水乙醇调节pH=4,加适量活性炭回流脱色0. 5小时，热过滤，炭饼以50mL丙 酮洗涤，滤液在室温下搅拌16小时，冷冻降温至-10°C，搅拌2小时，抽滤，丙酮洗涤固体至 无色，85°C烘4小时，得到47. 3g盐酸安非他酮。
【文档编号】C07C225/16GK105968023SQ201510605932
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2015年9月22日
【发明人】闵庆祥, 韩龙坤, 姚岩, 邱金程
【申请人】威海迪素制药有限公司