一种取代的四氢呋喃水溶性衍生物及其应用
【专利摘要】本发明公开一种取代的四氢呋喃水溶性衍生物及其应用，如通式I所示、药学可接受的酸式盐、溶剂化物或水合物，其中X1、X2和R1如说明书定义。此外，本发明还公开了该化合物的合成方法、药物组合物以及它们在制备预防或治疗真菌感染药物中的用途。与现有技术相比，本发明的新型的取代的四氢呋喃衍生物具有显著的抗真菌感染活性、生物利用度高、非常好的水溶性、方便的制剂制备，制剂对血管刺激性小，静脉给药不引起静脉炎等特点。
【专利说明】
一种取代的四氢呋喃水溶性衍生物及其应用
技术领域
[0001] 本发明属于医药化学技术领域，涉及一种四氢呋喃衍生物，具体涉及一种取代的 四氢呋喃水溶性衍生物或其药学可接受的酸式盐，溶剂化物或水合物，它们的制备方法、药 物组合物以及它们在制备用于预防或治疗真菌感染药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 在中国于1996年5月30号申请，申请号为96190848.3的专利公开了一种四氢呋喃 杀真菌剂，另外美国Π )Α已经批准了泊沙康唑(posaconazole)用于难治性疾病或其他药物 耐药所引起的真菌感染(如曲霉菌病、结核菌病和镰刀菌病等），中国国家食品药品监督管 理局也批准了泊沙康唑口服混悬液。然而由于这类化合物的结构特点，其水溶性差，静脉给 药制剂需配置成PH2.6的试液，外周静脉给药有明显的血管刺激性，临床使用中需要中心静 脉给药以减少静脉炎的发生，给患者带来不便和痛苦。
[0003] 人们需要具有增强的溶解性和对治疗系统真菌感染，尤其是曲霉属、假丝酵母、隐 球酵母和机会致病菌感染具有更强活性的广谱抗真菌剂，同时这类抗真菌剂具有有利的物 理形态以制得给药途径更便捷、安全的制剂。
【发明内容】
[0004] 发明目的：本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种取代的四氢呋喃水溶 性衍生物，用于制备预防或治疗真菌感染性疾病的药物;这类取代四氢呋喃的衍生物具有 水溶性好、在体内迅速转变为活性成分，适用于常规的供外周静脉给药的注射剂的特点。
[0005] 本发明的第二个目的是提供上述取代的四氢呋喃水溶性衍生物的制备方法。
[0006] 本发明的第三个目的是提供包含上述取代的四氢呋喃水溶性衍生物的药物组合 物。
[0007] 本发明的第四个目的是提供上述取代的四氢呋喃水溶性衍生物或药物组合物在 制备用于预防或治疗宿主，包括温血动物，尤其是人类的真菌感染药物中的用途。
[0008] 技术方案:本发明提供了一种取代的四氢呋喃水溶性衍生物，如通式I的化合物， 或其药学可接受的酸式盐，溶剂化物或水合物：
[0010] 其中：
[0011] Χι为氟或氯；
[0012] χ2为氟或氯；
[0013] 办为二肽酰基或多肽酰基，其中至少一个氨酰基由天然氨基酸形成。
[0014] 在本发明的一种优选方案中，其中为由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮 氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪胺酸、天冬氨酸、天冬酰胺酸、谷氨酸、谷氨酰胺酸、赖氨酸、甲硫 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组胺酸以及精氨酸中的任意两个氨基酸组成的二 肽酰基或其中的任意一个与一个非天然氨基酸组成的二肽酰基。
[0015] 在本发明的一种优选方案中，其中:?为氟;X2为氟。
[0016] 在本发明的一种较优选方案中，其中：Xi为氟;Χ2为氟，
r2为甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、色 氨酰基、酪胺酰基、天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、赖氨酰基、甲硫氨 酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、脯氨酰基、组胺酰基、精氨酰基以及非天然氨基酸 酰基中的任意一种或由以上任意两个氨酰基组成的二肽酰基。
[0017] 在本发明的一种更优选方案中，其中：Xl·为氟;X2为氟；
r2为甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、色 氨酰基、酪胺酰基、天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、赖氨酰基、甲硫氨 酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、脯氨酰基、组胺酰基、精氨酰基或非天然氨基酸酰 基。
[0018] 在本发明的一种较优选方案中，其中:X:为氟;X2为氟
r2为甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、色氨酰基、酪胺酰 基、天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、丝氨酰 基、苏氨酰基、半胱氨酰基、脯氨酰基、组胺酰基以及精氨酰基中的任意一种或其中的任意 两个氨酰基组成的二肽酰基或其中的任意一个与一个非天然氨基酸酰基组成的二肽酰基。
[0019] 在本发明的一种更优选方案中，其中:Χ:为氟;X2为氟：
r2为甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、色氨酰基、酪胺酰 基、天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、丝氨酰 基、苏氨酰基、半胱氨酰基、脯氨酰基、组胺酰基或精氨酰基。
[0020]本发明提供的化合物选自如下化合物中的一种，或其药学上可接受的酸式盐、溶 剂化物或水合物：
[0031 ]本发明提供的所述的衍生物包括式I化合物的光学异构体。
[0032] 本发明所述的衍生物包括式I化合物或其药学上可接受的酸式盐，所述的酸式盐 包括但不限于化合物与下列酸形成的盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、 乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸或琥珀酸。
[0033] 本发明中的"氨基酸酰基"是指氨基酸(NH2-R_C( = 0)_0H)中的羧基缺少-OH所形 成的基团（NH2-R-C( =0)-)。这里所指的氨基酸包括20种天然氨基酸，例如：丙氨酸(Ala)、 缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸（lie)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、 蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天 冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、 组氨酸(Hi s)等，也包括各种非天然氨基酸。
[0034] 第二方面，本发明提供了上述取代的四氢呋喃水溶性衍生物式I化合物或其药学 上可接受酸式盐、溶剂化物或水合物的制备方法，包括下列步骤：
[0035]参考专利CN 96190848.3的合成方法，采用不同的起始原料A、B、C、D，首先合成式 II化合物。
[0037]式II化合物与式III化合物在缩合剂条件下或式II化合物与式IV化合物反应，再 脱除氨基保护基得到式I化合物
[0039] 其中，式II化合物中的如式I化合物中所定义，R3为苄氧羰基保护氨基末端， 并且氨基酸侧链有相应保护基的
侧链的相应保护基可以是三苯甲基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基等，当 ? 制备反应以式III化合物为合成原料时，缩合剂可以为羰基二咪唑(CDI)、Ν，Ν'-二异丙基碳 二亚胺(DIC)、N，N'_二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-Ν'_乙基碳二亚胺盐酸 盐(EDC · HCl)、0-(7-氮苯并三氮唑）-Ν，Ν，Ν'，Ν'_四甲基脲六氟磷酸酯（HATU)、苯并三氮 唑-Ν，Ν，Ν '，Ν ' -四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，反应中可以加入相应的催化剂如Ν，Ν-二甲氨 基吡啶及缚酸剂，Cbz基团为保护氨基的苄氧羰基保护基。
[0040] 作为一种优选的实施方案，本发明提供了上述取代的四氢呋喃水溶性衍生物式I 化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的制备方法，所述方法包括将式II化合 物或其盐溶于有机溶剂中，冷却下分批加入碱，然后与式IV化合物反应，再用催化氢化脱除 Cbz保护基，得到式I化合物;或者将式III化合物与缩合剂反应，再与式II化合物或其盐的 有机溶剂反应，加入碱，再用催化氢化脱除Cbz保护基，得到式I化合物，如果有必要可以通 过常规方法例如重结晶、柱层析等进一步纯化。这里，所述的碱可以是无机碱或有机碱，可 选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、或N，N-二异丙基乙胺等。式I化合物与酸 的有机溶剂溶液或水溶液按照比例成盐得到式I化合物的盐。
[0041]特别的，对于本发明中氨基酸侧链具有额外易反应官能团的化合物，采用侧链保 护的氨基酸作为起始原料，在缩合反应后加入脱保护步骤。
[0042]第三方面，本发明还提供了包含治疗有效量的取代的四氢呋喃水溶性衍生物式I 化合物、或其药学上接受的酸式盐、溶剂化物或者水合物的药物组合物，该药物组合物可以 还包含可药用载体或稀释剂。该药物组合物还可以与其他活性成分，以形成联合用药的组 合物或是具有协同增效的组合物。该药物组合物可通过静脉注射给药、通过注射入组织给 药、腹膜内给药、口服给药或鼻腔内给药。该药物组合物可具有选自溶液、分散体、悬浮液、 粉末、胶囊、片剂、丸剂、延时释放胶囊、延时释放片剂和延时释放丸剂的形式。该药物组合 物的给药剂量为5-5000mg/日。
[0043]第四方面，本发明提供了上述取代的四氢呋喃水溶性衍生物如式I化合物、或其药 学上接受的酸式盐、溶剂化物或者水合物用于制备预防或治疗宿主，包括温血动物，尤其是 人类的真菌感染药物中；其中，真菌选自念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接 合菌、镰刀菌、酵母菌及耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌或曲霉菌。有益效果:与现 有技术相比，本发明的新型的取代的四氢呋喃衍生物具有显著的抗真菌感染活性、生物利 用度高、非常好的水溶性（易于注射给药）、方便的制剂制备，制剂对血管刺激性小，静脉给 药不引起静脉炎等特点。
【具体实施方式】
[0044] 下面通过具体实施例对本发明技术方案进行详细说明，对于本领域的普通技术人 员而言，在本发明的教导下，根据现有技术，对本发明实施方案进行的改进，仍属于本发明 的保护范围内。
[0045] 实施例中使用的化合物原料来源是:所有试剂由试剂公司购买，式II化合物参考 CN 96190848.3的方法采用不同的起始原料A、B、C、D合成，对应分别得到II1、II2、II3、II4， 泊沙康唑(posaconazole，113)可由试剂公司购买。
[0047]核磁共振氢谱数据是由Bruker AV-300核磁共振波谱仪采集并处理。
[0048] 实施例1:MJ10821的合成 [0049] (1)中间体M21的合成
[0051 ]将Cbz-Val-Ala-OH(322mg，lmmol)用3ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，降温至-5 °C，搅拌下加入DIC(63 · lmg，0 · 5mmol)，室温下反应30min，继续降温至-5°C，依次加入113 (350mg，0 · 5mmol)的2ml DMF溶液，三乙胺（60 · 7mg，0 · 6mmo 1)，催化量4-二甲氨基吡啶 (DMAP)，室温反应4h，反应结束倒入15ml水中，用15ml乙酸乙酯萃取3遍，合并有机层，无水 硫酸钠干燥，旋干溶剂，得黄色固体，用硅胶柱层析分离，得到类白色粉末(M21)281mg，收率 56%〇MS(m/z)：1005.5[M+l] + 〇
[0052] (2)MJ10821 的合成
[0054] 将M21 (25lmg，0 · 25mmo 1)用3ml 甲醇溶解，加入5 %Pd/C 200mg，氢气下反应30min， 反应结束后，过滤掉Pd/C，滤液旋干溶剂，用硅胶柱层析分离，得到白色粉末(MJ10821) 128mg，收率58.8% JSU/z) :871.4[M+1]VH-匪R(DMS〇-d6)S:〇. 76-0.81((1,6H)，0.85-0.88(t,3H),1.11-1.15(d,3H),1.17-1.27(d,3H),l.72-1.78(m,2H),l.93-2.02(m,lH), 2.15-2.50(m,2H),2.51-2.61(m,lH),2.91-3.01(m,lH),3.09-3.41(m,8H),3.51-4.09(m, 5H),4.10-4.29(m,2H),4.49-4.71(m,2H),5.01-5.21(m,2H),6.77-6.88(m,2H),6.89-6.97 (m,2H),6.98-7.06(m,lH),7.07-7.17(m,2H),7.18-7.28(m,lH),7.29-7.38(m,lH),7.41-7·58(m，2H)，7·78-7·85(m，1H)，8·05-8·18(m，1H)，8·28-8·42(m，2H)。
[0055] 实施例2:MJ10807的合成
[0056] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Gly-Pro-OH和113为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町10807<^(!11/2) :855.4[1+1] +。
[0057] 实施例3:MJ10808的合成
[0058] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ala-Pro-OH和113为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJ1080813(111/2):869.4[M+1] +。
[0059] 实施例4:MJ10809的合成
[0060] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Val-Pro-OH和113为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJ1080913(111/2):897.5[M+1] +。
[0061 ] 实施例5:MJ10819的合成
[0062] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Gly-Ala-OH和113为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町1〇819。1^(111/2) :829.4[1+1] +。
[0063] 实施例6:MJ10820的合成
[0064] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ala-Ala-OH和113为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJ1082013(111/2):843.4[M+1] +。
[0065] 实施例7:MJ10825的合成
[0066] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Leu-Ala-OH和113为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町1〇825<^(111/2):885.5[1+1] +。
[0067] 实施例8:MJ10826的合成
[0068] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ile-Ala-OH和113为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町1〇826<^(111/2):885.5[1+1] +。
[0069] 实施例9:MJ10827的合成
[0070] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Phe-Ala-OH和113为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町1〇827。1^(111/2):919.4[M+1 ] +。
[0071] 实施例10:MJ10830的合成
[0072] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Asn-Ala-OH和113为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJl〇83(LMS(m/z):886.4[M+1 ] +。
[0073] 实施例11:MJ10833的合成
[0074] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Gln-Ala-OH和113为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町1〇833。1^(111/2):900.4[M+1 ] +。
[0075] 实施例12:MJ10839的合成
[0076] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Pro-Ala-OH和113为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJlOSSLMSU/z):869.4[M+1 ] +。
[0077] 实施例13:MJ10844的合成
[0078] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ala-Gly-OH和113为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJH^LMSU/z):829.4[M+1 ] +。
[0079] 实施例14:MJ10845的合成
[0080] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Val-Gly-OH和113为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町1〇845<^(111/2):857.4[M+1 ] +。
[0081 ] 实施例15:MJ10801的合成
[0082] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Gly-Pro-OH和III为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJ10801 JSU/z):887.3[M+1 ] +。
[0083] 实施例16:MJ10802的合成
[0084] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ala-Pro-OH和III为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町10802<^(!11/2):901.4[1+1] +。
[0085] 实施例17:MJ10803的合成
[0086] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Val-Pro-OH和III为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJlOSOSJSU/z):929.4[M+1 ] +。
[0087] 实施例18:MJ10813的合成
[0088] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Gly-Ala-OH和III为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町1〇813。1^(111/2) :861.3[1+1] +。
[0089] 实施例19:MJ10814的合成
[0090] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ala-Ala-OH和III为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町1〇814<^(111/2):875.3[1+1] +。
[0091] 实施例20:MJ10815的合成
[0092] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Val-Ala-OH和III为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町1〇815。1^(111/2):903.4[1+1] +。
[0093] 实施例21:MJ10804的合成
[0094] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Gly-Pro-OH和112为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町10804<^(111/2):871.4[1+1] +。
[0095] 实施例22:MJ10805的合成
[0096] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ala-Pro-OH和112为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJlOSOSJSU/z):885.4[M+1 ] +。
[0097] 实施例23:MJ10806的合成
[0098] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Val-Pro-OH和112为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJ1080613(111/2):913.4[M+1] +。
[0099] 实施例24:MJ10816的合成
[0100] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Gly-Ala-OH和112为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJlOSiejSU/z):845.4[M+1 ] +。
[0101] 实施例25:MJ10817的合成
[0102] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ala-Ala-OH和112为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町1〇817。1^(111/2):859.4[1+1] +。
[0103] 实施例26:MJ10818的合成
[0104] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Val-Ala-OH和II2为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJlOSISJSU/z):887.4[M+1 ] +。
[0105] 实施例27:MJ10810的合成
[0106] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Gly-Pro-OH和114为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJl〇81(LMS(m/Z):871.4[M+l] +。
[0107] 实施例28:MJ10811的合成
[0108] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ala-Pro-OH和114为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJ1081113(111/2):885.4[M+1] +。
[0109] 实施例29:MJ10812的合成
[0110] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Val-Pro-OH和114为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町1〇812。1^(111/2):913.4[1+1] +。
[0111] 实施例30:MJ10822的合成
[0112] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Gly-Ala-OH和114为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町1〇822<^(111/2):845.4[M+1 ] +。
[0113] 实施例31:MJ10823的合成
[0114] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ala-Ala-OH和114为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到町1〇823。1^(111/2):859.4[M+1 ] +。
[0115] 实施例32:MJ10824的合成
[0116] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Val-Ala-OH和114为起始原料，经 缩合和脱保护，最终得到MJlOSSLMSU/z):887.4[M+1 ] +。
[0117] 实施例33:MJ10828的合成
[0118] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Trp(Boc)-Ala-〇H和113为起始原 料，经缩合、氯化氢脱除叔丁氧羰基保护、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ10828IS (m/z):958.5[Μ+1]+〇
[0119] 实施例34:MJ10829的合成
[0120] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Tyr(tBu)-Ala-〇H和113为起始原 料，经缩合、氯化氢脱除叔丁基保护、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJIOSSLMSU/ z)：935.4[M+l]+〇
[0121] 实施例35:MJ10831的合成
[0122] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Asp(0Bzl)_Ala-OH和113为起始 原料，经缩合、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ1083113(111/2):887.4[M+1] +。
[0123] 实施例36:MJ10832的合成
[0124] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Glu(0Bzl)_Ala-OH和113为起始 原料，经缩合、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到町10832<^(111/2) :901.4[1+1] +。
[0125] 实施例37:MJ10834的合成
[0126] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Met-Ala-OH和113为起始原料，经 缩合、Raney Ni催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJlOSSLMSU/z):903.4[M+1 ] +。
[0127] 实施例38:MJ10835的合成
[0128] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Lys(Cbz)-Ala-〇H和113为起始原 料，经缩合、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到町10835。1^(111/2) :900.5[1+1] +。
[0129] 实施例39:MJ10836的合成
[0130] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ser(tBu)-Ala-〇H和113为起始原 料，经缩合、氯化氢脱除叔丁基保护、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到Mjiossejsu/ z)：859.4[M+l]+〇
[0131] 实施例40:MJ10837的合成
[0132] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Thr(tBu)-Ala-〇H和113为起始原 料，经缩合、氯化氢脱除叔丁基保护、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJIOSSTJSU/ z)：873.4[M+l]+〇
[0133] 实施例41:MJ10838的合成
[0134] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Cys(Trt)-Ala-〇H和113为起始原 料，经缩合、氯化氢脱除三苯甲基保护、Raney Ni催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到 MJ10838〇MS(m/z):875.4[Μ+1]+〇
[0135] 实施例42:MJ10840的合成
[0136] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-His(Trt)-Ala-〇H和113为起始原 料，经缩合、氯化氢脱除三苯甲基保护、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJIOS^JSU/ z)：909.4[M+l]+〇
[0137] 实施例43:MJ10841的合成
[0138] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Arg(Boc)2-Ala-OH和113为起始 原料，经缩合、氯化氢脱除叔丁氧羰基保护、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ10841。 MS(m/z):928.5[Μ+1]+〇
[0139] 实施例44:MJ10842的合成
[0140] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Lys(Cbz)-Pr〇-OH和113为起始原 料，经缩合、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ1084215(111/2):926.5[M+1] +。
[0141] 实施例45:MJ10843的合成
[0142] 参考MJ10821的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ser(tBu)-Pr〇-OH和113为起始原 料，经缩合、氯化氢脱除叔丁基保护、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到^1084315^/ z)：885.4[M+l]+〇
[0143] 实施例46:化合物盐酸盐的制备
[0144] 将化合物溶解于甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂，滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液，旋干溶 剂，固体用乙酸乙酯-石油醚混合溶剂洗3次，得到化合物MJ10801-MJ10845的盐酸盐。
[0145] 实施例47:化合物溶解性试验
[0146] 取本品，研磨成细粉，照中国药典2010年版二部凡例溶解度项下操作。将供试品精 密称取适量后加入水，于水浴25 °C环境放置，每5分钟振摇30秒，观察30分钟内溶解情况，如 无目视可见颗粒即视为溶解，本发明的盐酸盐与泊沙康唑的溶解度对比结果见表1;
[0147] 表1化合物溶解试验结果
[0149] 上述结果显示，本发明的化合物(盐酸盐)与泊沙康唑比较，水溶性高300倍以上。
[0150] 泊沙康唑是一种低水溶性的白色粉末，而注射给药需要药物具有很好的溶解性， 用盐酸调节溶液PH，氯化氢的含量增加至5%仍不明显，这样的酸性条件是无法静脉给药 的，并且在血液的pH缓冲条件下，少量溶解的药物又会很快析出。
[0151] 临床给药采用磺丁基倍他环糊精钠作为助溶剂，并且将pH调节至2.6,但仍需要通 过中心静脉给药以减少静脉炎的发生。本发明化合物因为碱性基团的存在可以与酸成盐， 增加溶解性，为制剂提供便利。
[0152] 实施例48:采用本发明化合物的盐酸盐作为活性成分配制的药物组合物
[0153] 所述的药物组合物中包括本发明化合物的盐酸盐、磺丁基倍他环糊精钠、乙二胺 四乙酸二钠和蒸馏水。
[0154] 实施例49:家兔耳缘静脉血管刺激性的比较
[0155] 临床使用的泊沙康唑注射液需要稀释后经中心静脉给药，并且不能使用外周静脉 滴注，否则易发生栓塞性静脉炎。本发明化合物采用与泊沙康唑注射液相同的方式给药。
[0156] 泊沙康唑注射液的配置:将泊沙康唑300mg与6.68g磺丁基倍他环糊精钠、0.003g 乙二胺四乙酸二钠混合溶解，用盐酸和氢氧化钠调节pH值至2.6，制成浓储备液，终体积为 16.7ml。浓储备液用150ml 0.9%的氯化钠注射液稀释，制成泊沙康唑注射液。
[0157] 本发明化合物注射液的配置:将与300mg泊沙康唑等摩尔量的本发明化合物盐酸 盐与6.68g磺丁基倍他环糊精钠、0.003g乙二胺四乙酸二钠混合溶解，用蒸馏水稀释至 16.7ml，制成浓储备液。浓储备液用150ml 0.9%的氯化钠注射液稀释，制成本发明化合物 的注射液。
[0158] 家兔每3只，分左耳和右耳，经兔耳缘静脉分别给予2种注射液，按照7.8ml/20min 的低速静脉滴注，连续给药3天，第4天处死动物。
[0159] 兔耳进行常规取材，从耳尖到耳根取近、中、远三段。从耳尖到耳根，距进针部位 1.3cm为近段，距进针部位2.6cm左右为中段，距进针部位4.0cm为远段。取材范围可根据进 针情况适当放长。最后脱水、包埋、染色和光镜检查，所有形态改变根据轻重标记为" 土"、 "+"、"++"、"+++"，分别表示轻微、轻度、中度、重度，计分为依次1、2、3、4，无病变标记为， 计分为〇;采用本发明与泊沙康唑注射液对家兔耳静脉滴注试验的对比结果见表2;
[0160] 表2本发明与泊沙康唑注射液对家兔耳静脉滴注试验结果
[0161] 血管 组别编号部位 ~一·|内皮細胞肿 is ~~ _____^ 破坏 胀__?__计分 + +++ 6 .对1 中 + 十 一 十十+ 8 透------ 菩 远 . +++ 4 繃-------^c- 蒔 泜-- + - 5 i￥f --------- 驾 对_2. 中 土 11· S 4 远 - - - ++'+ 4 对 3 近 - - 十 -H-l· 6
[0167] 注:所有形态改变根据轻重标记为"±" "+" "++""+++"，分别表示轻微、轻度、中度、 重度，无病变标记为"一"，缺失记"无"。
[0168] 本发明化合物采用与泊沙康唑注射液相同的方式给药，肉眼观察，泊沙康唑组兔 耳静脉显示发黑发乌，并且牵涉至静脉分支;而本发明化合物兔耳静脉显示为红色，并且静 脉分支无显著变化。
[0169]实施例50:化合物在人血浆中的生物转化试验
[0170]本发明化合物需要在体内转化为式II化合物发挥药物作用，所以体内生物转化的 程度直接与药效相关。测试化合物用甲醇溶解，配制成浓度l〇mg/ml溶液，取3ul，加入至 300ul血浆中，37°C温孵2小时，取温孵血浆lOOul，加入甲醇900ul，涡旋3min，10000转离心 3min，上清液进样20ul用高效液相色谱分析，以面积归一化法，即式II化合物峰面积/(式II 化合物峰面积+发明化合物峰面积），计算转化率。结果见表3:
[0171 ]表3采用本发明化合物在人血浆温孵2小时转化率
[0173] 实施例51:采用本发明化合物抗真菌感染的试验
[0174] 取雄性昆明种小鼠（20~24g)48只，分成6组，每组8只，分别为生理盐水组、泊沙康 唑组及化合物MJ10821、MJ10835、MJ10839、MJ10842组。各小鼠尾静脉注射(0.1ml/只）含白 色念珠菌（临床分离）的感染液，4小时后，腹腔注射(0.2ml/10g体重)生理盐水及各供试液 (溶媒为含磺丁基倍他环糊精钠、乙二胺四乙酸二钠的生理盐水，按照实施例49的方法制备 并进一步用生理盐水稀释），每天一次，连续三天，四天后统计存活动物数，结果见表4。
[0175] 表4抗真菌感染试验结果
[0177] 由表4数据可知，采用本发明的药物进行抗真菌感染试验，小鼠存活率均高于泊沙 康唑组，其抗菌效果明显优于泊沙康唑，因此证明，本发明产品用于抗真菌感染具有较好的 效果。
[0178] 综上，采用本发明药物，一方面可以避免静脉注射时注射药物pH过低对血管的刺 激，另一方面能保证药物的抗菌效果处于较优的水平。
[0179] 如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释 为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对 其在形式上和细节上作出各种变化。
【主权项】
1. 式I化合物，或其药学可接受的酸式盐，溶剂化物或水合物：其中： Χι为氟或氯； X2为氟或氯； Ri为二肽酰基或多肽酰基，其中至少一个氨基酸酰基由天然氨基酸形成。2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的酸式盐，溶剂化物或水合物，其中:? 为由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪胺酸、天冬氨酸、天冬 酰胺酸、谷氨酸、谷氨酰胺酸、赖氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组胺酸 以及精氨酸中的任意两个氨基酸组成的二肽酰基或其中的任意一个与一个非天然氨基酸 组成的二肽酰基。3. 根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的酸式盐，溶剂化物或水合物，其中:? 为氟;X2为氟。4. 根据权利要求3所述的化合物或其药学可接受的酸式盐，溶剂化物或水合物，其中:Ri ；R2为甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、 异亮氨酰基、苯丙氨酰基、色氨酰基、酪胺酰基、天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰基、谷氨 酰胺酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、脯氨酰基、组胺酰基、 精氨酰基以及非天然氨基酸酰基中的任意一种或由以上任意两个氨酰基组成的二肽酰基。5. 根据权利要求3所述的化合物或其药学可接受的酸式盐，溶剂化物或水合物，其中： Riy:2为甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰 基、苯丙氨酰基、色氨酰基、酪胺酰基、天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰 基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、脯氨酰基、组胺酰基以及精氨 酰基中的任意一种或其中的任意两个氨酰基组成的二肽酰基或其中的任意一个与一个非 天然氨基酸酰基组成的二肽酰基。6. 根据权利要求1~5任一项所述的化合物，其特征在于选自以下结构的群组：或其药学可接受的酸式盐，溶剂化物或水合物。7. -种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1~6中任一项所述的式I化合物或 其药学可接受的酸式盐、溶剂合物或水合物作为活性成分。8. 权利要求1~6中任一项所述的式I化合物或其药学可接受的酸式盐、溶剂合物或水 合物或如权利要求7所述的药物组合物在制备预防或治疗真菌感染药物方面的应用。9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于:所述真菌选自念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、 塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌及耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌或 曲霉菌。
【文档编号】A61P31/10GK105949278SQ201610374486
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月30日
【发明人】不公告发明人
【申请人】南京曼杰生物科技有限公司